EA008090B1 - Фармацевтические композиции соединения платины - Google Patents

Фармацевтические композиции соединения платины Download PDF

Info

Publication number
EA008090B1
EA008090B1 EA200400777A EA200400777A EA008090B1 EA 008090 B1 EA008090 B1 EA 008090B1 EA 200400777 A EA200400777 A EA 200400777A EA 200400777 A EA200400777 A EA 200400777A EA 008090 B1 EA008090 B1 EA 008090B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxaliplatin
composition
composition according
lactic acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200400777A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400777A1 (ru
Inventor
Сара Лаурия
Алессандро Мартини
Кристина Чокка
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21744006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008090(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200400777A1 publication Critical patent/EA200400777A1/ru
Publication of EA008090B1 publication Critical patent/EA008090B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым стабильным композициям, включающим оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Способ изготовления указанных композиций, готовых для введения, и их применение в противоопухолевой терапии также входит в объем настоящего изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций для лечения неопластических заболеваний и, в частности, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение платины.
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение относится к новым стабильным композициям оксалиплатина, в которых молочная кислоты и/или ее фармацевтически приемлемая соль служит новым средством для изготовления лекарственной формы с улучшенной стабильностью. Способ изготовления указанных композиций, готовых для введения, и их применение в противоопухолевой терапии также входит в объем настоящего изобретения.
Предпосылки к созданию изобретения
Оксалиплатин, известный также как Ь-ΘΗΡ, представляет собой третье поколение платинового комплекса.
Термин «оксалиплатин», используемый в настоящем документе, включает цис-оксалат(транс-1-1,2диаминоциклогексан)платины(П), его оптический энантиомер цис-оксалат(транс-б-1,2-диаминоциклогексан)платины(П) и любую их рацемическую смесь. Термин «оксалиплатин» также включает цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(11), имеющий высокую оптическую чистоту, а именно оптическую чистоту, равную или выше 99,5%, например цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платины(11), у которого температура плавления находится в пределах от 198 до 292°С, полученный способом, описанным в патенте США № 5338874 на имя Тапака, и, особенно, цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(П), который обладает оптической чистотой 99,94% или выше и температурой плавления в пределах от 198,3 до 199,7°С, полученный способом, описанным в патенте США № 5420319 на имя Тапака.
Оксалиплатин начали использовать в клинике, и он получил разрешение на продажу. Во время его разработки оксалиплатин вызвал живой интерес, благодаря, во-первых, своей противоопухолевой активности ίη νίίτο и ίη νίνο, особенно, на резистентных к цисплатину моделях и клеточных линиях, экспрессирующих гены резистентности, и, во-вторых, своей хорошей клинической переносимости, отсутствию почечной токсичности и ототоксичности, в сочетании с низкой гематотоксичностью. В комбинации с другими противоопухолевыми цитотоксичными агентами (5-Ρϋ, ралтитрекседом, иринотеканом или цисплатином), оксалиплатин оказывает аддитивное и, часто, синергическое цитотоксическое действие. Комбинация оксалиплатин-δΡϋ + РА в настоящее время принята для лечения колоректального рака с метастазами. Что касается его конкретных цитотоксических свойств и его активности в отношении клеток с дефицитом исправления ошибочного спаривания оснований (которые являются резистентными к цисплатину и карбоплатину), оксалиплатин показал свой потенциал в отношении обширного ряда типов солидных опухолей, особенно, в сочетании с другими цитотоксическими агентами, что открывает пути к более обширному ряду показаний.
Κίάαηί с1 а1., патент США № 4169846, описывает комплексы цис-платины (II) 1,2-диаминоциклогексана, активные в качестве противоопухолевых соединений. Цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины (II) особо описан в примере 4 (ί).
В патенте США № 5633016 на имя 8тййК1те Веесйат описан способ ингибирования роста опухолевых клеток с использованием синергической комбинации аналога камптотецина и координационного соединения платины, например, цисплатина и оксалиплатина.
В патенте США № 5290961 на имя Тапака описан способ получения различных соединений платины, включая оксалиплатин, который включает добавление ионного раствора серебра к дигалогенному соединению цис-платины (II), отфильтровывание галогенида серебра, добавление иодидного соединения и активированного угля, затем добавление органической двухосновной кислоты.
В патентах США №№ 5338874, 5298642 и 5420319 на имя Тапака описан оптически чистый оксалиплатин и способы его получения.
В международной патентной заявке АО 94/12193 на имя ПеЬюрйагт описана лиофилизированная композиция для совместного введения цисплатина и оксалиплатина.
В патенте США № 5420319 на имя Тапака описан оксалиплатин, имеющий высокую оптическую чистоту, и способы его получения. В патенте США № 5716988 на имя ОеЬюрйагт описан стабильный препарат оксалиплатина для парентерального введения, включающий водный раствор оксалиплатина с концентрацией от 1 до 5 мг/мл и рН в пределах от 4,5 до 6.
В европейской патентной заявке № 714854 на имя Тапака описана комбинация: (а) по меньшей мере одного соединения из цисплатина, карбоплатина, 5-фторурацила (5-РИ), тегафула, кармофула, доксифлуридина, урацила, иринотекана, адриамицина, этопозида, митомицина, митоксантрона и блеомицина, и (Ь) оксалиплатина, которая обладает аддитивным или синергическим действием на гибель клеток во время лечения злокачественной опухоли.
В патенте США № 5959133 на имя Тапака описан высокопродуктивный способ получения хелирующих платиновых комплексов, включая оксалиплатин, которые не содержат примеси комплекса дигидроксоплатины.
- 1 008090
В патенте США № 6287593 на имя Рйаттас1а & ирфйи описан фосфолипидный комплекс дикарбоксилата платины, включая оксалиплатин, который можно повторно растворять в фармацевтически приемлемом носителе, с лиофилизацией или без нее, и вводить пациенту для лечения злокачественной опухоли и других заболеваний.
В европейской патентной заявке № 1121117 на имя ОеЬюрНагш описан жидкий фармацевтический препарат оксалиплатина, упакованный в контейнер, предпочтительно, в герметичный мягкий мешок, для медицинского применения. Жидкий препарат оксалиплатина может быть предпочтительно представлен в форме мешка с несколькими отделениями, содержащими дозы готового к применению раствора.
В патенте США № 6063780 на имя 8апо11-8уп1йе1аЬо описано лечение солидных опухолей у млекопитающих совместным введением 1,4-диоксида 3-амино-1,2,4-бензотриазина (тирапазамина), паклитаксела и оксалиплатина.
В международной патентной заявке АО 01/15691 на имя ОеЬюрНагш описаны стабильные растворы оксалиплатина, готовые для парентерального введения, содержащие 1,2-пропандиол, глицерин, мальтит, сахарозу и/или инозит.
В патенте США № 6066666 на имя ВюМцпепк описаны фармацевтические композиции, включающие аналоговое соединение платины, например оксалиплатин, и защитный агент, имеющий сульфгидрильную часть или представляющий собой восстанавливаемый дисульфид.
В международной патентной заявке АО 01/66102 на имя Вп81о1-Мует8 8с.|шЬЬ описаны пероральные лекарственные формы для введения комбинации тегафур + урацил (ИРТ), фолиновой кислоты и оксалиплатина, а также способы их применения.
В патенте США № 6306902 на имя 8аиоД-8уп1йе1аЬо описана композиция стабильного раствора оксалиплатина, включающая терапевтически эффективное количество оксалиплатина, эффективное стабилизирующее количество буферного агента и фармацевтически приемлемый носитель, в которой буферный агент представляет собой щавелевую кислоту или ее соль с щелочным металлом.
В патентной заявке США № 2001/0041712 на имя Вщкету М.С. описаны композиции и способы лечения опухолей, включающие введение СРТ-11 с оксалиплатином.
В настоящее время оксалиплатин поставляется только в форме лиофилизированных препаратов, которые необходимо повторно растворять перед введением. Выпускаемая в настоящее время композиция представляет собой лиофилизированный порошок (50, 100 мг), который перед введением пациенту необходимо повторно растворить в воде для инъекций или 5% растворе глюкозы, и окончательно развести 5% раствором глюкозы (до конечной концентрации 0,2 мг/мл).
Лиофилизированный оксалиплатин может иметь некоторые недостатки, которые делают использование этого продукта в указанной фармацевтической форме не особенно привлекательным.
Как производство, так и повторное растворение таких препаратов подвергает участвующий в процессе персонал (рабочих, фармацевтов, медицинских работников, сиделок) риску контаминации, который является особенно серьезным в силу токсичности противоопухолевых веществ. Для введения лиофилизированного препарата требуется двухэтапная манипуляция с лекарственным средством; лиофилизированный осадок сначала нужно повторно растворить, а затем ввести, и, помимо этого, в некоторых случаях для полного растворения порошка может потребоваться встряхивание.
Риск, связанный с производством и повторным растворением лиофилизированного препарата, был бы в большой степени снижен, если бы существовал готовый к применению (ВТИ) раствор оксалиплатина, изготовление и введение которого не требует лиофильной сушки или повторного растворения.
Для того, чтобы удовлетворить потребность в растворах оксалиплатина в форме ВТИ, способной преодолеть описанные выше недостатки, уже предложены некоторые композиции, например, композиции ВТИ от ЭеЫорНагт и 8апой-8уп1йе1аЬо, описанные в патентах США №№ 5716988 и 6306902, соответственно. Обе указанные композиции, как сообщают, представляют собой стабильные композиции ВТи, содержащие оксалиплатин.
Поставленной целью, таким образом, является дальнейшее повышение стабильности, а также возможность удобного хранения лекарственных форм в течение длительного периода времени.
Настоящее изобретение удовлетворяет указанным целям с помощью композиций оксалиплатина в форме ВТИ, обладающих превосходной стабильностью по сравнению с указанными выше известными препаратами ВТИ. В настоящее время неожиданно было установлено, что введение молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве стабилизирующего агента в водный раствор оксалиплатина служит новым способом изготовления композиции с улучшенной стабильностью по сравнению с водной композицией ВТИ, описанной в патенте США № 5716988 на имя ОеЬюрНагш. и с водным раствором, стабилизированным щавелевой кислотой или ее солью с щелочным металлом, описанным в патенте США № 6306902 на имя 8апоП-8уп1ке1аЬо.
Подробное описание изобретения
Целью настоящего изобретения является создание стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей композицию, выбранную из группы, состоящей из (а) оксалиплатина, эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя; (Ь) оксалиплатина, эффективного стабилизирующего количества фармацевтически приемлемой соли молочной кисло
- 2 008090 ты и фармацевтически приемлемого носителя; и (с) оксалиплатина, эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемой соли молочной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя.
Новые композиции оксалиплатина по настоящему изобретению имеют значительно улучшенную стабильность при хранении по сравнению с наиболее близкими известными композициями.
Ни в одном из более ранних источников, известных заявителям, не описаны композиции оксалиплатина, подобные представленным в настоящей заявке.
Насколько известно заявителям, фармацевтические композиции оксалиплатина по настоящему изобретению ранее не были известны и не предлагались специалистами.
Фармацевтически приемлемая соль молочной кислоты представляет собой, например, ее соль с щелочным металлом, таким как, например, натрий или калий, особенно лактат натрия.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и воду в качестве носителя.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество фармацевтически приемлемой соли молочной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество соли молочной кислоты с щелочным металлом и фармацевтически приемлемый носитель.
В более предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество лактата натрия и фармацевтически приемлемый носитель.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество лактата натрия и воду в качестве носителя.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение включает в себя также стабильную композицию раствора оксалиплатина, как определено выше, в которой оксалиплатин представляет собой, в частности, цис-оксалат(транс-1-1,2диаминоциклогексан)платины(П), более конкретно, цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(11), имеющий высокую оптическую чистоту, еще более конкретно, цис-оксалат(транс-1-1,2диаминоциклогексан)платины(П), имеющий температуру плавления в пределах от 198 и 292°С, и цисоксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(11), имеющий оптическую чистоту, равную или превышающую 99,94%, такой как, например, цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(11), имеющий температуру плавления в пределах от 198,3 до 199,7°С.
Способ стабилизации композиции оксалиплатина, который включает добавление эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли к водному носителю, а затем растворение оксалиплатина в указанном носителе, также входит в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый носитель по настоящему изобретению может представлять собой воду или любой раствор, содержащий воду и дополнительные растворители, которые являются растворимыми/смешиваемыми с водой, такие как, например, этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиоксиэтиленгликоли, и дополнительные наполнители, которые обеспечивают композиции изотоничность, такие как, например, декстроза или физиологический раствор. Предпочтительно, носитель представляет собой воду.
Количество оксалиплатина, содержащегося в композиции по настоящему изобретению, может находиться в пределах от 0,1 до 10 мг/мл, предпочтительно от 2 до 5 мг/мл.
Стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли может находиться в пределах от молярной концентрации 5х10-7 М до 1 М, предпочтительно, в пределах от 5х10-5 М до 5х10-3 М.
рН композиций раствора оксалиплатина может находиться в пределах приблизительно от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 7.
Композицию по настоящему изобретению можно изготовить способом, включающим стадии изготовления водного носителя с подходящим количеством молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли, а затем растворения оксалиплатина в указанном носителе.
Предпочтительно, раствор по настоящему изобретению поставляется в герметично запечатанном контейнере.
- 3 008090
Еще одна цель настоящего изобретения включает применение композиции по настоящему изобретению для лечения злокачественной опухоли.
Способ лечения злокачественной опухоли, который включает введение композиции по настоящему изобретению пациенту, который в этом нуждается, также входит в объем настоящего изобретения.
Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает обеспечение обратного развития, облегчение, ингибирование прогрессирования или профилактику заболевания или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или более симптомов указанного заболевания или состояния. Термин «терапия», используемый в настоящем документе, относится к акту «лечения», определенного непосредственно выше.
В указанных выше способах эффективная доза оксалиплатина, которую следует вводить пациенту, находится в пределах приблизительно от 10 до 250 мг/м2, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 30 до 180 мг/м2, и, наиболее предпочтительно, составляет приблизительно 85 мг/м2. Однако следует понимать, что вводимая терапевтическая доза будет определяться врачом в свете имеющихся обстоятельств, включая тяжесть состояния, по поводу которого осуществляется лечение, и выбранный путь введения. Таким образом, указанные выше пределы доз не предназначены для какого бы то ни было ограничения настоящего изобретения.
Также особенностью настоящего изобретения является то, что композицию, описанную в настоящем документе, можно комбинировать с другими химиотерапевтическими агентами для лечения заболеваний и нарушений, обсуждавшихся выше. Например, композицию по настоящему изобретению можно комбинировать с алкилирующими агентами, такими как фторурацил (5-Εϋ) в отдельности или в еще одной комбинации с лейковорином; или с другими алкилирующими агентами, такими как, без ограничения, другие пиримидиновые аналоги, такие как ИЕТ, капецитабин, гемцитабин и цитарабин; с алкилсульфонатами, например бусульфаном (использующимся для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза), импросульфаном и пипосульфаном; азиридинами, например бензодепой, карбохоном, метуредепой и уредепой; этилениминами и метилмеламинами, например алтретамином, триэтиленмеламином, триэтиленфосфорамидом, триэтилентиофосфорамидом и триметилолмеламином; и азотными горчицами, например хлорамбуцилом (использующимся для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, первичной макроглобулинемии и неходжкинской лимфомы), циклофосфамидом (использующимся для лечения болезни Ходжкина, множественной миеломы, нейробластомы, рака молочной железы, рака яичников, рака легкого, опухоли Вильма и рабдомиосаркомы), эстрамустином, ифосфамидом, новембрихином, преднимустином и урациловой горчицей (использующейся для лечения первичного тромбоцитоза, неходжкинской лимфомы, болезни Ходжкина и рака яичников); и триазинами, например дакарбазином (использующимся для лечения саркомы мягких тканей). Подобно этому, можно ожидать, что композиция по настоящему изобретению будет обладать благоприятным действием в комбинации с другими антиметаболическими химиотерапевтическими агентами, такими как, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты, например, метотрексат (использующийся для лечения острого лимфолейкоза, хориокарциномы, рака молочной железы шуео818 Гипдюбез, рака головы и шеи и остеогенной саркомы) и птероптерин; и пуриновые аналоги, такие как меркаптопурин и тиогуанин, которые находят применение для лечения острого гранулоцитарного, острого лимфоцитарного и хронического гранулоцитарного лейкозов. Можно также ожидать, что композиция по настоящему изобретению окажется эффективной в комбинации с химиотерапевтическими агентами на основе натуральных продуктов, такими как, без ограничения, алкалоиды ушеа, например, винбластин (использующийся для лечения рака молочной железы и яичка), винкристин и виндезин; эпиподофилотоксины, например этопозид и тенипозид, которые являются полезными для лечения рака яичка и саркомы Капоши; антибиотические химиотерапевтические агенты, например даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарудицин и митоцин (использующийся для лечения рака желудка, шейки матки, толстого кишечника, молочной железы, мочевого пузыря и поджелудочной железы), дактиномицин, темозоломид, пликамицин, блеомицин (использующийся для лечения рака кожи, пищевода и мочеполовой системы); неморубицин и ферментативные химиотерапевтические агенты, такие как Ь-аспарагиназа. Помимо вышесказанного, можно ожидать, что композиция по настоящему изобретению может обладать благоприятным действием при применении в комбинации с другими координационными комплексами платины, например, цисплатином и карбоплатином, замещенными мочевинами, такими как гидроксимочевина; метилгидразиновыми производными, например прокарбозином; адренокортикальными депрессантами, например митотаном, аминоглютетимидом; и гормонами и антагонистами гормонов, такими как адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат); эстрогены (например, диэтилстильбэстрол); антиэстрогены, такие как тамоксифен; андрогены, например тестостерона пропионат; и ингибиторы ароматаз (такие как, например, форместан, фадрозол, летрозол, анастрозол и эксеместан).
Композиция по настоящему изобретению также может быть активной в комбинации с ингибитором топоизомеразы I, таким как, например, иринотекан (СРТ-11), топотекан, рубитекан и луртотекан.
Следующие примеры иллюстрируют, но ни коим образом не ограничивают настоящее изобретение. Все процитированные источники целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок.
- 4 008090
Примеры
Пример 1. Получение растворов оксалиплатина.
Растворы изготавливали с помощью следующей процедуры.
Изготавливают водный носитель, взвешивая соответствующее количество органической кислоты или одной из ее солей с целью получения необходимой молярности; добавляют воду для инъекций до нужного конечного объема.
Взвешивают оксалиплатин и помещают его в подходящий контейнер, добавляют необходимое количество водного носителя для получения, в качестве примера, конечной концентрации 2 мг/мл.
Растворение активного соединения в водном носителе происходит легко при простом магнитном перемешивании или обработке ультразвуком.
Были изготовлены следующие композиции, представленные в табл. 1.
Таблица 1
Неактивный ингредиент (ингредиенты) Концентрация оксалиплатина рН
КОМПОЗИЦИЯ 1 Вода для инъекций 2 мг/мл 6,7
КОМПОЗИЦИЯ 2 Оксалат натрия 0,0005 М 2 мг/мл 7,1
КОМПОЗИЦИЯ 3 Молочная кислота 0,0004 М 2 мг/мл 3,7
КОМПОЗИЦИЯ 4 Ацетат 0,1 М 2 мг/мл 4,8
КОМПОЗИЦИЯ 5 Цитрат 0,1 М 2 мг/мл 5,1
Композиция 1 представляет собой показательный пример композиций, описанных в патенте США № 5 716 988 на имя БеЫорйагт.
Композиция 2 представляет собой показательный пример композиций, описанных в патенте США № 6 306 902 на имя 8апой-8уп1Бе1аЬо.
Композиция 3 представляет собой показательный пример композиции по настоящему изобретению.
Композиция 4 и композиция 5 представляют собой стандартные композиции, описанные в патенте США № 6 306 902 на имя 8апой-8уп1Бе1аЬо.
Пример 2. Изучение стабильности.
Описанные выше в примере 1 композиции изучали в ходе ускоренного исследования стабильности, и химический анализ активного соединения производили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) спустя 1 и 3 месяца после хранения при 40°С и относительной влажности 75%.
Результаты, выраженные в процентных долях от взвешенного количества активного соединения, представлены в табл. 2.
Таблица 2
1 месяц 3 месяца
КОМПОЗИЦИЯ 1 97,1 61,9
КОМПОЗИЦИЯ 2 97,5 95,4
КОМПОЗИЦИЯ 3 100,0 99,5
КОМПОЗИЦИЯ 4 100,5 69,2
КОМПОЗИЦИЯ 5 28,5 Не определялось
Представленные в таблице данные ясно показывают, что простой водный раствор оксалиплатина не является стабильным через 3 месяца хранения в условиях исследования;
композиция с молочной кислотой показала стабилизационные возможности в отношении активного соединения, которые являются более эффективными, чем у всех других изучавшихся моно- и биорганических кислот.
Пример 3. Изучение стабильности.
Второе исследование химической стабильности осуществлялось на следующих композициях, представленных в табл. 3 и изготовленных в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
Целью этого второго исследования являлась оценка стабилизирующего влияния различных концентраций молочной кислоты и лактата натрия, а также различных значений рН на активное соединение.
- 5 008090
Таблица 3
Неактивные ингредиенты Концентрация оксалиплатина рН
КОМПОЗИЦИЯ 6 Молочная кислота 0,005 М 2 мг/мл 3,1
КОМПОЗИЦИЯ 7 Молочная кислота 0,0005 М 2 мг/мл 3,8
КОМПОЗИЦИЯ 8 Молочная кислота 0,0001 М 2 мг/мл 4,7
КОМПОЗИЦИЯ 9 Молочная кислота 0,00005 М 2 мг/мл 5,1
КОМПОЗИЦИЯ 10 Лактат натрия 0,005 М 2 мг/мл 6,3
Полученные результаты суммированы в следующей табл. 4 и показывают, что даже очень малые количества молочной кислоты и лактата натрия обладают стабилизационными возможностями в отношении водного раствора оксалиплатина.
Таблица 4
1 месяц 3 месяца
КОМПОЗИЦИЯ 6 99, 5 99,0
КОМПОЗИЦИЯ 7 101,4 99,5
КОМПОЗИЦИЯ 8 99,5 99,5
КОМПОЗИЦИЯ 9 103,0 106,0
КОМПОЗИЦИЯ 10 98,0 100, 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

1. Стабильная композиция оксалиплатина в виде раствора, включающая оксалиплатин, молочную кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль в эффективном стабилизирующем количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Стабильная композиция оксалиплатина в виде раствора, включающая оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль молочной кислоты представляет собой соль с щелочным металлом.
4. Композиция по п.3, в которой соль молочной кислоты с щелочным металлом представляет собой лактат натрия.
5. Композиция по одному из пп.1-4, в которой носитель представляет собой воду.
6. Композиция по п.1 или 2, в которой эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли находится в пределах молярных концентраций от 5х10-7 до 1 М.
7. Композиция по п.6, в которой эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли находится в пределах молярных концентраций от 5х10-5 до 5х10-3 М.
8. Композиция по п.2 или 7, в которой эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты составляет 4х10-4 М.
9. Композиция по п.1 или 2, в которой рН раствора находится в пределах от 3 до 9.
10. Композиция по п.9, в которой рН раствора находится в пределах от 3 до 7.
11. Композиция по п.1 или 2, в которой количество оксалиплатина находится в пределах от 0,1 до 10 мг/мл.
12. Композиция по п.11, в которой количество оксалиплатина находится в пределах от 2 до 5 мг/мл.
13. Применение композиции по п.1 для лечения злокачественной опухоли.
14. Способ лечения злокачественной опухоли, который включает введение композиции по п.1 пациенту, который в этом нуждается.
15. Способ стабилизации композиции оксалиплатина, который включает добавление эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или обеих к водному носителю, а затем растворение оксалиплатина в указанном носителе.
16. Композиция по п.1, в которой оксалиплатин представляет собой (транс-1-1,2-диаминоциклогексан )цис-оксалат платины(11).
17. Композиция по п.1, в которой оксалиплатин представляет собой (транс-1-1,2-диаминоциклогексан )цис-оксалат платины(11), имеющий оптическую чистоту, равную или превышающую 99,5%.
- 6 008090
18. Композиция по п.17, в которой температура плавления (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цисоксалата платины(11) находится в пределах от 198 до 292°С.
19. Композиция по п.17, в которой (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цис-оксалат платины(11) обладает оптической чистотой, равной или превышающей 99,94%.
20. Композиция по п.19, в которой температура плавления (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цисоксалата платины(11) находится в пределах от 198,3 до 199,7°С.
EA200400777A 2001-12-06 2002-11-22 Фармацевтические композиции соединения платины EA008090B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/010,122 US6476068B1 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Platinum derivative pharmaceutical formulations
PCT/EP2002/013146 WO2003047587A1 (en) 2001-12-06 2002-11-22 Platinum derivative pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400777A1 EA200400777A1 (ru) 2004-12-30
EA008090B1 true EA008090B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=21744006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400777A EA008090B1 (ru) 2001-12-06 2002-11-22 Фармацевтические композиции соединения платины

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6476068B1 (ru)
EP (1) EP1453517B1 (ru)
JP (1) JP2005515202A (ru)
KR (1) KR100941210B1 (ru)
CN (1) CN100540006C (ru)
AP (1) AP1760A (ru)
AR (1) AR037629A1 (ru)
AT (1) ATE317260T1 (ru)
AU (1) AU2002352105B2 (ru)
BR (1) BR0214757A (ru)
CA (1) CA2468916C (ru)
CO (1) CO5580776A2 (ru)
CR (1) CR7362A (ru)
CY (1) CY1105608T1 (ru)
DE (1) DE60209145T2 (ru)
DK (1) DK1453517T3 (ru)
EA (1) EA008090B1 (ru)
EC (1) ECSP045140A (ru)
ES (1) ES2258661T3 (ru)
GE (1) GEP20063895B (ru)
HK (1) HK1072002A1 (ru)
HR (1) HRP20040514A2 (ru)
HU (1) HUP0402217A3 (ru)
IL (2) IL162348A0 (ru)
IS (1) IS2580B (ru)
MA (1) MA27153A1 (ru)
ME (1) MEP10408A (ru)
MX (1) MXPA04005423A (ru)
MY (1) MY134422A (ru)
NO (1) NO330159B1 (ru)
NZ (1) NZ533383A (ru)
OA (1) OA12739A (ru)
PL (1) PL206755B1 (ru)
PT (1) PT1453517E (ru)
RO (1) RO121509B1 (ru)
RS (1) RS50360B (ru)
SI (1) SI21493A (ru)
TN (1) TNSN04104A1 (ru)
TW (1) TW200409640A (ru)
UA (1) UA77728C2 (ru)
WO (1) WO2003047587A1 (ru)
ZA (1) ZA200404525B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040186172A1 (en) * 2001-07-02 2004-09-23 Houssam Ibrahim Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
DE112004001563T5 (de) 2003-08-28 2006-07-27 Mayne Pharma Ltd. Säure-haltige Oxaliplatin-Formulierungen
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
JP4890255B2 (ja) * 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
ES2393398T3 (es) * 2004-06-09 2012-12-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Agente reforzante del efecto antitumoral, agente antitumoral y procedimiento de terapia para el cáncer
KR20070048706A (ko) * 2004-07-12 2007-05-09 시코르, 인크. ｃｉｓ-디요오도-(ｔｒａｎｓ-Ｌ-1,2-시클로헥산디아민)백금(Ⅱ) 착물 및 고순도 옥살리플라틴의 제조 방법
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
CN1311818C (zh) * 2004-11-22 2007-04-25 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤的药物组合物
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
AU2005329764B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-12 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents
DK1885187T3 (da) * 2005-05-13 2013-12-09 Novartis Ag Fremgangsmåde til behandling af lægemiddelresistent cancer
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
MY148529A (en) * 2005-11-29 2013-04-30 Novartis Ag Formulations of quinolinones
US20090076139A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched oxalplatin
EP2152239A1 (en) 2007-11-12 2010-02-17 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
EP2259776A4 (en) * 2008-02-29 2011-03-16 Eagle Pharmaceuticals Inc USEFUL TOPOTECAN SOLUTIONS
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
AU2010296180B2 (en) 2009-09-21 2016-05-05 Bio-Synectics, Inc Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same
WO2012006101A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 The General Hospital Corporation Blood substitutes and uses thereof
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
US10022326B2 (en) 2012-07-18 2018-07-17 Onyx Therapeutics, Inc. Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
JP5929607B2 (ja) * 2012-08-06 2016-06-08 ニプロ株式会社 オキサリプラチン製剤
CN102885765B (zh) * 2012-10-25 2013-11-06 哈药集团生物工程有限公司 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法
US10098813B2 (en) * 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
KR102293907B1 (ko) * 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
MX2018009670A (es) 2016-02-09 2019-09-04 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Sistema de perfusion.
US11339209B2 (en) 2016-11-14 2022-05-24 Novartis Ag Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion
EA202091446A1 (ru) 2018-01-12 2021-01-29 Метимеди Фармасьютикалз Ко., Лтд. Способы лечения хронических воспалительных заболеваний
KR101998246B1 (ko) 2018-08-22 2019-07-10 주식회사 메타파인즈 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0642792A1 (en) * 1993-08-11 1995-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized solutions of platinum (II) antitumor agents
EP0835657A1 (en) * 1992-11-27 1998-04-15 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
WO2001015691A1 (fr) * 1999-08-30 2001-03-08 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale
US6306902B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-23 Sanofi-Synthelabo Oxaliplatin formulations

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
NZ245112A (en) 1991-11-15 1995-07-26 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical composition comprising a camptothecin analog and a platinum coordination compound
JPH0776230B2 (ja) 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JP2673331B2 (ja) 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
JPH06287021A (ja) 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
AU5416394A (en) 1992-11-24 1994-06-22 Debiopharm S.A. Cisplatinum/oxaliplatinum combination
JP3025602B2 (ja) 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
BR9508554A (pt) 1994-08-08 1997-11-25 Debiopharm Sa Preparação farmaceuticamente estável de oxaliplatina
EP1369116A1 (en) 1994-11-11 2003-12-10 Debiopharm S.A. Oxalatoplatin and 5-fluorouracil for combination therapy of cancer
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
DE69627641T2 (de) * 1995-02-28 2004-02-05 Kidani, Yoshinori, Fujisawa Platin(iv)-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende carcinostatische mittel
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
AU2163797A (en) * 1996-03-11 1997-10-01 Debiopharm S.A. Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes
JP3154399B2 (ja) 1996-07-04 2001-04-09 デビオファーム エス．アー． 白金化合物の製造方法
ES2208946T3 (es) 1996-08-23 2004-06-16 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposomas que contienen un compuesto de cisplatino.
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
DE69828038T2 (de) 1997-02-05 2005-11-03 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Lipidkomplexe von sehr unlöslichen platinkomplexen
EP1014990B1 (en) 1997-03-07 2006-09-06 Sanofi-Aventis U.S. LLC Antitumor combination of 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide/paclitaxel/platinum
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
BRPI9914508B8 (pt) 1998-10-14 2021-05-25 Debiopharm Sa bolsa flexível impermeável para uso médico contendo uma preparação farmacêutica de oxaliplatina sob a forma líquida
AU2001240001A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
SE0003026D0 (sv) * 2000-08-25 2000-08-25 Kerstin Sunnerheim Use for conifer sapling protection

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0835657A1 (en) * 1992-11-27 1998-04-15 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
EP0642792A1 (en) * 1993-08-11 1995-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized solutions of platinum (II) antitumor agents
US6306902B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-23 Sanofi-Synthelabo Oxaliplatin formulations
WO2001015691A1 (fr) * 1999-08-30 2001-03-08 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042842L (no) 2004-07-05
IL162348A (en) 2010-11-30
PL370254A1 (en) 2005-05-16
UA77728C2 (en) 2007-01-15
CN100540006C (zh) 2009-09-16
MY134422A (en) 2007-12-31
BR0214757A (pt) 2004-09-14
AU2002352105B2 (en) 2009-12-03
DE60209145D1 (de) 2006-04-20
CY1105608T1 (el) 2010-12-22
US6476068B1 (en) 2002-11-05
CO5580776A2 (es) 2005-11-30
HUP0402217A2 (hu) 2005-01-28
EP1453517A1 (en) 2004-09-08
AP1760A (en) 2007-07-18
DK1453517T3 (da) 2006-06-19
PT1453517E (pt) 2006-06-30
HK1072002A1 (en) 2005-08-12
US6673805B2 (en) 2004-01-06
HRP20040514A2 (en) 2004-10-31
EP1453517B1 (en) 2006-02-08
CA2468916C (en) 2009-01-20
OA12739A (en) 2006-06-30
DE60209145T2 (de) 2006-10-26
NZ533383A (en) 2007-02-23
US20030109515A1 (en) 2003-06-12
MA27153A1 (fr) 2005-01-03
YU59704A (sh) 2006-08-17
MEP10408A (en) 2011-02-10
IS7298A (is) 2004-06-03
CN1612737A (zh) 2005-05-04
AU2002352105A1 (en) 2003-06-17
AP2004003055A0 (en) 2004-06-30
AR037629A1 (es) 2004-11-17
EA200400777A1 (ru) 2004-12-30
MXPA04005423A (es) 2004-10-11
PL206755B1 (pl) 2010-09-30
KR20050058278A (ko) 2005-06-16
TW200409640A (en) 2004-06-16
CA2468916A1 (en) 2003-06-12
HUP0402217A3 (en) 2005-11-28
CR7362A (es) 2009-02-12
JP2005515202A (ja) 2005-05-26
TNSN04104A1 (fr) 2006-06-01
ZA200404525B (en) 2005-08-15
KR100941210B1 (ko) 2010-02-10
ES2258661T3 (es) 2006-09-01
WO2003047587A1 (en) 2003-06-12
NO330159B1 (no) 2011-02-28
IL162348A0 (en) 2005-11-20
US20030109514A1 (en) 2003-06-12
ATE317260T1 (de) 2006-02-15
RO121509B1 (ro) 2007-10-30
SI21493A (sl) 2004-12-31
ECSP045140A (es) 2004-08-27
RS50360B (sr) 2009-11-10
IS2580B (is) 2010-02-15
GEP20063895B (en) 2006-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008090B1 (ru) Фармацевтические композиции соединения платины
US5633016A (en) Combination chemotherapy
KR20010041182A (ko) 배합물
EP1641460B1 (de) Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat
JP2009143950A (ja) ジチオエーテルを用いたカルボプラチンの毒減少効果
MXPA06007208A (es) Composicion farmaceutica de vinflunina para administracion parenteral, procedimiento de preparacion y su uso.
NL8102362A (nl) Farmaceutische antitumor-preparaat; werkwijze voor de bereiding daarvan.
JP4451850B2 (ja) カンプトテシン類含有水溶液製剤
KR100913063B1 (ko) 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
CZ300664B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
JPH02235813A (ja) 抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU