CN101076513A - 药用二硫化物盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的药物二硫化物盐。该化合物包括末端磺酸盐部分，并具有很多用途，例如，与许多抗肿瘤药一起施用时作为降低毒性药剂。

Description

药用二硫化物盐
                对相关申请的交叉参考
本申请是在2004年9月21日提出的美国专利申请No.10/945,809的部分继续申请，通过参考将其公开内容全部并入本申请。
                   技术领域
本发明涉及一些二硫化物化合物的新盐。更特别地，本发明涉及二硫代(链烷磺酸盐)化合物的药物盐，其具有作为防护剂来降低一些药物不希望的毒性作用的用途，以及各种其它的药物用途。
                  背景技术
目前，2，2’-二硫代双乙烷磺酸二钠(地美司钠；Tavocept)正在美国和国外进行三期临床试验，作为降低毒性的药剂，适用于减轻顺铂、紫杉醇和其他抗肿瘤药的毒性。
2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠；Mesnex；Uromitexan)是一种在美国及其他地方被批准的药物，用来减少某些抗肿瘤烷化剂的毒性，并且已经显示在减少丙烯醛介导的环磷酰胺和异环磷酰胺的毒性中特别地有用。
目前，已经合成了美司钠和地美司钠的衍生物，其中磺酸根基团被膦酸根基团替代，并且烷链长度已被改变。其他已知的美司钠和地美司钠衍生物包括羟基化衍生物以及硫醚和其他相关化合物。美国专利6,160,167等中公开了这类衍生物的例子。
因为在血液的轻微碱性环境中时地美司钠以较少反应性二硫化物形式存在而具有的稳定性，所以它是用来降低铂复合物和其他抗肿瘤药毒性的优选药物。
                    发明简要概述
本发明提供了具有下式I的新的和新颖的地美司钠的盐：
Figure A20058003546500051
其中R1为式II：
Figure A20058003546500052
R2为-SO3Y；
R3为氢或低级烷基；
R4为C1-C6亚烷基或键；
R5为C1-C6亚烷基或键；并且
X为氧或硫，或者X为键；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种；或
其药学上可接受的盐。
当与许多类型的抗肿瘤药组合施用时，本发明的新颖化合物可以用作降低毒性的药剂。另外，该化合物将用作在镰形细胞病治疗中的治疗剂和/或减轻剂，用作重金属中毒、辐射暴露、自由基消除等等的解毒剂。
本发明也提供了式I化合物的药物制剂。该制剂包含作为活性成分的式I化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或溶剂。可以制备该制剂，用于给患者经口或胃肠外施用。
因此，本发明的主要目的是提供新颖的药物上有用的化合物，其在一个或多个治疗领域中具有药物应用。其他的目的在阅读下面的说明之后将变得显而易见。
               优选具体实施方式的详述
在此描述的优选的具体实施方式不打算是穷尽的或将本发明的范围限制到公开的精确形式。相反地，选择它们以帮助描述和解释本发明的原理及其应用和实际用途，以使本领域的其他技术人员能够最佳地遵循其讲授。
为本发明的目的，并且用非限制性实施例，将C1-C6亚烷基定义为由1到6个-CH2-基团形成的桥接部分。术语“亚烷基”，除非另作说明，定义具有1到8个碳原子(也就是C1-C8)的亚烷基部分。术语“低级烷基”定义具有1到8个碳原子(也就是C1-C8)的烷基。
本发明的化合物为新颖的二硫化物盐，并且具有下列通式I：
其中R1为式II：
Figure A20058003546500062
R2为-SO3Y；
R3为氢或低级烷基；
R4为C1-C6亚烷基或键；
R5为C1-C6亚烷基或键；并且
X为氧或硫，或者X为键；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种；或
其药学上可接受的盐。
上述化合物的优选衍生物包括其中Y为钙、硒、锶、银、金或镁；L-赖氨酸、L-精氨酸或L-谷氨酸；或铵离子的那些衍生物。
本发明的优选二硫化物盐具有下列结构式：
其中R1为式II：
Figure A20058003546500072
R2为-SO3Y；
R3为氢；
R4为C2-C4亚烷基或键；
R5为C2-C4亚烷基或键；并且
X为氧或硫，或者X为键；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种；或
其药学上可接受的盐。
上述化合物的优选衍生物包括其中Y为钙、硒、锶、银、金或镁；L-赖氨酸、L-精氨酸或L-谷氨酸；或铵离子的那些衍生物。
本发明的更优选的二硫化物盐具有下列结构式：
Figure A20058003546500073
其中R1为式II：
R2为-SO3Y；
R3为氢；
R4为(-CH2-)2；
R5为(-CH2-)2；并且
X为硫；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种；或
其药学上可接受的盐。
上述化合物的优选衍生物包括其中Y为钙、硒、锶、银、金或镁；L-赖氨酸、L-精氨酸或L-谷氨酸；或铵离子的那些衍生物。
通过下列优选的方法合成式I的化合物：
                         方案I
Figure A20058003546500082
落入式I范围的其他化合物，也就是那些具有更长亚烷基链或羟基或烷氧基部分的化合物，可以使用上述方案I的稍微变化方案进行合成。如在方案I中所显示，式I化合物优选地使用地美司钠(2，2′-二硫代双乙烷磺酸二钠)作为起始成分进行合成。应用磺酰氯通过已知方法，首先将地美司钠1转变为二磺酰氯中间体2。因为由此产生的亚硫酰氯高度亲脂性，所以有机溶剂可以用于从反应器中提取中间体2。然后，水解中间体2形成地美司钠的游离磺酸3。然后对酸3进行取代反应形成式I化合物。
式I化合物是地美司钠1的新颖盐，其已显示降低与各种紫杉烷和铂药剂有关的神经毒性，以及降低与顺铂有关的肾毒性。同样，预测地美司钠1和新颖的式I盐在解毒另外的铂复合物药剂以及许多其他抗肿瘤药中是有效的。式I化合物对多种其他病症，例如重金属中毒、镰形细胞病、辐射暴露和通常存在自由基的许多其他类似病症是有效的。
式I化合物可以以任意方便的剂型进行施用，优选适于经口(PO)或静脉内(IV)施用的制剂。因为化合物的水溶解度超过200mg/mL，制剂将不难制备。进一步地，期预式I化合物具有与地美司钠相似的有利的毒性特征。地美司钠已经以高于公认的普通食盐的口服LD50(也就是3,750mg/kg)的剂量给小鼠和狗静脉内施用，而没有不良作用。在I期临床试验中，地美司钠也已经以超过40g/m2的剂量给人安全地施用。
优选的口服制剂包括片剂和明胶胶囊剂，它包含有效量的式I化合物，而胃肠外制剂在施用前完全溶解于蒸馏水中。优选的剂量将取决于施用目的，常用推荐剂量的范围为10mg/kg到1,000mg/kg。
下列特定的实施例举例说明了优选的一些式I化合物的合成。这些实施例毫不限制本发明或用以合成式I化合物的方法。提出它们以举例说明优选的合成路线之一。
                      实施例1
         2，2′-二硫代双乙烷磺酰氯的制备
将在冰浴中的地美司钠(19.5g，60mmol)装入反应烧瓶中，接着逐滴加入亚硫酰氯(30mL，0.41mol)。通过添加小量二甲基甲酰胺(0.8mL)催化该反应。该反应混合物在室温搅拌三天。混合物缓慢地转变为均匀的粘性溶液。通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯。添加二氯甲烷(3×60ml)提取产物。混合二氯甲烷提取物并浓缩直到剩余大约20mL液体溶液。使产物从二氯甲烷溶液中缓慢地结晶并沉淀以获得14.9g(78％收率)十分白的晶体。通过从二氯甲烷中重结晶，进一步纯化2，2′-二硫代双乙烷磺酰氯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d：3.26(m，4H)，4.06(m，4H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)d：30.7，63.9。
元素分析：C4H8Cl2O4S4的计算值：C，15.05；H，2.53；
实测值：C，15.13；H，2.56。
                       实施例2
          2，2′-二硫代双乙烷磺酸的制备
将2，2′-二硫代双乙烷磺酰氯(15.0g，47mmol)溶于乙腈(100mL)和水(30mL)的混合溶液中。在室温搅拌反应溶液5天，直到不再检测到磺酰氯为止。然后在高温通过旋转蒸发，将反应溶液浓缩，以去除挥发性乙腈溶剂和尽可能多的水。剩余的水溶液用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，并在高真空下干燥，以产生12.7g二磺酸(96％收率)。产物以半固体形式存在并且高度吸湿。一旦暴露于空气，它易变成粘性液体。通过NMR或HPLC，在产物中没有检测到明显的杂质。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 2.79(m，4H)，3.03(m，4H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)d 28.4，47.1。
质量：C4H10O6S4的计算值：282；实测值：281(M-H)。
也应该注意到，在2，2′-二硫代双乙烷磺酸(其在方案I中，作为中间体3进行阐明)的合成中，也可以产生具有下列结构式III的衍生物：
                         (III)
Figure A20058003546500111
其中：
R6为亚烷基；
R7为亚烷基；其中
m＝1-8；并且
n＝1-8；其中
m和n是相互独立的；或
其药学上可接受的盐。
对于上述式III中间体的优势是，作为游离酸，它允许相对容易地产生过多的盐衍生物。
                            实施例3
               2，2′-二硫代双乙烷磺酸钙的制备
将2，2′-二硫代双乙烷磺酸(2.5g，包含9％水，8.1mmol)在水(1.0mL)中的溶液，用氢氧化钙(98+％纯度，Acros Organics)水溶液滴定，直到反应溶液的pH调节到7.0为止。总共使用了0.60g(8.1mmol)氢氧化钙。将丙酮(200mL)添加到反应溶液中，以沉淀产物。通过过滤分离产生的白色固体并在高真空下干燥，以产生2.20g产物(85％收率)。经HPLC分析，产物纯度为97.4％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 3.03(m，4H)，3.28(m，4H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)d 31.7，50.5。
                            实施例4
              2，2′-二硫代双乙烷磺酸二铵的制备
将2，2′-二硫代双乙烷磺酸(2.5g，包含9％水，8.1mmol)在水(1.0mL)中的溶液，用氢氧化铵水溶液(28-30％浓度，Aldrich)滴定，直到反应溶液的pH调节到7.0为止。总共使用了2.6mL氢氧化铵。将丙酮(200mL)加到反应溶液中，以沉淀产物。通过过滤分离产生的白色固体并在高真空下干燥，以产生2.10g产物(82％收率)。经HPLC分析，产物纯度为98.2％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 3.04(m，4H)，3.28(m，4H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)d 31.7，50.5。
                            实施例5
          2，2′-二硫代双乙烷磺酸二-(L-赖氨酸)的制备
将2，2′-二硫代双乙烷磺酸(2.5g，包含9％水，8.1mmol)在水(1.0mL)中的溶液，用L-赖氨酸(97％纯度，Aldrich)水溶液滴定，直到反应溶液的pH调节到7.0为止。总共使用了2.34g L-赖氨酸。将丙酮(200mL)加到反应溶液中，以沉淀产物。通过过滤分离产生的白色固体并在高真空下干燥，以产生4.20g产物(91％收率)。经HPLC分析，产物纯度为96.2％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.43(m，4H)，1.67(m，4H)，1.86(m，4H)，3.00(m，8H)，3.25(m，4H)，3.70(m，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)d 21.4，26.4，29.8，31.8，39.0，50.5，54.4，174.6。
                            实施例6
          2，2′-二硫代双乙烷磺酸二-(L-精氨酸)的制备
将2，2′-二硫代双乙烷磺酸(2.5g，包含9％水，8.1mmol)在水(1.0mL)中的溶液，用L-精氨酸(98％纯度，Aldrich)水溶液滴定，直到反应溶液的pH调节到7.0为止。总共使用了2.80g L-精氨酸。添加丙酮，以沉淀产物。在高真空下干燥水溶液中的产物，以去除尽可能多的水。将残余物重悬于乙醇(30mL)中。通过过滤分离白色沉淀，用乙醇(2×30mL)洗涤，干燥产生4.93g产物(97％收率)。经HPLC分析，产物纯度为96.3％。
仅为举例说明的目的，提供上面的说明和特定的实施例，并且根本不限制在本文公开的本发明，本发明的范围是由下列权利要求限定的。

Claims (4)

1.具有式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800354650002C1
其中R1为式II：
Figure A2005800354650002C2
R2为-SO3Y；
R3为氢或低级烷基；
R4为C1-C6亚烷基或键；
R5为C1-C6亚烷基或键；并且
X为氧或硫，或者X为键；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中在化合物的式中：
R2为-SO3Y；
R3为氢或低级烷基；
R4为C1-C6亚烷基或键；
R5为C1-C6亚烷基或键；并且
X为氧或硫，或者X为键；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中在化合物的式中：
R2为-SO3Y；
R3为氢；
R4为(-CH2-)2；
R5为(-CH2-)2；并且
X为硫；
Y选自I族金属离子、II族金属离子、硒离子；L-氨基酸残基和铵离子中的一种。
4.权利要求1化合物的合成中间体，或其药学上可接受的盐，该中间体具有式III：
Figure A2005800354650003C1
其中：
R6为亚烷基；
R7为亚烷基；其中
m＝1-8；并且
n＝1-8；其中
m和n是相互独立的。
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