JP2009143950A - ジチオエーテルを用いたカルボプラチンの毒減少効果 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式R1−(CH2)n−S−S−(CH2)m−R2(I)(式中、R1及びR2のそれぞれがSO3H又はPO3H2を意味し、かつm及びnのそれぞれが1、2、3又は4を意味する)で表されるジチオエーテル又はその薬学的に許容可能な塩で構成されている。
【選択図】なし
Description
(式中、R1及びR2のそれぞれがSO3H又はPO3H2を意味し、かつm及びnのそれぞれが1、2、3又は4を意味する)で表されるジチオエーテル又はその薬学的に許容可能な塩が、カルボプラチンに適合した保護剤であることが見出された。
本発明に用いられる代表的なカルボプラチン処方は溶液である。この溶液はカルボプラチンの処方に適するか又は利便性のよいものならば、いかなる形態をも取りうる。処方の形態は当然ながら、投与の経路に依存し、投与は通常非経口、特に静脈内への、好ましくは注入によるものである。カルボプラチンは14mg/mLの水溶解性を有しているので、溶媒は水溶液が好ましい。処方は通常0.05mg/mLからカルボプラチンの最大溶解量までの量を含む。処方は(防腐剤として)マンニトールを含有することもできる。さらに、他の賦形剤及び/又は稀釈剤を含むこともできる。
(a)2,2’−ジチオビス(エタンスルホネート)(ジメスナ)の調製
L.Lamaire及びM.ReigerによりJ.Org.Chem.26,1330−1,(1961)で報告されたように、ジナトリウム−2,2’−ジチオビス(エタンスルホネート)は、水中の2−メルカプトエタンスルホネートを当モル量の沃度で酸化して調製された。式(I)の他のスルホネート−及びホスホネート−ジチオエーテルも同様に調製可能である。
調製したジメスナ50mgを水1mLに溶解し、これに1N塩酸水溶液を加え溶液のpHを1.5、2.0、3.0、4.0、5.0及び6.0に調節し、または1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8.0及び9.0に調節した。溶液を室温で24時間攪拌し、減圧下で水を除去し、残さを分光用の重水に溶解した。陽子NMRスペクトルは対象物質に相当するピークのみを示した。pH1.5の溶液を100℃で10分間加熱しても陽子NMRスペクトルに変化はなかった。これらのデータは、ジメスナがpH1.5から9.0の水溶液で安定であることを示している。
純粋の塩酸(99.999%)を無菌で、注射可能の乳酸加リンゲル(LR)液(米国薬局方)に添加し、2.0から6.0のpHを得た。上記LR溶液1mL当たり純粋のカルボプラチン1mgを添加し、室温の暗所で約60から90分間攪拌(1500から2500rpm)して完全に溶解した。次に、上記調製の溶液1mL当たり15mgのジメスナを加え、完全に溶解するまで混合物を攪拌した。さらに純粋の塩酸を添加して、最終のpHを2.0から6.0に調製した。溶液を無菌の0.2ミクロン濾布(VWR Scientificより入手)で濾過して無菌化し、無菌の注射小瓶に貯蔵した。それぞれの小瓶は、溶液mL当たりカルボプラチン約0.9mg及びジメスナ14.3mgを含んでいた。
無菌で、注射可能の乳酸加リンゲル(LR)液(米国薬局方)水溶液に、その水溶液mL当たりジメスナ15mgを添加した。室温で5から10分間攪拌(1500から2500rpm)し、ジメスナを完全に溶解できた。純粋の塩酸(99.999%)を添加して溶液のpHを2.0から6.0に調節した。ジメスナ溶液1mL当たり純粋(98.0%)のカルボプラチン1mgを添加し、その混合物が完全に溶解するまで暗所で攪拌した。以下の調合は実施例1(c)と同様に行って、ほぼ同じ組成物の溶液を得た。それぞれの小瓶は、注射溶液mL当たり約1.0mgのカルボプラチン及び14.3mgのジメスナを含んでいた。
0.5mg/mLのカルボプラチン及び30mg/mLのジメスナを用いることを除いて実施例1(c)を繰り返した。それぞれの小瓶は、注射溶液mL当たり約0.5mgのカルボプラチン及び12.9mgのジメスナを含んでいた。
純粋のマンニトール(Aldrich化学会社製99+%純度)をLR溶液に溶解し、濃度1.0%w/vのマンニトールを得、30mg/mLのジメスナを用いることを除いて実施例1(c)を繰り返した。それぞれの小瓶は、注射溶液mL当たり約1.0mgのカルボプラチン及び12.9mgのジメスナを含んでいた。
カルボプラチン毒減少のためのジメスナの使用
ビーグル成犬を用いカルボプラチン毒の減少についてのジメスナの効力を決定するための実験を行った。ジメスナの投与又は不投与とカルボプラチンの投与量を変えて毒の影響を試験した。使用したカルボプラチンは、「パラプラチン」(Bristol Myers Squibb製)の水溶液小瓶で、5から10分間かけて静脈にゆっくり滴下注入した。凍結乾燥のジメスナを再び水溶液とし、カルボプラチンの30分前に静脈注射した。
45mg/kgのカルボプラチンのみを投与されたコントロールグループ1の2匹、及び30mg/kgのカルボプラチンのみを投与されたコントロールグループ3の雌からなる3匹の犬は、死ぬか又は30日の前に重体となり犠牲となった。コントロールグループ3、5及び7の他の犬の大抵は、中度から重度の大腿骨の骨髄の細胞減少、中度から重度の胸腺のリンパ減少、及び他の微細な病変、特に胃腸系の病変を示した。ジメスナを与えられたグループ2、4、6及び8の犬達は、大腿骨の骨髄の細胞減少または胸腺のリンパ減少を示さなかった。カルボプラチンの致命的量の投与を受けたグループ2の犬達は、生き残り、極く僅かなリンパ減少を示したのみで、骨随の細胞減少は示さなかった。ジメスナのみを与えられたコントロールグループ9の犬達は、生理学的な変化を一切示さなかった。
Claims (17)
- カルボプラチン誘導の毒性を予防又は軽減するための保護剤であって、式
R1−(CH2)n−S−S−(CH2)m−R2 (I)
(式中、R1及びR2のそれぞれがSO3H又はPO3H2を意味し、かつm及びnのそれぞれが1、2、3又は4を意味する)で表されるジチオエーテル又はその薬学的に許容可能な塩で構成されている保護剤。 - カルボプラチン誘導の毒性が、血液毒である請求項1記載の保護剤。
- カルボプラチン誘導の毒性が、骨髄抑制又は胃腸毒性である請求項1記載の保護剤。
- ジチオエーテルが、m及びnが1〜3である式(I)の化合物のナトリウム塩である請求項1〜3のいずれかに記載の保護剤。
- ジチオエーテルが、式(I)で表され、m及びnが2であり、R1及びR2がSO3Hである式(I)の化合物のジナトリウム塩であるジメスナを意味する請求項1〜4のいずれかに記載の保護剤。
- 非経口又は経口投与のための投与形態である請求項1〜5のいずれかに記載の保護剤。
- カルボプラチンと組み合わせて投与される保護剤であり、カルボプラチンの投与の前に又はカルボプラチンの投与と同時に投与される請求項1〜6のいずれかに記載の保護剤。
- 癌患者の投与に適した組成物であって、カルボプラチンと、請求項1〜7のいずれかの項に記載のジチオエーテルとを含む組成物。
- pHが2乃至6の無菌で注射可能の水溶液又は懸濁液である請求項8記載の組成物。
- ジチオエーテルとカルボプラチンとの重量割合が、25:1乃至700:1である請求項8又は9記載の組成物。
- 癌治療用組成物である請求項8〜10のいずれかに記載の組成物。
- カルボプラチン誘導の毒性を防止又は低減するための医薬品の製造における使用であって、式
R1−(CH2)n−S−S−(CH2)m−R2 (I)
(式中、R1及びR2のそれぞれがSO3H又はPO3H2を意味し、かつ m及びnのそれぞれが1、2、3又は4を意味する)
で表されるジチオエーテル又はその薬学的に許容可能な塩の使用。 - 医薬品が非経口又は経口投与するための投与形態である請求項12記載の使用。
- カルボプラチン誘導の毒性が、血液毒である請求項12又は13記載の使用。
- カルボプラチン誘導の毒性が、骨髄抑制又は胃腸毒である請求項12又は13記載の使用。
- ジチオエーテルが、m及びnが1〜3である式(I)の化合物のナトリウム塩である請求項12〜15のいずれかに記載の使用。
- ジチオエーテルが、式(I)で表され、m及びnが2であり、R1及びR2がSO3Hである式(I)の化合物のジナトリウム塩であるジメスナを意味する請求項12〜16のいずれかに記載の使用。
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