TW200409640A - Stable oxaliplatin solution formulation and pharmaceutical composition, and method for stabilizing a formulation of oxaliplatin - Google Patents

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Description

200409640 玖、發明說明 發明領域 本發明關於治療腫瘤疾病用之醫藥組成物領域，且特別 地關於含鉑衍生物之醫藥配方。 發明槪沭 本發明係關於一種新穎的具安定性之草酸鉑配方，其中 乳酸及/或醫藥上可接受的鹽類係作爲製備具經改良安定 性之劑量單元之新穎構件。一種製造此等適用於施藥之配 方及其於抗腫瘤療法中之用途亦包含於本發明之範圍內。 發明背景 草酸鉑（oxaliplatin)，亦已知爲L-OHP，係爲第三代的鉑 複合物。 此中使用之“草酸鉑”一詞代表順-草酸（反-1-1，2-二胺基 環己院）鈾（II)、其光學鏡像異構物順-草酸（反-d· 1，2 -二胺 基環己烷）鉑（II)及其任何的外消旋混合物。“草酸鉑，，一詞 亦包含具有高光學純度（即光學純度等於或大於99.5%)之 順-草酸（反-1-1，2-二胺基環己烷）鉑（II)，例如其中熔點爲介 於198 °C及2 92 °C間（採用揭示於Tanaka之美國專利第 5,3 3 8,8 74號中之程序而得）之順-草酸（反-卜1,2-二胺基環 己烷）鉑（II)，尤其是具光學純度爲99.94 % (或更高）且熔點 爲介於198.3 t及199.7 °C間（採用揭示於Tanaka之美國專 利第5，4 2 0,3 1 9號中之程序而得）之順-草酸（反-卜1，2 -二胺 基環己烷）鉑（II)。 草酸鉑已進入臨床發展，且獲准上市。於其發展期間， 6 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 首先由於其活體外及活體內，尤其於抗順鉑模式 (c 1 s p 1 a 11 iw e s 1 s t a n t m 〇 d e s)及表現抗性基因之細胞株中之 抗腫瘤活性，其次，由於其良好的臨床耐受性、不具腎臟 或聽覺毒性合倂低血中毒性，因此草酸鉑已引起強烈的興 趣。合倂其他抗腫瘤劑、細胞毒素劑（5 -FU、雷替曲塞 (r a 11 i t r e X e d)、依立替康（i r i η 〇 t e c a η)或順鉑），草酸鉑產生附 加且通常爲增效的細胞毒素效果。草酸鉑-5FU + FA之組合 目前已妥善地建立於治療新陳代謝直腸癌。考量其特殊的 細胞毒素特性及於錯配修補缺陷細胞（對順鉑及卡鉑 (carboplatin)有抗性）之活性，草酸鉑已展現於多種固態腫 瘤類型（尤其與其他細胞毒素劑有關者）之潛力，因而開啓 指示範圍更廣之路徑。
Kidarn等人之美國專利第4,1 69,8 46號揭示一種具活性 的1，2-二胺基環己烷之鉑（II)複合物作爲抗腫瘤化合物。於 實施例4(υ中具體揭示順-草酸（反-1-1，2-二胺基環己烷）鉑 (Π)。
SmithKline Beecham之美國專利第5,633,016號揭示一種 使用喜樹鹼（camptothecin)類似物與鉑配位化合物之增效 組合（例如順鉑及草酸鉑）以抑制腫瘤細胞成長之方法。
Tanaka之美國專利第5,290,96 1號揭示一種製備許多鉑 化合物（含草酸鉑）之方法，其包含添加銀離子溶液於順鉑 (11)二鹵素化合物中，過濾鹵化銀，添加碘化合物及活性 碳以及接著添加有機二元酸。 丁anaka 之美國專利第 5,3 3 8,8 74、5,29 8,642 及 5,420,3 1 9 7 31刀發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 號揭示光學上純草酸鉑以及製備其之方法。
Debiopharm之國際專利申請案第WO 9 4/ 1 2 1 9 3號揭示一 種經冷凍乾燥的組成物，俾供共同地施用順鉑及草酸鉑。
Tanaka之美國專利第5,420,3 1 9號揭示具高光學純度之 草酸鉑以及一種製得其之方法。 D e b i 〇 p h a r m之美國專利第5，7 1 6，9 8 8號揭示一種供非腸 胃施藥用之具安定性的草酸鉑製劑，其係包含濃度爲1至 5毫克/毫升且具pH範圍爲4.5至6之草酸鉑水溶液。
Tanaka之歐洲專利申請案第7 1 5,8 5 4號揭示一種以下成 分之組合：（a)順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶（5-FU)、替加福 (tegaful)、卡莫福（carmoful)、去氧氟尿 Π定（doxifluridine)、 尿喃D定、依立替康、阿黴素（adriamycin)、依托泊賽 (etoposie)、美托黴素（mitomycin)、美托占酮（mitoxantrone) 及博來黴素（bleomycm)中至少之一；及（b)草酸鉑，其係於 癌症治療期間對於殺死細胞產生附加或增效效果者。
Tanaka之美國專利第5,95 9,1 3 3號揭示一種製得鉗合鉑 複合物（含草酸鉑，不含二羥鉑複合物雜質）之高產量方法。
Pharmacia & Upjohn Co.之美國專利第 6,287,593 號揭示 一種二羧酸鉑（含草酸鉑）之磷脂複合物，其可於醫藥上可 接受的賦形齊U (經凍乾或未經凍乾）存在下恢復原狀，以及 施藥予癌症及其他疾病治療中之患者。
Debiopharm之歐洲專利申請案第1 1 2 1 1 1 7號揭示一種包 裝於谷益中（於供醫療用途之密封軟袋中較佳）之草酸鉑液 態醫藥製劑。草酸鉑之液態製劑可有利地以含即用溶液之 8 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 劑量於具數個分隔之袋子呈現。
Sanofi-Synthelabo之美國專利第6,063,7 8 0號揭示一種以 共施藥3-胺基-1，2,4-苯并三畊、1，4_二氧化物（替拉扎明 (tirapazamine))、紫杉醇（paclitaxel)及草酸鉑之組成物之 治療法。
Debioph arm之國際專利申請案第W0 0 1 / 1 5 69 1號揭示一 種適用於腸胃施藥之草酸鉑安定性溶液，其含有1 . 2-丙烷 二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖及/或肌醇。
BioNumerik之美國專利第6,066,666號揭示一種醫藥配 方，其含有鉑類似化合物，例如草酸鉑及具锍基部分或可 還原的二硫化物之保護劑。
Bristol-Myers Squibb之國際專利申請案第W〇01/66102 號揭示一種口服劑量形式，俾供施用替加福（teg aful) +尿嘧 啶（U FT)之組合、葉酸及草酸鉑，以及使用其之方法。 5311〇丨1-3¥111}^1313〇之美國專利第6,306,902號揭示一種具 安定性的草酸鉑溶液配方，其包含療效上有效量之草酸 鉑、有效安定量之緩衝劑及醫藥上可接受的載體，其中緩 衝劑係爲草酸或其驗金屬鹽。
BisseryM.C.之美國專利申請案第2001/0041712號揭示 供治療腫瘤用之組成物及方法，其包含施用具草酸鈾之 CPT-1 1。 目前，草酸鉑僅以凍乾製劑（於施藥前須恢復原狀）之形 式市售。目前市售的配方爲凍乾的粉末（50、100毫克），其 僅於施藥予患者前以水恢復原狀，俾供注射，或爲5%葡萄 9 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 糖溶液且最後以5%葡萄糖溶液稀釋（最終濃度〇.2毫克/毫 升）。禮凍乾的草酸鈾可能具有一些缺點，使得使用此一醫 藥形式之產品不會特別令人感到注目。 此類製劑之製法及復原由於抗腫瘤物質之毒性的緣故 而特別嚴重，使得暴露於有關人員（工作人員、藥師、醫療 人員、護士）污染之風險下。爲了施用凍乾的製劑，該藥物 需要雙重手續，首先必須使凍乾的餅狀物恢復原狀，接著 施樂’再者，於一些例子中，完全溶解粉末可能需要振盪。 倘若可得到即用的（RTU)草酸鉑溶液（其製備及施藥不須 凍乾或復原），則與凍乾的製劑之製造及復原有關的風險可 大大地降低。爲了符合RTU形式之草酸鉑溶液配方之需 求’而能夠克服上述缺點，已提出一些配方，例如分別揭 不於美國專利第5,716,988及6,306,902號中之Debiopharm 及Sanofi-Synthelabo之RTH配方。此等配方經報導皆爲含 草酸鉑之具安定性RTU配方。 因此，所欲的目的爲進一步增進安定性以及可適當地保 持劑量形式達延長的期間。 本發明藉提供RTU形式之草酸鉑配方（相對於以上確認 的已知R T U製劑而言，具有較優的安定性質）符合此等目 的。此刻令人驚訝地發現，於草酸鈾水溶液中引入乳酸及/ 或其醫藥上可接受的鹽類作爲安定劑可適用於作爲製造具 改良的安定性之配方（相對於揭不於D e b i 〇 p h a r m美國專利 第5,7 1 6,9 8 8號之RTU水性配方以及揭示於Sanofi·
Sy n the labo美國專利第6,306,902號之以草酸或其鹼金屬鹽 10 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 安定化之水溶液）之新穎方法。 發明之詳細說明 本發明之目的係提供一種具安定性之草酸鉑溶液配 方，其包含選自以下成分組成之該類配方：（a)草酸鉑、有 效安定量之乳酸及醫藥上可接受的載體；（b)草酸鉑、有效 安定量之醫藥上可接受的乳酸鹽及醫藥上可接受的載體； 及（C)草酸鉑、有效安定量之乳酸及醫藥上可接受的乳酸鹽 以及醫藥上可接受的載體。 根據本發明之新穎的草酸鈾組成物具有實質上經改良 的貯存安定性（當相較於最近已知的配方時）。 並無所知的先前技藝說明申請人所提供之草酸鉑配方。 就申請人的知識所及，本發明之醫藥配方以前是未知的 且未於技藝中被暗示過。醫藥上可接受的乳酸鹽爲例如其 鹼金屬鹽，例如乳酸鈉或乳酸鉀，尤其是乳酸鈉。 於一較佳具體例中，本發明提供一種具安定性之草酸鉑 溶液配方，其包含草酸鉑、有效安定量之乳酸及醫藥上可 接受的載體。 於一更佳具體例中，本發明提供一種具安定性之草酸鉑 溶液配方，其包含草酸鉑、有效安定量之乳酸及作爲載體 之水。 於另一態樣中，本發明係關於一種具安定性之草酸鈾溶 液配方，其包含草酸舶、有效安定量之醫藥上可接受的乳 酸鹽及醫藥上可接受的載體。 於一較佳態樣中，本發明係關於一種具安定性之草酸鉑 11 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 溶液配方，其包含草酸鉑、有效安定量之乳酸的鹼金屬鹽 及醫藥上可接受的載體。 於一更佳態樣中，本發明係關於一種具安定性之草酸鉑 溶液配方’其包含草酸鉑、有效安定量之乳酸鈉及醫藥上 可接受的載體。 更特別地，本發明係關於一種具安定性之草酸鉑溶液配 方’其包含草酸鉑、有效安定量之乳酸鈉及作爲載體之水。 本發明之另一態樣係關於一種具安定性之草酸鉑溶液 配方，其包含草酸鉑、有效安定量之乳酸及其醫藥上可接 受的鹽類以及醫藥上可接受的載體。 本發明亦包含一種如以上定義之具安定性之草酸鉑溶 液配方，其中草酸鉑爲順-草酸（反-卜丨，2 -二胺基環己烷）鉑 (Π )’更特別地爲具有高光學純度之順-草酸（反-丨_丨，八二胺 基環己烷）鉑（II)，且又更特別地爲具熔點介於198 °C及292 °C間之順-草酸（反_Μ，2·二胺基環己烷）鉑（π)及具光學純 度等於或高於99.94 %之順-草酸（反-L· 1,2-二胺基環己烷）鉑 (II)，例如具熔點介於i98.3°C及199.7°C間之順-草酸（反 -1 -1，2 -二胺基環己院）銷（π )。 一種使草酸鉑配方安定化之方法亦包含於本發明之範 圍內’其包含添加有效安定量之乳酸及/或其醫藥上可接受 的鹽類於水性載體中，且接著使草酸鉑溶解於該載體中。 根據本發明之醫藥上可接受的載體可爲水或任何含水 及可溶解/混溶於水中之.額外的溶劑（例如乙醇、甘油、丙 二醇及聚氧基乙二醇）之溶液以及可提供等滲透壓之額外 12 31發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 的賦形劑（例如右旋糖或鹽水）。較佳地，載體係爲水。 存在於根據本發明配方中之草酸鉛含量係於〇.丨毫克/毫 升至10毫克/毫升之範圍內，較佳爲2毫克/毫升至5毫克 /毫升。 有效安定量之乳酸及/或其醫藥上可接受的鹽類之莫耳 濃度係於5 · ΙΟ.7 Μ至1 Μ之範圍內，較佳地可於5 · 10·5 M 至5· 1〇·3μ之範圍內。 草酸鉑溶液配方之pH可於約3至9之範圍內，較佳爲3 至7。 根據本發明可藉由包含以下步驟之方法製得：以適量的 乳Is：及/或其醫樂上可接受的鹽類製備水性載體，且接著使 草酸鉑溶解於該載體中。 本發明之溶液係提供於密封的容器中較佳。 本發明之另一目的包含使用根據本發明之配方治療癌 症。 一種治療癌症之方法亦包含於本發明之範圍內，其包含 施用根據本發明之配方予需要其之患者。 此中使用之“治療（11. e a t i n g)，，一詞，除了特別指明外，否 則係代表倒轉、緩和、抑制或避免失調或此術語應用之狀 況或一或多種此類失調或狀況之症狀進行。此中使用之“治 療法（treatment)”一詞代表治療行爲，，，治療，，直接地定義如 上。 於以上方法中，欲施藥予患者之草酸鉑的有效劑量係於 約丨〇毫克/平方公尺至約250毫克/平方公尺之範圍內，更 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 13 200409640 佳爲約30毫克/平方公尺至約180毫克/平方公尺，且最佳 爲約8 5毫克/平方公尺。然而，應瞭解所施用之具療效的 劑量將由醫師考量有關的情況，含欲治療的條件之嚴重性 及施藥的選擇途徑而決定。因此，以上劑量範圍無論如何 非意欲限制本發明之範圍。 亦爲本發明之態樣爲，此中所述之配方可合倂其他供治 療以上所述之疾病及失調之化療劑。例如，根據本發明之 配方可合倂烷基化劑，例如單獨合倂氟尿嘧啶（5-FU)或另 外地合倂亞葉酸（leucovorin);或其他烷基化劑，例如但不 限於嘧啶類似物，例如UFT、凱西他賓（capecitabine)、哲 西他賓（gemcitabine)及阿糖胞（cytarabine);磺酸院基酯， 例如白消安（bus ulf an)(係用於治療慢性粒細胞白血病）、英 丙舒凡（i m p r 〇 s u 1 f a η)及派泊舒凡（p i p 〇 s u 1 f a η);吖，例如 苯并替派（benzodepa)、卡波醌（carboquone)、美妥替派 (meturedepa)及烏瑞替派（uredepa);伸乙基亞胺及甲基蜜 胺，例如六甲蜜胺（al tret amine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基 磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；及氮芥 (niuo gen mustard)，例如苯丁 酸氮芥（chl〇rambucil)(係用於 治療慢性淋巴細胞白血病、原發性巨球蛋白血症及非何杰 金氏淋巴癌（non-Hodgkin，s lymphoma))、環磷醯胺（係用於 治療何杰金氏疾病、多發性骨髓瘤、腎上腺神經母細胞瘤、 乳癌、卵巢癌、肺癌、威耳姆氏腫瘤（Wllm，s tum〇r)及橫紋 肌肉瘤）、雌莫司汀（e s t r a m u s t i n e)、異環磷醯胺 (lfosfamide)、諾門布理沁（n〇vembrichin)、潑尼莫司汀 14 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 (ρ ι· e d n i m u s t i n e )及尿嘧啶芥（u r a c i 1 m u s t a r d)(係用於治療原 發性血小板增多症、非何杰金氏淋巴癌、何杰金氏疾病及 卵巢癌）；以及三畊，例如達卡巴啡（dacarbazine)(係用於治 療軟組織肉瘤）。同樣地，可預期本發明之配方具有合倂其 他抗代謝化療劑之有利的效果，此等化療劑爲例如但不限 於葉酸類似物，例如胺基甲基葉酸（methotrexate)(係用於治 療急性淋巴細胞白血病、絨毛癌、覃狀瘤（m y c 〇 s i s f u n g 〇 i d e s) 乳癌、頭及頸癌及骨肉瘤（osteogenic sarcoma))及蝶囉呤 (p ter op term);以及嘌呤類似物，例如酼基嘌呤及硫鳥嘌呤 (係發現治療急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病及慢 性淋巴細胞白血病之用途）。可預期根據本發明之配方合倂 以化療劑爲基礎之天然產物亦證實有效，此等化療劑爲例 如但不限於長春花驗（vinca alkaloid)，例如長春花驗 (v i n b 1 a s t i η )(係用於治療乳癌及睪九癌）、長春新驗 〇丨11(：^5 11116)及長春地辛〇丨11(168丨116);鬼白毒素 (epipodophylotoxin)，例如依托泊賽（etoposide)及替尼泊賽 (teniposide)’兩者皆適用於治療睪九癌及卡波西氏腫瘤 (Kaposils sarcoma);抗生素化療劑，例如柔紅黴素 (daunorubicin)、阿黴素（doxorubicin)、表阿黴素 (epirubicin)、艾達黴素（idarubicin)及絲裂黴素 (mitomycin)(係用於治療胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、 膀胱癌及胰臟癌）、放線菌素（dactinomycin)、替莫唑胺 (temozolomide)、普卡黴素（plicamycin)、博萊黴素 (b 1 e 〇 m y c i η )(係用於治療皮膚癌、食管癌及泌尿生殖器道 15 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 癌）；奈莫柔比星（n e m ο r u b i c i η)及酵素化療劑，例如L -天門 冬胺酸酶。除了以上物質外，預期根據本發明之配方合倂 其他鉑配位複合物使用可具有有利的效果，此等鉑配位複 合物爲例如順鉑及卡鉑；經取代之尿素，例如羥基酵素； 甲基聯胺衍生物，例如丙卡巴哄（p r 〇 c a r b a z i n e);腎上腺皮 質抑制藥，例如米托坦（mitotane)、胺基谷硫胺 (a m 1 η 〇 g 1 u t e t h i m i d e);以及激素及激素拮抗藥，例如腎上腺 皮質類固醇（例如強的松（prednisone))、黃體素 (p r 〇 g e s t i n s)(例如羥基黃體激素丙二酸酯）；雌激素（例如二 乙基己烯雌酚）；抗雌激素，例如坦莫西芬（tamohfen);雄 性素，例如睪固酮、芳香環轉化酶（aro mat as e);睪固酮两 酸酯；以及芳香環轉化酶抑制劑，例如福美坦 (formestane)、法屈 1:1 坐（fadrozole)、來曲哩（letrozole)、阿納 托 坐（anastrozole)及依西美坦（exemestane)。 合倂拓撲異構酶I(t〇pois〇merase I)抑制劑，例如依立替 康（CPT-11)、喜樹鹼、魯比特康（rubitecan)及勒托替康 (lurtotecan)，根據本發明之配方亦可具活性。 以下實施例係用以說明本發明，但無論如何非限制本發 明。所有此中引用之文獻係完整地合倂以供參考。 實施例 實施例1 草酸鉑溶液之製備 藉以下程序製備溶液： 秤取適量有機酸或其相關鹽類之一以達到建立的莫耳 16 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 濃度，俾製備水性載體；加入注射用水，俾補足最終體積。 秤取草酸鉑於適當的容器中，且添加適當體積之水性載 體以達到如實施例之2毫克/毫升作爲最終濃度。 藉簡單的磁性攪拌或聲波振盪，使水性載體中之活性化 合物容易地出現。 製得如表1所示之以下配方。 表1 非 活 性 組份 草酸 ：銘 丨濃 度 pH 配 方 1 注 射 用 水 2毫 克 /毫 升 6.7 配 方 2 草 酸 鈉 0.0005 Μ 2毫 克 /毫 升 7.1 配 方 3 乳酸 0· 0004 Μ 2毫 克 /毫 升 3.7 配 方 4 醋 酸 鹽 0.1 Μ 2毫 克 /毫 升 4.8 配 方 5 檸 檬 酸 鹽 0·1 Μ 2毫 克 /毫 升 5.1 配方1係爲揭示於D e b i 〇 p h a r m之美國專利第5，7 1 6，9 8 8 號中之代表例。 配方2係爲揭示於Sanofi-Synthelabo之美國專利第 6,306,902號中之代表例。 配方3係爲根據本發明配方之代表例。 配方4及5係爲揭示於Sanofi-Synthelabo之美國專利第 6,306,902號中之參考配方。 實施例2 安定性硏究 藉加速安定性硏究，進行揭示於實施例1之上述配方之 硏究，並且藉高效能液相層析（11?1^〇，於40它及75%相對 17 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 溼度下貯存1至3個月後，測試活性化合物之化學檢驗。 結果（以活性化合物秤取重量之百分比表示）摘錄於表2 中 〇 表2 1個月 3個月 配方1 97.1 61.9 配方2 97.5 95.4 配方3 100.0 99.5 配方4 100.5 69.2 配方5 28.5 未測得 以上表列的數據明顯地證實： -於測試條件下三個月貯存後，純粹的草酸鉛水溶液不 安定； 一對於活性化合物，乳酸配方已展現安定能力，係較其 他經測試之單元或二元有機酸更有效。 實施例3 安定忡硏茕 對於此處表3中所提到的以下配方進行第二次化學安定 性硏究，並且藉實施例1中所述之程序製備。 本第二硏究之目標爲評估不同濃度的乳酸及乳酸鈉及 不同的ρ Η對活性成分之安定性效果。 18 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 表3 非活性組份 草酸鈾濃度 pH 配方6 乳酸0.0 0 5 Μ 2毫克/毫升 3.1 配方7 乳酸 0.0 0 0 5 Μ 2毫克/毫升 3.8 配方8 乳酸 0.0 0 0 1 Μ 2毫克/毫升 4.7 配方9 乳酸 0.0 0 0 0 5 Μ 2毫克/毫升 5.1 配方1 0 乳酸鈉0.005 Μ 2毫克/毫升 6.3 所得的結果摘錄於以下表4中，並且顯示極低量的乳酸 及乳酸鈉對於草酸鉑水溶液具有安定能力。 表4 1個月 2個月 配方6 99.5 99.0 配方7 101.4 99.5 配方8 99.5 99.5 配方9 103.0 106.0 配方10 98.0 100.5 19 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278

Claims (1)

  1. 200409640 拾、申請專利範圍 1. 一種具安定性之草酸鉑溶液配方，其包含選自以下成 分組成之該類配方： (a) 草酸鉑、有效安定量之乳酸及醫藥上可接受的載體； (b) 草酸鉑、有效安定量之醫藥上可接受的乳酸鹽及醫藥 上可接受的載體；及 (c) 草酸鉑、有效安定量之乳酸及醫藥上可接受的乳酸鹽 以及醫藥上可接受的載體。 2 · —種具安定性之草酸鈾溶液配方，其包含草酸鉑、有 效安定量之乳酸及醫藥上可接受的載體。 3 ·如申請專利範圍第1項之配方，其中該醫藥上可接受 的乳酸鹽爲鹼金屬鹽。 4.如申請專利範圍第3項之配方，其中該鹼金屬鹽爲乳 酸鈉。 5·如申請專利範圍第i項之配方，其中該載體爲水。 6·如申請專利範圍第2項之配方，其中該載體爲水。 7·如申請專利範圍第3項之配方’其中該載體爲水。 8.如申請專利範圍第4項之配方’其中該載體爲水。 9·如申請專利範圍第丨項之配方，其中該有效安定量之 乳酸及/或其醫藥上可接受的鹽類之莫耳濃度係於5· 1〇-7 Μ至1 Μ之範圍內。 10·如申請專利範圍第9項之配方’其中該有效安定量之 乳酸及/或其醫藥上可接受的鹽類之莫耳濃度係於5 · 1〇 5 Μ至5 · 1〇·3 Μ之範圍內。 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 20 200409640 1 1 .如申請專利範圍第2項之配方，其中該有效安定量之 乳酸及/或其醫藥上可接受的鹽類之莫耳濃度係於5 · 10·7 Μ至1 Μ之範圍內。 1 2 ·如申請專利範圍第Η項之配方，其中該有效安定量 之乳酸及/或其醫藥上可接受的鹽類之莫耳濃度係於5 · 1〇5!^至5.1〇」“之範圍內。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之配方，其中該有效安定量 之乳酸爲4 · 1 〇 ·4 μ。 1 4.如申請專利範圍第1項之配方，其中該溶液之pH係 於3至9之範圍內。 1 5 .如申δ靑專利範圍第1 4項之配方，其中該溶液之ρ Η係 於3至7之範圍內。 1 6 ·如申請專利範圍第2項之配方，其中該溶液之ρΗ係 於3至9之範圍內。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之配方，其中該溶液之ρ Η係 於3至7之範圍內。 1 8.如申請專利範圍第1項之配方，其中草酸鉑之含量係 於0.1毫克/毫升至10毫克/毫升之範圍內。 1 9.如申請專利範圍第1 8項之配方，其中草酸鉑之含量 係於2毫克/毫升至5毫克/毫升之範圍內。 2 0.如申請專利範圍第2項之配方，其中草酸鉑之含量係 於0.1毫克/毫升至10毫克/毫升之範圍內。 2 1 .如申請專利範圍第20項之配方’其中草酸鉑之含量 係於2毫克/毫升至5毫克/毫升之範圍內。 21 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 200409640 2 2.如申請專利範圍第1項之配方，其係用於治療癌症。 2 3 · —種治療癌症用之醫藥組成物，其包含如申請專利範 圍第1項之配方。 2 4 · —種使草酸鉑配方安定化之方法，其包含添加有效安 定量之乳酸或其醫藥上可接受的鹽類或兩者於水性載體 中，且接著使草酸鉑溶解於該載體中。 25 ·如申請專利範圍第1項之配方，其中草酸鉑爲順-草 酸（反-1 · 1 , 2 ·二胺基環己烷）鉑（11)。 2 6 ·如申請專利範圍第1項之配方，其中草酸鉑爲具有高 光學純度之順·草酸（反-卜1，2-二胺基環己烷）鉑（II)。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之配方，其中順-草酸（反 小1，2-二胺基環己烷）鉑（Π)之熔點爲介於i98t及29 2 t 間。 28.如申請專利範圍第26項之配方，其中順-草酸（反 小1，2-二胺基環己烷）鉑（II)具光學純度爲等於或高於 99.94 %。 2 9.如申請專利範圍第28項之配方，其中順-草酸（反 -1 -1，2 -二胺基環己院）鉑（11)之熔點爲介於1 9 8 · 3 °C及1 9 9 7 °C間。 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 22 200409640 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 並 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 312/發明說明書(補件)/92-03/91135278 4
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