CN1129432C - 采用二硫醚降低碳铂的毒性作用 - Google Patents

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Abstract

为了降低碳铂的毒性作用，特别是骨髓抑制和呕吐作用，将具有式(I)的R1-(CH2)n-S-S-(CH2)m-R2(其中的R1和R2分别为SO3H或PO3H2；m和n分别为1，2，3或4)；或其药学上可接受的盐；优选的是2，2’-二硫双(乙磺酸)二钠盐(dimesna)与碳铂合并给予患者，其可以同时给药也可以顺序给药，由此使得二硫醚和碳铂共存于患者的血液中。包含碳铂和二硫醚的组合物均包括在本发明的范围内。

Description

采用二硫醚降低碳铂的毒性作用
本发明涉及采用二硫醚作为保护剂，用以降低碳铂(顺-二胺-1，1-环丁烷二羧基铂II，CBDCA，JM-8以及NSC 241240)的毒性作用。
碳铂(今后又称为“CBDCA”或“CBP”)是广泛应用的抗癌剂，在肺癌、头颈癌、卵巢癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌以及其它癌症的治疗中，其通常与其他抗癌药物一起合并使用。碳铂最重要且最常见的剂量限制毒性是血液毒性。特别地，骨髓抑制作用(骨髓中形成的血元素的抑制)经常以血小板减少症，中性白细胞减少症，白细胞减少症以及各种形式的贫血表现出来。其它主要碳铂-诱导的毒性是胃肠道反应(引起恶心和呕吐)。
为了使碳铂与细胞中的DNA上的某些核酸序列进行反应，必须首先使其借助氯化物，相应地经过部分或完全的环丁烷(二羧基)(dicarboxylato)(CBDC)配体取代进行化学转化，生成活性的物质。一般认为氯代和二氯代物质可以通过与DNA上的咪唑氮反应起到抵抗癌细胞的作用，这些氯代物质被认为在体内进行代谢，生成了活性羟基物质。
不同于顺铂的是，碳铂在体内是相对稳定的。它的环丁烷二羧基(CBDC)基团使得它对于外来亲核取代具有较小的敏感性。对于DNA来说，其比顺铂的活性小。实际上，其通常与其它抗癌药物一起合并给药。尽管顺铂引起肾毒性的倾向较小，但它具有较高的骨髓毒性和胃肠道毒性。可以首先推断出的是带有活性氯代基团的碳铂应与顺铂具有相似的行为，因此可以同样的方式进行进一步的代谢。但结果并非如此：受到碳铂诱导毒性严重不利影响的体细胞(骨髓细胞和GI道细胞)不同于那些受到顺铂诱导毒性严重不利影响的体细胞(肾细胞)。因此二者引起毒性的代谢物质是不同的。因此寻找一个碳铂保护剂成为一个由顺铂所带来的新的并且独立的课题。
现已发现具有通式R1-(CH2)n-S-S-(CH2)m-R2(I)二硫醚或其药学上可接受的盐是合适的碳铂保护剂，其中：
R1和R2分别为SO3H或PO3H2；且
m和n分别为1，2，3或4。
根据的当地的专利法，本发明可以不同的方式提交。因此，它包括了二硫醚在制备用于可与碳铂合并给药的药物方面的用途，二者可以同时给药也可以顺序给药，由此使得二硫醚和碳铂共存于患者的血液中，从而降低了碳铂的毒性。其进一步包括治疗对于碳铂治疗敏感的癌症的方法，该方法包括在上述的时间给予患者二硫醚。另外本发明还包括与碳铂治疗合用的用于治疗癌症的药物，其包括二硫醚。
优选的二硫醚是2，2’-二硫双(乙磺酸)钠，这里缩写为dimesna。
对于那些可用由给予碳铂构成的或包含给予碳铂的治疗方法进行
治疗的癌症来说，本发明是非常有用的，尤其是对于前述提到的那些癌症。
本发明还包括适合给予癌症患者的组合物，该组合物包含碳铂及如上所定义的二硫醚。特别是以无菌注射水溶液形式存在的二硫醚，其pH为2至6。
本发明中所采用的典型的碳铂配方为溶液。为了进行碳铂配方，可以采取任何合适的或常规的形式。配方的类型当然要取决于给药途径，通常为非肠道给药，尤其是静脉给药，优选的是注射。优选的溶剂是水溶性的，因为碳铂的水溶解度为14mg/ml。配方的浓度常为0.05mg/ml至碳铂的最大溶解度。其还可以含有甘露糖醇作为保护剂，其也可以含有其它赋形剂和/或稀释剂。
碳铂配方通常的pH为2至6，中性pH7并不优选。包括盐酸的任何药学上可以接受的酸均可用来调节pH。然而，不含加入的氯离子或至少不含来自加入的氯化钠的氯离子的配方具有更好的稳定性。相反，顺铂更适合于在含有氯离子的溶液中进行配方，例如用于注射的等渗或高渗生理盐水。
二硫醚保护剂与碳铂分开配制。对于口服给药来说，其可配制成片剂，胶囊，丸剂，胶体悬浮液或溶液，或其它便于患者摄入的形式。对于非肠道给药来说，较优选的是配成上述的无菌注射水溶液。口服和/或非肠道配方可以水溶液的形式储存，或以适合用水或其它溶剂再生的冷冻干燥粉末的形式储存。
下文中，将主要用2，2’-二硫双(乙磺酸)二钠盐(dimesna)来讨论二硫醚，但是本领域内的专家可以很容易地利用本发明的原则扩展到其它具有式(I)的二硫醚，尤其是具有式(I)的以钠盐形式存在的化合物，其中的m和n为1至3。
优选的二硫醚是磺酸盐，尤其是它们的二钠盐，但也包括磺酸盐的单钠盐，单钾盐，钠钾盐，二钾盐，钙盐和镁盐。进一步地，由于二硫基团必然提供一个活性的亲核部位，以终止活性碳铂的反应，并且磺酸基团授予分子水溶性，接着，磺酸盐基团可以被磷酸盐取代，因此2，2’-二硫双(乙磷酸)二钠盐和四钠盐也是本发明中较优选的二硫醚。
对于二硫醚配方来说，优选的溶剂是水溶性的，因为二硫醚也是水溶性的，例如对于dimesna来说，其最大的溶解度可达300mg/ml。二硫醚的浓度通常为1mg/ml至最大溶解度。原则上，高剂量的二硫醚是有用的，例如高达500mg/ml，当然会产生溶解度的问题。配方中可以含有赋形剂和/或稀释剂。
碳铂/二硫醚组合物可以给予人类或非人类患者，用来治疗各种癌症，正如在描述碳铂的效力时所述的。它既可以“单药治疗”(碳铂作为唯一的细胞毒或抗肿瘤药物)，也可以与其它的细胞毒，抗肿瘤或化疗药物合用。
典型的可将碳铂和二硫醚的制剂配制为含有单一剂量的无菌静脉注射液，二者也可经口服给药。
优选的是在服用碳铂前，服用二硫醚，特别是在5分钟至1小时前服用。例如在15-30分钟前服用是非常有效的。在合并服用碳铂和二硫醚时，需要调节间隔时间和/或剂量。治疗的目标是在碳铂的毒性代谢时，使二硫醚的体内浓度达到峰值。尽管碳铂在体内反应缓慢地生成活性亲电片段，该片段最终导致对某些细胞的伤害，特别是骨髓和GI道细胞，但是已经发现在服用碳铂前至少应该服用大比例剂量的二硫醚，尽管有时在碳铂给药后服用小比例剂量的二硫醚有助于对抗碳铂在体内缓慢生成的或持续作用的活性亲电片段。碳铂在体内有相对长的半衰期，添加额外剂量的保护剂的需要性和必要性取决于通过对病人铂排泄的仔细监视估计出来的该药物在体内的排除率。
本发明包括如下给药的可能性，即给予至少一部分以组合物形式存在的二硫醚，该组合物包含碳铂和二硫醚成分，其优选的是以pH2-6的水溶液形式存在。该组合物的特性见上述单个成分的描述。
碳铂可以以任何常规的剂量来给药。也可超过常规剂量来服用碳铂，但通常是由于毒性而限制了服用的剂量，而本发明可以减缓该毒性。碳铂的剂量通常是在0.3-45mg/kg体重(相应的二硫醚的剂量将是20-2500mg/kg体重，大致是与碳铂的剂量成比例增加)。就体表面积而言，建议其范围是100-1000mg/m2的碳铂至1000-40000mg/m2的二硫醚。
由于保护剂的毒性很低(所有通式I的二硫醚的非肠道和口服给药的LD50一般都高于常规的片剂盐类，并且所有的二硫醚都经尿迅速排除)，因此可以经口服或非肠道途径大量服用保护剂，从而提供稳定和安全的保护，以对抗任何残余的碳铂毒性。因而，在临床应用上典型的二硫醚对碳铂的重量比例是6∶1至1000∶1，特别是25∶1至700∶1。
下列非限定性的实施例将说明本发明。所用的小瓶指“琥珀色小瓶”，其用来使碳铂避光。尽管实施例1至4中涉及了碳铂和二硫醚在一起，但优选的还是将它们分别配制，使碳铂保持在酸性pH范围内，同时每种活性成分的浓度保持在实施例溶液中所指出的水平上。实施例1 (a)2，2’-二硫双(乙磺酸)盐(dimesna)的制备
按照L.Lamaire以及M.Reiger在有机化学杂志.26，1330-1(1961)中所述的方法，在水中用等摩尔量的碘对2-巯基乙磺酸盐进行氧化，可以制备2，2’-二硫双(乙磺酸)二钠(dimesna)。相同地，可以制备具式(I)二硫醚的其它磺酸盐和磷酸盐。(b)dimesna的稳定性
将50mg所得到的dimesna溶于1ml水中，用1N盐酸的水溶液调pH至1.5，2.0，3.0，4.0，5.0和6.0，或用1N氢氧化钠的水溶液调pH至8.0和9.0。室温下搅拌24小时，减压除去水，将残渣溶于光谱纯的D2O中。质子NMR光谱仅给出相应于起始物质的峰。将pH1.5的溶液加热到100℃用10分钟，其质子NMR光谱没有变化。这一结果表明，dimesna在pH1.5-9.0的水溶液中是稳定的。(c)制备碳铂和dimesna的无菌溶液
将纯盐酸(99.999％)加到无菌可注射的Lactated Ringer’s(LR)溶液(美国药典级)中，其pH在2.0至6.0这个范围内。按照每ml上述LR溶液1mg纯碳铂的量加入碳铂，室温并于黑暗中搅拌(1500-2500rpm)60-90分钟，使之完全溶解。然后按照每ml溶液15mgdimesna的量加入dimesna，搅拌混合物直至其完全溶解。进一步加入纯盐酸使最终的pH在2.0至6.0这个范围内。溶液经0.2微米无菌滤膜(得自VWR Scientific)过滤进行无菌处理，并储存于无菌注射小瓶中。每个小瓶的每ml溶液中大约含有0.9mg碳铂和14.3mgdimesna。实施例2
向每mlLR无菌注射水溶液(USP级)中加入15mg dimesna/ml溶液。室温下搅拌5-10分钟(1500-2500rpm)，使之完全溶解。加入纯盐酸(99.999％)使溶液的pH在2.0至6.0这个范围内。按照、每mL dimesna溶液1mg纯碳铂(98％)的量加入碳铂，混合物在黑暗中搅拌直至完全溶解。其余的步骤同实施例1(c)，得到组成基本相同的溶液。每个小瓶的每ml溶液中大约含有1.0mg碳铂和14.3mgdimesna。实施例3
重复实施例1(c)的步骤。除了采用0.5mg/ml的碳铂和30mg/mldimesna。每个小瓶的每ml注射溶液中大约含有0.5mg碳铂和12.9mgdimesna。实施例4
重复实施例1(c)的步骤。除了将纯甘露糖醇(99％+的纯度，来自Aldrich Chemical Company)溶于LR溶液中，得到1.0％w/v浓度的甘露糖醇，并采用30mg/ml dimesna。每个小瓶的每ml注射溶液中大约含有1.0mg碳铂和12.9mg dimesna。实施例5 用Dimesna降低碳铂毒性
实验的目的是为了测试在成年小猎兔犬身上，dimesna降低碳铂毒性的效果。在给予或不给予dimesna的情况下，在不同的碳铂剂量下测试毒性作用。所用的碳铂是来自“Paralatin”小瓶(Bristol MyersSquibb)的水溶液，通过在5-10分钟内慢滴进行静脉注射。将冷冻干燥的dimesna在水中重组，并于给予碳铂30分钟前进行静脉注射。
表1给出了实验中所用的剂量方案，每组两只动物，一只雄性，一只雌性。表1
    组     Dimesna(mg/kg)     碳铂(mg/kg)
    1     0     45
    2     2000     45
    3     0     30
    4     2000     30
    5     0     20
    6     2000     20
    7     0     13
    8     2000     13
    9     2000     0
给药后密切观察动物，30天后使之安乐死用于组织解剖。将下列组织进行整理，加工并制成染色的载玻片：胸腺，心脏，肺，胃，十二指肠，空肠，结肠，胰腺，肝脏，肾脏，膀胱，睾丸，卵巢，脾脏，肠系膜以及下颌骨淋巴结，骨髓，坐骨神经以及所有的显著损伤。发现的损伤按严重程度分为1-5级。结果
来自对照组1接受了仅45mg/kg碳铂的两只狗以及来自对照组3的雌性狗(仅接受了30mg/kg碳铂)均在30天前死亡或因其处于濒死状态而牺牲。其它来自对照组3，5和7的大多数狗均显示出中等到严重程度的股骨骨髓细胞衰竭现象，中等到严重程度的胸腺淋巴样的衰竭现象以及其它显微镜下可见的损伤，特别是胃肠道的损伤。来自接受了dismesna处理的2，4，6和8组的狗在实验期内全部存活。来自2，4，6和8组的狗没有显示出股骨骨髓细胞衰竭现象或胸腺淋巴样的衰竭现象。来自组2的实质上接受了致死剂量的碳铂狗，不但存活而且仅显示出很轻微的淋巴样的衰竭现象，并没有明显的骨髓细胞衰竭现象。仅接受了dimesna处理的对照组9的狗没有生理变化。

Claims (18)

1.具有通式R1-(CH2)n-S-S-(CH2)m-R2(I)的二硫醚或其药学上可接受的盐在制备用于与碳铂同时或顺序给药的药物方面的用途，其中：
R1和R2分别为SO3H或PO3H2；且
m和n分别为1，2，3或4；
由此使得二硫醚和碳铂共存于患者的血液中，其中的二硫醚用于降低碳铂的毒性。
2.权利要求1中所述的用途，其中的二硫醚先于碳铂给予患者。
3.权利要求2中所述的用途，其中的二硫醚先于碳铂5分钟至1小时给予患者。
4.权利要求1，2或3中所述的用途，其中的二硫醚和碳铂均通过静脉或通过口服给药。
5.权利要求1-3任一项所述的用途，其中的二硫醚和碳铂的给药重量比为25∶1至700∶1。
6.权利要求4所述的用途，其中的二硫醚和碳铂的给药重量比为25∶1至700∶1。
7.权利要求1-3任一项所述的用途，其中的二硫醚为以钠盐的形式存在的具有通式(I)的化合物，其中的m和n为1至3。
8.权利要求4所述的用途，其中的二硫醚为以钠盐的形式存在的具有通式(I)的化合物，其中的m和n为1至3。
9.权利要求7中所述的用途，其中的二硫醚为2，2′-二硫双(乙磺酸)钠，其是二钠盐形式的通式(I)化合物，其中的m和n为2，且R1和R2为SO3H。
10.权利要求9中所述的用途，其中的2，2′-二硫双(乙磺酸)钠在给予碳铂15至30分钟前给药。
11.适合给予癌症患者的组合物，该组合物包含碳铂及如权利要求1  中所定义的二硫醚，  所述的二硫醚具有通式R1-(CH2)n-S-S-(CH2)m-R2(I)，其中，R1和R2分别为SO3H或PO3H2；且m和n分别为1，2，3或4。
12.权利要求11中的组合物，其中的二硫醚为二钠盐形式的通式(I)化合物，其中m和n为1-3。
13.权利要求11中的组合物，其中的二硫醚为2，2′-二硫双(乙磺酸)钠，其为其中m和n为2且R1和R2为SO3H的二钠盐形式的通式(I)化合物。
14.权利要求11中所述的组合物，其以pH2至6的无菌注射水溶液或悬浮液的形式存在。
15.权利要求14中所述的组合物，其中的二硫醚与碳铂的重量比为25∶1至700∶1。
16.权利要求11中所述的组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
17.权利要求14中所述的组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
18.权利要求15中所述的组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
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