KR100941210B1 - 백금 유도체를 포함하는 제약 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 안정한 신규 용액 제제에 관한 것이다. 투여용으로 용이한 상기 제제를 제조하는 방법 및 항종양 요법에서의 그의 용도도 본 발명의 범주내에 있다.
옥살리플라틴, 락트산, 안정화, 용액 제제

Description

백금 유도체를 포함하는 제약 제제 {Platinum Derivative Pharmaceutical Formulations}
본 발명은 신생물성 질환 치료를 위한 제약 조성물의 분야에 포함되고, 특히 백금 유도체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 락트산 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염이 개선된 안정성을 갖는 투여 단위를 제조하기 위한 신규 수단으로 작용하는 것인, 안정한 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 신규 제제에 관한 것이다. 또한, 투여용으로 용이한 상기 제제를 제조하는 방법 및 항종양 요법에서의 그의 용도도 본 발명의 범주내에 있다.
L-OHP로서도 공지되어 있는 옥살리플라틴은 제3 세대 백금 착체이다.
본 발명에 사용되는 용어 "옥살리플라틴"은 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II), 그의 광학 거울상이성질체인 시스-옥살레이토(트랜스-d-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II) 및 그의 임의의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "옥살리플라틴"은 광학 순도가 높은, 즉 광학 순도가 99.5％ 이상인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II), 예를 들어 다나까(Tanaka)의 미국 특허 제5,338,874호에 기재된 절차에 따라 얻어진, 융점이 198℃ 내지 292℃인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II) 및, 특히 다나까 미국 특허 제5,420,319호에 개시된 절차에 따라 얻어진, 광학 순도가 99.94％ 이상이고 융점이 198.3℃ 내지 199.7℃인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-시클로헥산디아민)백금(II)을 포함한다.
옥살리플라틴은 임상 개발에 진입했으며 시판을 승인받았다. 개발하는 동안 옥살리플라틴은 첫째로, 특히 시스플라틴-내성 모델 및 내성 유전자를 발현하는 세포주에서의 시험관내 및 생체내 항종양 활성 때문에, 두번째로, 혈액독성이 낮으면서 신장 또는 청각 독성이 없다는 양호한 임상적 내성(tolerance) 때문에 매우 흥미를 불러일으켰다. 옥살리플라틴은 다른 항종양제 세포독성제 (5-FU, 랄티트렉세드, 이리노테칸 또는 시스플라틴)와 조합되어, 상가적이고 종종 상승적인 세포독성 효과를 나타낸다. 옥살리플라틴-5FU + FA 조합 제제는 현재 전이성 결장직장암의 치료에 있서 그 효과가 정립되어 있다. 그의 특정 세포독성 특징과 미스매치 복구 (mismatch repair)가 결여된 세포에서 그의 활성 (시스플라틴 및 카르보플라틴에 내성임)에 관련하여, 옥살리플라틴은 특히 다른 세포독성제와 함께 매우 다양한 고형 종양 유형에서 잠재성을 나타내고, 따라서 보다 넓은 증상 범위에 대한 경로의 개발이 가능해진다.
키다니 등(Kidani et al.)의 미국 특허 제4,169,846호에는 항종양 화합물로서 활성을 나타내는 1,2-디아미노시클로헥산의 시스-백금(II) 착체가 개시되어 있다. 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)은 실시예 4(i)에 구체적으로 개시되어 있다.
스미쓰클라인 비참(SmithKline Beecham)의 미국 특허 제5,633,016호에는 캄토테신 유사체 및 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴 및 옥살리플라틴의 상승작용성 조합 제제를 사용하여 종양 세포 증식을 억제하는 방법이 개시되어 있다.
다나까의 미국 특허 제5,290,961호에는 시스-백금(II) 디할로겐 화합물에 은 이온 용액을 첨가하고, 은 할라이드를 여과하고, 요오드 화합물 및 활성 탄소를 첨가한 다음 유기 이염기산을 첨가하는 것을 포함하는, 옥살리플라틴을 비롯한 다양한 백금 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
다나까의 미국 특허 제5,338,874호, 동 제5,298,642호 및 동 제5,420,319호에는 광학적으로 순수한 옥살리플라틴 및 그 제조 방법이 개시되어 있다.
데비오팜(Debiopharm)의 국제 특허 출원 WO 94/12193호에는 시스플라틴과 옥살리플라틴을 동시에 투여하기 위한 동결 건조 조성물이 개시되어 있다.
다나까의 미국 특허 제5,420,319호에는 광학 순도가 높은 옥살리플라틴 및 이것을 얻기 위한 방법이 개시되어 있다.
데비오팜의 미국 특허 제5,716,988호에는 농도가 1 내지 5 mg/ml이고 pH가 4.5 내지 6의 범위인 옥살리플라틴 수용액을 포함하는 비경구 투여용의 안정한 옥살리플라틴 제제가 개시되어 있다.
다나까의 유럽 특허 출원 제715,854호에는 (a) 하나 이상의 시스플라틴, 카르보플라틴, 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가풀 (tegaful), 카르모풀, 독시풀리딘, 우라실, 이리노테칸, 아드리아마이신, 에토포시드, 미토마이신, 미톡산트론 및 블레모마이신; 및 (b) 암 치료시 세포를 사멸시키는 데 상가적이거나 상승적인 효과 를 나타내는 옥살리플라틴의 조합 제제가 개시되어 있다.
다나까의 미국 특허 제5,959,133호에는 디히드록소백금 착체 불순물을 함유하지 않은, 옥살리플라틴을 포함한 킬레이트 백금 착체를 고수율로 얻는 방법이 개시되어 있다.
파마시아 앤드 업존 캄파니 (Pharmacia ＆ Upjohn Co.)의 미국 특허 제6,287,593호는 옥살리플라틴을 포함하는 백금 디카르복실레이트의 인지질 복합체를 개시하며, 이것은 동결건조되거나 동결건조되지 않은 제약상 허용되는 비히클 중에 재구성되어 암 및 기타 질환의 치료시 환자에게 투여될 수 있다.
데비오팜의 유럽 특허 출원 제1121117호는 용기, 바람직하게는 의약용 밀봉 연질 백 (bag)에 포장된 옥살리플라틴의 액체 제약 제제를 개시한다. 옥살리플라틴의 액체 제제는 유리하게는 즉시 사용 가능한 (ready-to-use) 용액의 투여량을 함유하는 몇몇 구획을 가진 백의 형태로 제공될 수 있다.
사노피-신텔라보 (Sanofi-Synthelabo)의 미국 특허 제6,063,780호는 3-아미노-1,2,4-벤조트리아진 1,4-디옥시드 (티라파자민) 파클리탁셀 및 옥살리플라틴의 공동투여를 이용한 포유동물 고형 종양의 치료를 개시한다.
데비오팜의 국제 특허 출원 WO 01/15691호는 1,2-프로판 디올, 글리세롤, 말티톨, 수크로스, 및(또는) 이노시톨을 함유하는 비경구 투여용 옥살리플라틴의 안정한 용액을 개시한다.
바이오뉴메릭 (BioNumerik)의 미국 특허 제6,066,666호는 백금 유사체 화합물, 예를 들어 옥살리플라틴 및 술프히드릴 잔기를 보유하거나 환원가능한 디술피 드인 보호제를 포함하는 제약 제제를 개시한다.
브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb)의 국제 특허 출원 WO 01/66102호는 테가푸르 (tegafur) + 우라실 (UFT)의 조합 제제, 폴린산, 및 옥살리플라틴을 투여하기 위한 경구 투여 형태 및 그의 사용 방법를 개시한다.
사노피-신텔라보의 미국 특허 제6,306,902호는 치료 유효량의 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 완충제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 안정한 옥살리플라틴 용액 제제를 개시하며, 여기서 완충제는 옥살산 또는 그의 알칼리 금속염이다.
비세리 엠. 씨. (Bissery M. C.)의 미국 특허 출원 제2001/0041712호는 옥살리플라틴과 함께 CPT-11을 투여하는 것을 포함하는 종양 치료를 위한 조성물 및 방법을 개시한다.
현재, 옥살리플라틴은 투여 전에 재구성되어야 하는 동결건조 제제의 형태로만 시판된다. 현재 시판되는 제제는 환자에게 투여하기 직전에 주사용수 또는 5％ 글루코스 용액으로 재구성되고 최종적으로 5％ 글루코스 용액으로 희석 (0.2 mg/ml 최종 농도)되어야 하는 동결건조 분말 (50, 100 mg)이다.
동결건조 옥살리플라틴은 이러한 제약 형태로 상기 제품을 사용함에 있어 특별히 매력적이게 만들지 못하는 몇몇 단점을 나타낼 수 있다.
이러한 제제의 제조 및 재구성 둘 다는 관련 사람들 (노동자, 약사, 의사, 간호사)이 오염될 위험에 노출되도록 하며, 이러한 오염은 항종양 물질의 독성 때문에 특히 심각하다. 동결건조 제제를 투여하기 위해서는 약물의 이중 취급이 요구되고 (동결건조 케이크를 먼저 재구성한 후에 투여함), 또한 몇몇 경우에, 분말 을 완전히 용해시키기 위해서 진탕이 요구될 수도 있다.
즉시 사용 가능한 (Ready-To-Use; RTU) 옥살리플라틴의 용액 (그의 제조 및 투여는 동결건조와 재구성의 필요성이 없음)이 입수가능하다면, 동결건조 제제의 제조 및 재구성과 관련된 위험은 상당히 감소될 것이다.
상기 단점을 극복할 수 있는 RTU 형태의 옥살리플라틴 용액 제제에 대한 필요성을 충족시키기 위하여, 몇몇 제제들이 이미 제안되었고, 그 예로는 미국 특허 제5,716,988호 및 동 제6,306,902호에 각각 개시된 데비오팜 및 사노피-신텔라보 RTU 제제가 있다. 상기 제제 모두는 옥살리플라틴을 함유하는 안정한 RTU 제제라고 보고되어 있다.
따라서, 바람직한 목적은 안정성을 더욱 증대시키고, 또한 투여 형태를 장기간 동안 적합하게 유지시키는 것이다.
본 발명은 상기-확인된 공지의 RTU 제제에 비해 안정성이 우수한 RTU 형태의 옥살리플라틴 제제를 제공함으로써 상기 목적을 충족시킨다. 본 발명에 이르러 놀랍게도, 옥살리플라틴의 수용액 중에 락트산 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염을 안정화제로서 도입하는 것이, 데비오팜의 미국 특허 제5,716,988호에 개시된 RTU 수성 제제 및 사노피-신텔라보의 미국 특허 제6,306,902호에 개시된 옥살산 또는 그의 알칼리 금속염으로 안정화된 수용액 둘 다에 비해 개선된 안정성을 갖는 제제를 제조하는 신규 방법으로서 작용한다는 것을 발견하였다.
본 발명은 (a) 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산, 및 제약상 허용되는 담체; (b) 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 제약상 허용되는 락트산의 염, 및 제약상 허용되는 담체; 및 (c) 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산과 제약상 허용되는 락트산의 염, 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 군으로부터 선택되는 제제를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 신규한 옥살리플라틴 제제는 가장 최근에 공지된 제제와 비교하였을 때 상당히 개선된 저장 안정성을 갖는다.
본 출원인이 인지하고 있는 종래 기술의 어떤 것도 현재 본원에서 이하에 제공되는 것과 같은 옥살리플라틴 제제를 기재하고 있지 않다.
본 출원인이 알고 있는 바로는, 본 발명의 옥살리플라틴 제약 제제는 종래 기술에 의해 공지되지도, 제안되지도 않았다.
제약상 허용되는 락트산의 염은, 예를 들면 그의 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 락테이트 또는 칼륨 락테이트, 특히 나트륨 락테이트이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제를 제공한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산, 및 담체로서의 물을 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 제약상 허용되는 락트산의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제에 관한 것이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산의 알 칼리 금속염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제에 관한 것이다.
더욱 바람직한 측면에서, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 나트륨 락테이트, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 나트륨 락테이트, 및 담체로서의 물을 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산과 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 옥살리플라틴이 특히 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II), 보다 구체적으로는 높은 광학 순도의 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II), 더욱 구체적으로는 융점이 198℃ 내지 292℃인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II) 및 광학 순도가 99.94％ 이상인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II), 예를 들면 융점이 198.3℃ 내지 199.7℃인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)인, 상기 정의된 안정한 옥살리플라틴 용액 제제를 포함한다.
안정화 유효량의 락트산 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염을 수성 담체에 첨가한 후, 상기 담체에 옥살리플라틴을 용해시키는 것을 포함하는, 옥살리플라틴 제제의 안정화 방법도 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 담체는 물, 또는 물 및 물에 용해성/혼화성인 부가 용매 (예를 들면, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌글리콜)와 제제에 등장력을 제공하는 부가 부형제 (예를 들면, 덱스트로스 또는 염수)를 함유하는 임의의 용액일 수 있다. 담체는 물인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제제 중에 존재하는 옥살리플라틴의 양은 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 2 mg/ml 내지 5 mg/ml의 범위일 수 있다.
안정화 유효량의 락트산 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염의 몰농도 범위는 5 ×10-7 M 내지 1 M, 바람직하게는 5 ×10-5 M 내지 5 ×10-3 M일 수 있다.
옥살리플라틴 용액 제제의 pH 범위는 약 3 내지 약 9, 바람직하게는 3 내지 7일 수 있다.
적합한 양의 락트산 및(또는) 제약상 허용되는 염으로 수성 담체를 제조하는 단계, 및 이어서 상기 담체에 옥살리플라틴을 용해시키는 단계를 포함하는 방법으로 본 발명에 따른 제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 용액은 밀폐 용기내에 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 치료를 위한 본 발명에 따른 제제의 용도를 포함한다.
암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 제제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법도 본 발명의 범위내에 있다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에서 사용된 "치료하다"라는 용어는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 바로 앞에 정의된 "치료하다"라는 용어에서와 같은 치료 행위를 지칭한다.
또한, 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 제제가 상기 논의된 질환 및 장애를 치료하기 위해 화학요법제와 함께 사용될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 제제는 플루오로우라실 (5-FU)과 같은 알킬화제와 함께 사용되거나, 또는 이 알킬화제에 더하여 추가로 류코보린 (leukovorin) 또는 다른 알킬화제 [예를 들어, 다른 피리미딘 유사체 (예를 들어, UFT, 카페시타빈 (capecitabine), 겜시타빈 (gemcitabine) 및 시타라빈 (cytarabine)); 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판 (만성 과립구 백혈병 치료에 사용됨), 임프로술판 및 피포술판); 아지리딘 (예를 들어, 벤조데파 (benzodepa), 카르보쿠온 (carboquone), 메투레데파 (meturedepa) 및 우레데파 (uredepa)); 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤멜라민); 및 질소 머스타드 (예를 들어, 클로람부실 (chlorambucil) (만성 림프구 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증 및 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) 치료에 사용됨), 시클로포스파미드 (호지킨병 (Hodgkin's disease), 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름 종양 (Wilm's tumor) 및 횡문근육종 치료에 사용됨), 에스트라무스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 노벰브리친 (novembrichin), 프레드니무스틴 (prednimustine) 및 우라실 머스타드 (원발성 혈소판 증가증, 비-호지킨 림프종, 호지킨병 및 난소암 치료에 사용됨)); 및 트리아진 (예를 들어, 다카르바진 (dacarbazine) (연조직 육종 치료에 사용됨)이 있으나 이에 한정되지는 않음]와 함께 사용될 수도 있다.
이와 마찬가지로, 본 발명의 제제는 다른 항대사물질 화학요법제 [예를 들어, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트 (methotrexate) (급성 림프구 백혈병, 융모막암종, 균상식육종, 유방암, 두경부암 및 골육종 치료에 사용됨) 및 프테로프테린 (pteropterin)); 및 퓨린 유사체 (예를 들어, 급성 과립구 백혈병, 급성 림프구 백혈병 및 만성 과립구 백혈병 치료에 사용되는 것으로 밝혀진 머캅토퓨린 및 티오구아닌)가 있으나 이에 한정되지는 않음]와 함께 사용되어 유익한 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 천연 산물 기재의 화합요법제 [예를 들어, 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴 (vinblastin) (유방암 및 고환암 치료에 사용됨), 빈크리스틴 (vincristine) 및 빈데신 (vindesine)); 에피포도필로톡신 (epipodophylotoxin) (예를 들어, 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 이들 둘 모두는 고환암 및 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma) 치료에 유용함); 및 항생물질 화학요법제 (예를 들어, 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin) 및 미토마이신 (mitomycin) (위암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 방광암 및 췌장암 치료에 사용됨), 닥티노마이신 (dactinomycin), 테모졸로미드 (temozolomide), 플리카마이신 (plicamycin), 블레오마이신 (bleomycin) (피부암, 식도암 및 비뇨생식관암 치료에 사용됨)); 네모루비신 (nemorubicin) 및 L- 아스파라기나제와 같은 효소성 화학요법제가 있으나, 이에 한정되지는 않음]과 함께 사용되어 그 효능이 입증될 수 있을 것으로 기대된다. 본 발명의 제제는 다른 백금 배위 착체 (예를 들어, 시스플라틴 (cisplatin) 및 카르보플라틴 (carboplatin)); 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아); 메틸히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진); 부신 피질 억제제 (예를 들어, 미토탄 (mitotane), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide); 및 호르몬 및 호르몬 길항제 [예를 들어, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 (prednisone), 프로게스틴 (progestin) (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트 (hydroxyprogesterone caproate)); 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스테롤 (diethylstilbesterol)); 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 (tamoxifen)); 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트); 및 아로마타제 억제제 (예를 들어, 포르메스탄 (formestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 아나스트로졸 (anastrozole) 및 엑세메스탄 (exemestane)]과 함께 사용되어 유익한 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 토포이소머라제 I 억제제 (예를 들어, 이리노테칸 (irinotecan) (CPT-11), 토포테칸 (topotecan), 루비테칸 (rubitecan) 및 루르토테칸 (lurtotecan))와 조합시에도 활성을 나타낼 수 있다.
하기 실시예들은 예시를 위한 것이며, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 포함된 것으로 간주한다.
실시예 1
옥살리플라틴 용액의 제조
용액을 하기 방법에 의해 제조하였다:
정해진 몰 농도에 도달하도록 적절한 양의 유기산 또는 그와 관련된 염들 중 하나를 칭량하여 수성 담체를 제조하고, 최종 부피가 되도록 주사용수를 첨가하였다.
옥살리플라틴을 칭량하여 적합한 용기에 넣고, 최종 농도 (예를 들어, 2 mg/ml)에 도달하도록 적절한 부피의 수성 담체를 첨가하였다.
수성 담체 중에 활성 화합물을 용해시키는 과정은 간단한 자기 교반 또는 초음파처리에 의해 용이하게 수행하였다.
표 1과 같이, 하기 제제들을 제조하였다.
Figure 112004024339481-pct00001
제제 1은 데비오팜의 미국 특허 제5,716,988호에 기재된 제제 중 대표적인 실시예 화합물이다.
제제 2는 사노피-신텔라보의 미국 특허 제6,306,902호에 기재된 제제 중 대 표적인 실시예 화합물이다.
제제 3은 본 발명에 따른 제제의 대표적인 실시예 화합물이다.
제제 4 및 제제 5는 사노피-신텔라보의 미국 특허 제6,306,902호에 기재된 참조용 제제이다
실시예 2
안정성 연구
상기-언급한 실시예 1의 제제를 가속화 안정성 연구를 이용하여 조사하였으며, 활성 화합물을 40℃ 및 75％ 상대습도에서 1 내지 3 개월 동안 보관한 후에 상기 활성 화합물의 물질 분석을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 수행하였다.
결과를 표 2에 요약하였다 (칭량된 활성 화합물의 양에 대한 백분율로 나타냄).
Figure 112004024339481-pct00002
상기 표로 만든 데이타는
- 단순한 옥살리플라틴 수용액은 시험 조건에서 3개월 동안 보관한 후에 안정하지 않다는 것과
- 락트산 제제가 시험된 다른 모노-유기산 및 비-유기산보다 더 효과적으로 활성 화합물을 안정화시킨다는 것
을 명확하게 증명한다.
실시예 3
안정성 연구
2차 화학 안정성 연구를, 실시예 1에 설명된 방법으로 제조하고 표 3에서 언급한 하기 제제들로 수행하였다.
이 2차 연구의 목적은 상이한 농도의 락트산 및 나트륨 락테이트, 및 상이한 pH가 활성 화합물의 안정화에 미치는 효과를 평가하는 것이다.
Figure 112004024339481-pct00003
수득한 결과를 하기 표 4에 요약하였으며, 이로 인해 락트산 및 나트륨 락테이트는 매우 적은 양으로도 옥살리플라틴 수용액을 안정화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112004024339481-pct00004

Claims (29)

  1. (a) 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 안정화 유효량의 락트산, 및 제약상 허용되는 담체;
    (b) 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 제약상 허용되는 락트산의 염, 및 제약상 허용되는 담체; 및
    (c) 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산과 제약상 허용되는 락트산의 염, 및 제약상 허용되는 담체
    로 구성된 군으로부터 선택되는 제제를 포함하는, 안정한 옥살리플라틴 용액 제제.
  2. 옥살리플라틴, 안정화 유효량의 락트산, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 안정한 옥살리플라틴 용액 제제.
  3. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 락트산의 염이 알칼리 금속염인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 락트산의 알칼리 금속염이 나트륨 락테이트인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 담체가 물인 제제.
  6. 제2항에 있어서, 담체가 물인 제제.
  7. 제3항에 있어서, 담체가 물인 제제.
  8. 제4항에 있어서, 담체가 물인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 안정화 유효량의 락트산 및/또는 제약상 허용되는 그의 염의 몰농도 범위가 5 ×10-7 M 내지 1 M인 제제.
  10. 제9항에 있어서, 안정화 유효량의 락트산 및/또는 제약상 허용되는 그의 염의 몰농도 범위가 5 ×10-5 M 내지 5 ×10-3 M인 제제.
  11. 제2항에 있어서, 안정화 유효량의 락트산의 몰농도 범위가 5 ×10-7 M 내지 1 M인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 안정화 유효량의 락트산의 몰농도 범위가 5 ×10-5 M 내지 5 ×10-3 M인 제제.
  13. 제12항에 있어서, 안정화 유효량의 락트산이 4 ×10-4 M인 제제.
  14. 제1항에 있어서, 용액의 pH 범위가 3 내지 9인 제제.
  15. 제14항에 있어서, 용액의 pH 범위가 3 내지 7인 제제.
  16. 제2항에 있어서, 용액의 pH 범위가 3 내지 9인 제제.
  17. 제16항에 있어서, 용액의 pH 범위가 3 내지 7인 제제.
  18. 제1항에 있어서, 옥살리플라틴 양의 범위가 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml인 제제.
  19. 제18항에 있어서, 옥살리플라틴 양의 범위가 2 mg/ml 내지 5 mg/ml인 제제.
  20. 제2항에 있어서, 옥살리플라틴 양의 범위가 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml인 제제.
  21. 제20항에 있어서, 옥살리플라틴 양의 범위가 2 mg/ml 내지 5 mg/ml인 제제.
  22. 제1항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제제.
  23. 삭제
  24. 안정화 유효량의 락트산 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 이들 둘 다를 수성 담체에 첨가한 후, 상기 담체에 옥살리플라틴을 용해시키는 것을 포함하는, 옥살리플라틴 제제의 안정화 방법.
  25. 제1항에 있어서, 옥살리플라틴이 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)인 제제.
  26. 제1항에 있어서, 옥살리플라틴이 광학 순도가 99.5% 이상인 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)인 제제.
  27. 제26항에 있어서, 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 융점이 198℃ 내지 292℃인 제제.
  28. 삭제
  29. 제27항에 있어서, 시스-옥살레이토(트랜스-l-1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 융점이 198.3℃ 내지 199.7℃인 제제.
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