JP5015781B2 - 医薬用ジスルフィド塩 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年９月２１日に提出された米国特許出願番号第１０／９４５，８０９号の一部継続出願であり、この文献の開示は、言及することによりその全体が本明細書において組み入れられる。

（発明の分野）
本発明は、特定のジスルフィド化合物の新規な塩に関する。より詳細には、本発明は、種々の他の医薬的用途と同じく、特定の薬物の望ましくない毒作用を低減するための保護剤として使用されているジチオ（アルカンスルホネート）化合物の薬学的塩に関する。

（発明の背景）
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム（ジメスナ（dimesna）；Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））は、現在米国及び海外において、シスプラチン、パクリタキセル及び他の抗腫瘍剤又は抗新生物剤（antineoplastic agent）の毒性を和らげる際に有用な毒性低減剤として、第ＩＩＩ相臨床試験中である。

２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（メスナ（mesna）；Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標）；Ｕｒｏｍｉｔｅｘａｎ（登録商標））は、米国などにおいて、特定の抗腫瘍性アルキル化剤の毒性を低減するために認可された薬物であり、シクロホスファミド及びイフォスファミドのアクロレイン応答毒性を低減するのに特に有用であることが示されている。

現在、メスナ及びジメスナの誘導体が合成されており、この誘導体では、スルホネート基がホスホネート基で置換され、そしてアルカン鎖の長さが改変されている。メスナ及びジメスナの他の公知の誘導体としては、チオエーテル類及び他の関連する化合物と同じくヒドロキシル化誘導体が挙げられる。このような誘導体の例は、米国特許第６，１６０，１６７号明細書などに開示されている。

ジメスナは、わずかに塩基性環境の血液中にあってもより低い反応性ジスルフィド型で安定であるとの理由から、白金錯体及び他の抗腫瘍剤の毒性を低減するための好ましい薬物である。

（発明の要約）
本発明は、下記式Ｉ：

（式中、Ｒ_１は、式ＩＩ：

であり；
Ｒ_２は、−ＳＯ_３Ｙであり；
Ｒ_３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン又は結合であり；
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン又は結合であり；及び
Ｘは酸素又は硫黄であるか、あるいはＸは結合であり；
Ｙは、Ｉ族金属イオン、ＩＩ族金属イオン、セレンイオン；Ｌ−アミノ酸残基；及びアンモニウムイオンからなる群より選択される）
を有するジメスナの塩；又は
その薬学的に許容可能な塩の、新たなかつ新規な塩を提供する。

本発明の新規な化合物は、多くのクラスの抗腫瘍剤と組み合わせて投与される場合に、毒性低減剤として有用である。さらに、この化合物は、鎌状赤血球疾患（sickle cell disease）の治療における治療剤及び／又は緩和剤（palliative agent）、重金属中毒、被爆、フリーラジカル除去（elimination）などのための解毒剤（antidote）などとして有用であるものである。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的処方物を提供する。この処方物は、１又はそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は溶媒とともに、有効成分（又は活性成分）として式Ｉの化合物を含む。この処方物は、患者に対する経口的投与又は非経口的投与のいずれのために調製されてもよい。

したがって、本発明の主な目的は、１又はそれ以上の治療分野において薬学的用途を有する、医薬的に有用な新規化合物を提供することにある。他の目的は、以下の明細を読むことにより明らかとなるであろう。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
本明細書に記載する好ましい実施形態は、完全であることを意図するものではなく、開示された正確な形態に本発明を限定することを意図するものでもない。むしろ、好ましい実施形態は、本発明の原理並びにその適用及び実用的使用を説明することにより、当業者がその教示を最善に理解できるように選択された。

本発明の目的のために、及び非限定例のために、Ｃ_１−６アルキレンは、１〜６個の−ＣＨ_２−基によって形成された架橋部分（a bridging moiety）として規定される。用語「アルキレン」は、他に特に規定のない限り、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８）を有するアルキレン部分（又は基（moiety））を規定する。用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８）を有するアルキル基を規定する。

本発明の化合物は、新規なジスルフィド塩であり、下記一般式Ｉ：

（式中、Ｒ_１は、式ＩＩ：

であり；
Ｒ_２は、−ＳＯ_３Ｙであり；
Ｒ_３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン又は結合であり；
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン又は結合であり；及び
Ｘは酸素又は硫黄であるか、あるいはＸは結合であり；
Ｙは、Ｉ族金属イオン、ＩＩ族金属イオン、セレンイオン；Ｌ−アミノ酸残基；及びアンモニウムイオンからなる群より選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩
を有する。

上記化合物の好ましい誘導体としては、Ｙがカルシウム、セレン、ストロンチウム、銀、金、又はマグネシウム；Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ−グルタミン酸塩；あるいはアンモニウムイオンである誘導体が挙げられる。

本発明の好ましいジスルフィド塩は、下記構造式：

（式中、Ｒ_１は、式ＩＩ：

であり；
Ｒ_２は、−ＳＯ_３Ｙであり；
Ｒ_３は、水素であり；
Ｒ_４は、Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン又は結合であり；
Ｒ_５は、Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン又は結合であり；及び
Ｘは酸素又は硫黄であるか、あるいはＸは結合であり；
Ｙは、Ｉ族金属イオン、ＩＩ族金属イオン、セレンイオン；Ｌ−アミノ酸残基；及びアンモニウムイオンからなる群より選択される）；又は
その薬学的に許容可能な塩を有する。

上記化合物の好ましい誘導体はとしては、Ｙがカルシウム、セレン、ストロンチウム、銀、金、又はマグネシウム；Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ−グルタミン酸塩；あるいはアンモニウムイオンである誘導体が挙げられる。

本発明のさらに好ましいジスルフィド塩は、下記構造式：

（式中、Ｒ_１は、式ＩＩ：

であり；
Ｒ_２は、−ＳＯ_３Ｙであり；
Ｒ_３は、水素であり；
Ｒ_４は、（−ＣＨ_２−）_２であり；
Ｒ_５は、（−ＣＨ_２−）_２であり；及び
Ｘは、硫黄であり；
Ｙは、Ｉ族金属イオン、ＩＩ族金属イオン、セレンイオン；Ｌ−アミノ酸残基；及びアンモニウムイオンからなる群より選択される）；又は
その薬学的に許容可能な塩を有する。

上記化合物の好ましい誘導体としては、Ｙがカルシウム、セレン、ストロンチウム、銀、金、又はマグネシウム；Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ−グルタミン酸塩；あるいはアンモニウムイオンである誘導体が挙げられる。

式Ｉの化合物は、以下の好ましい方法によって合成される。

式Ｉの範囲内にある他の化合物（すなわち、より長いアルキレン鎖又はヒドロキシルもしくはアルコキシ部分を有する化合物）は、上記スキームＩを若干変更することによって合成されてもよい。スキームＩに示されるように、式Ｉの化合物は、好ましくは、ジメスナ（２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム）を出発成分として使用して合成される。まず、ジメスナ１を、塩化スルホニルを用いる公知の方法によってジスルホニルクロリド中間体２に変換する。得られた塩化チオニルは、高度に親油性であるので、有機溶媒を使用して中間体２を反応容器から抽出してもよい。次いで、中間体２を加水分解して、ジメスナの遊離スルホン酸３を形成する。次いで、酸３に対して置換反応を行い、式Ｉの化合物を形成する。

式Ｉの化合物は、ジメスナ１の新規な塩であり、この塩は、シスプラチンに付随する腎毒性を低減することに加えて、種々のタキサン及び白金系薬剤に付随する神経毒性を低減することが示されている。ジメスナ１及び式Ｉの新規な塩はともに、多くの他の抗腫瘍剤に加えて、さらなる白金錯体系薬剤の緩和（解毒）に有効であることも予想されている。式Ｉの化合物は、様々な他の状態（重金属中毒、鎌状赤血球疾患、被爆、及びフリーラジカル（遊離基）が通常存在する多くの他の同様な状態など）に対して有用性を有する。

式Ｉの化合物は、経口（ＰＯ）又は静脈内（ＩＶ）投与に適した好ましい処方物を用いて、任意の便利な剤形で投与されてもよい。この化合物の水溶性は２００ｍｇ／ｍＬを超えるので、処方物を製造することは困難ではない。さらに、式Ｉの化合物は、ジメスナと同様に、有利な毒性プロファイル（toxicity profile）を有することが予想される。ジメスナは、一般的な食卓塩の許容経口ＬＤ_５０（３７５０ｍｇ／ｋｇ）よりも高い投与量で、マウス及びイヌに静脈内投与されており、このような投与量では副作用を生じない。第Ｉ相臨床試験において、ジメスナは、４０ｇ／ｍ^２を超える投与量で安全にヒトに投与されている。

好ましい経口処方物としては、有効量の式Ｉの化合物を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤が挙げられる。一方、非経口処方物は、投与に先だって蒸留水に完全に溶解される。好ましい投与量は投与の目的に依存し、通常推奨される用量は、１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。

以下の詳細な実施例は、いくつかの式Ｉの化合物の好ましい合成を説明する。これらの実施例は、本発明又は式Ｉの化合物を合成するために用いられる方法を決して限定するものではない。これらの実施例は、好ましい合成経路の１つを説明するものである。

実施例１
２，２’−ジチオビスエタンスルホニルクロリドの調製
氷浴中のジメスナ（１９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、続いて塩化チオニル（３０ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を滴下した。反応は、少量のジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を添加することによって触媒された。この反応混合物を、室温で３日間攪拌した。この混合物は、徐々に均質な粘性溶液中になった。過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した。ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）を添加して、この生成物を抽出した。ジクロロメタン抽出物を集め、液体が約２０ｍＬになるまで濃縮した。この生成物をジクロロメタン溶液からゆっくりと結晶化し、析出させ、１４．９ｇ（７８％収量）の実質的に白色の結晶を得た。２，２’−ジチオビスエタンスルホニルクロリドを、さらにジクロロメタンから再結晶することによって精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ：３．２６（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｍ，４Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）ｄ：３０．７、６３．９
元素分析：Ｃ_４Ｈ_８Ｃｌ_２Ｏ_４Ｓ_４についての計算値：Ｃ、１５．０５；Ｈ、２．５３；
実測値：Ｃ、１５．１３；Ｈ、２．５６。

実施例２
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸の調製
２，２’−ジチオビスエタンスルホニルクロリド（１５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液中に溶解した。この反応溶液を、塩化スルホニルが検出されなくなるまで、室温で５日間攪拌した。次いで、この反応溶液を、ロータリーエバポレーションによって高温で濃縮して、揮発性アセトニトリル溶媒及び可能な限り多くの水を除去した。残った水溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して１２．７ｇのジスルホン酸（９６％収量）を得た。この生成物は、半固体の形態で存在し、高吸湿性であった。この生成物は、いったん空気に曝されると、ただちに粘性液体に変化した。ＮＭＲ又はＨＰＬＣのいずれによっても、この生成物中に有意な不純物は検出されなかった。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ２．７９（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）ｄ２８．４、４７．１
マス（Mass）：Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ_６Ｓ_４についての計算値：２８２；実測値：２８１（Ｍ−Ｈ）。

２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸（これは、スキームＩにおいて中間体３として示される。）の合成の間、下記構造式ＩＩＩを有する誘導体も生成され得ることにも注目すべきである。

（式中、
Ｒ_６は、アルキレンであり；
Ｒ_７は、アルキレンであり；ここで、
ｍ＝１〜８であり；及び
ｎ＝１〜８であり；ここで、
ｍ及びｎは、互いに独立している。）；又は
その薬学的に許容可能な塩。

前述の式ＩＩＩの中間体は、遊離の酸として、比較的容易に多量の（plethora）塩誘導体の生成を可能にするという利点を有する。

実施例３
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸カルシウムの調製
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸（２．５ｇ、９％の水を含有、８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を、水酸化カルシウム（純度９８＋％、アクロス オルガニクス（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ））水溶液を用いて、この反応溶液のｐＨを７．０に滴定により調整した。全部で０．６０ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の水酸化カルシウムを使用した。アセトン（２００ｍＬ）をこの反応溶液に添加して、生成物を析出させた。得られた白色固体を濾過によって単離し、高真空下で乾燥して２．２０ｇの生成物（８５％収量）を得た。この生成物の純度は、ＨＰＬＣ分析により９７．４％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ３．０３（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）ｄ３１．７、５０．５。

実施例４
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二アンモニウムの調製
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸（２．５ｇ、９％水を含有、８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を、水酸化アンモニウム水溶液（濃度２８〜３０％、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を用いて、この反応溶液のｐＨを７．０に滴定により調整した。全部で２．６ｍＬの水酸化アンモニウムを使用した。アセトン（２００ｍＬ）をこの反応溶液に添加して、生成物を析出させた。得られた白色固体を濾過によって単離し、高真空下で乾燥して２．１０ｇの生成物（８２％収量）を得た。この生成物の純度は、ＨＰＬＣ分析により９８．２％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）ｄ３１．７、５０．５。

実施例５
ジ（Ｌ−リジン）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの調製
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸（２．５ｇ、９％の水を含有、８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を、Ｌ−リジン（純度９７％、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））水溶液を用いて、この反応溶液のｐＨを７．０に滴定により調整した。全部で２．３４ｇのＬ−リジンを使用した。アセトン（２００ｍＬ）をこの反応溶液に添加して、生成物を析出させた。得られた白色固体を濾過によって単離し、高真空下で乾燥して４．２０ｇの生成物（９１％収量）を得た。この生成物の純度は、ＨＰＬＣ分析により９６．２％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，８Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）ｄ２１．４、２６．４、２９．８、３１．８、３９．０、５０．５、５４．４、１７４．６。

実施例６
ジ（Ｌ−アルギニン）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの調製
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸（２．５ｇ、９％の水を含有、８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を、Ｌ−アルギニン（純度９８％、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））水溶液を用いて、この反応溶液のｐＨを７．０に滴定により調整した。全部で２．８０ｇのＬ−アルギニンを使用した。アセトンを添加して、生成物を析出させた。水溶液中の生成物を高真空下で乾燥して、可能な限り多くの水を除去した。この残渣をエタノール（３０ｍＬ）中に再懸濁させた。白色の沈殿物を濾過によって単離し、エタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して４．９３ｇの生成物（９７％収量）を得た。この生成物の純度は、ＨＰＬＣ分析により９６．３％であった。

上記の記載及び特定の実施例は例示的な目的においてのみ提供され、本明細書に開示される本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は、上記の特許請求の範囲によって規定される。

Claims (5)

1. 下記式２
   

   

   （式中、Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルキレン又は結合である）
   で表されるジスルホニルクロライド中間体を加水分解し、式３で表される遊離スルホン酸を生成させ、
   下記式３
   

   

   （式中、Ｒ_４は前記に同じ）
   式３で表される遊離スルホン酸と、Ｉ族金属イオン、ＩＩ族金属イオン、Ｌ−アミノ酸、及びアンモニウムからなる群より選択された成分とを、水溶液中で反応させ、下記式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｙは、Ｉ族金属イオン、ＩＩ族金属イオン、Ｌ−アミノ酸残基、及びアンモニウムイオンからなる群より選択された成分を示し、Ｒ_４は前記に同じ）
   で表されるジスルフィド塩を製造する方法。
2. 下記式１
   

   

   （式中、Ｒ_４は前記に同じ）
   で表される化合物と塩化スルホニルとを反応させ、下記式２
   

   

   （式中、Ｒ_４は前記に同じ）
   で表されるジスルホニルクロライド中間体を生成させ、生成したジスルホニルクロライド中間体を有機溶媒で抽出して加水分解し、請求項１記載の式３で表される遊離スルホン酸を生成させる請求項１記載の製造方法。
3. Ｙが、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、銀イオン、金イオン、又はマグネシウムイオン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ−グルタミン酸、あるいはアンモニウムイオンである請求項１又は２記載の製造方法。
4. Ｙが、カルシウムイオン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンあるいはアンモニウムイオンである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. ジメスナと塩化スルホニルとを反応させて下記式２
   

   

   （式中、Ｒ_４はエチレン基を示す）
   で表されるジスルホニルクロライド中間体を生成させ、生成したジスルホニルクロライド中間体を加水分解して、ジメスの遊離スルホン酸を生成させ、ジメスナの遊離スルホン酸と、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、銀イオン、金イオン、又はマグネシウムイオン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ−グルタミン酸、あるいはアンモニウムイオンから選択された成分とを水溶液中で反応させ、式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ_４はエチレン基を示し、Ｙはカルシウムイオン、ストロンチウムイオン、銀イオン、金イオン、又はマグネシウムイオン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ−グルタミン酸、あるいはアンモニウムイオンを示す）
   で表されるジスルフィド塩を製造する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。