KR980009255A - 간장질환 치료 및 예방에 유용한 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조방법 - Google Patents

간장질환 치료 및 예방에 유용한 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 간장질환 치료 및 예방에 유용한 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 L-리신염(L-lysine salt), L-알지닌염(L-Arginine salt), 에탄올아민염 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 유기염류는 그 약리효과가 우수하며 독성이 없을 뿐만아니라 물에 대단히 잘 녹아서 간장질의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서 R은 수소 또는 탄소수 1-3의 저급알킬기이며, 유기아민(organic amice)이다.

Description

간장질환 치료 및 예방에 유용한 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조방법
본 발명은 간장질환 치료 및 예방에 유용한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물1의 L-리신 염(L-lysine salt), L-알지닌염(L-Arginine salt), 에탄올아민염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)에서 R는 수소 또는 탄소수 1-3의 저급알킬기이며, 유기아민(organic amine)은 L- 리신, L-알지닌 또는 에탄올아민이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 두 카르복실기가 메틸기로 에스테르화된 화합물은 현재 간장치료제로서 유용하게 사용되고 있는 DDB이나, 이 화합물은 물에 난용성이기 때문에 흡수율이 좋지 못하여 경구용으로 사용되어 왔으며, 실제로는 유효량보다 대과량을 투여하여 왔다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 오랜동안 연구를 행한 결과 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 L-리신, L-알지닌 및 에탄올아민에서 선택된 물질과 염을 형성시키면 그 물에 대한 용해도가 대단히 커져서 물에 대단히 잘 녹을 뿐만 아니라 그 약리작용에 있어서도 현재 간장치료제로 사용되고 있는 DDB와 거의 같은 정도이므로, 경구로 투여 할 매에도 유효량만 투여하여도 될 뿐만 아니라 응급시에 사용될 수 있고, 노약자가 결구로 투여하기 어려운 매에 사용되기 쉬운 주사제로도 사용될 수 있는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 물에 대단히 잘 용해되는 상기 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 신규 유기염류를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 물에 대단히 잘 용해되는 상기 일반구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 신규 유기염류의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 일반구조식(Ⅰ)에서 R이 탄소수가 일인 4,4'-디메톡시 -5,6,5',6'-더메틸렌디옥시비페닐 2,2'-디카르복실산을 메탄올 또는 에탄올 및 소량의 물 존재하에서 2당량의 L-리신, L-알지닌 및 에탄올아민을 가하여 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐 2,2'-디카르복시산 디리지네이트(구조 1, 이하 BDDDILys라 칭함)와, 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐 2,2'-디카르복시산 디알지네이트(구조 2, 이하 BDDDIArg라 칭함) 및 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐 2,2'-디카르복시산 디에탄올아민(구조 3, 이하 BDDDIEa라 칭함)을 제조하고 그 용해도, 약리작용 및 급성독성을 시험하였다.
구조 1(BDDDILys)
구조 2(BDDDIArg)
구조 3(BDDDIEa)
다음에 실시예로서 본 발명을 상세히 설명하나, 본 실시예들이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐-2,2'-디카르복시산 디알리지네이트의 제조 :
4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비폐닐-2,2'-디카르복시산 10.0g(0.02562몰)에 메탄을 1,500㎖과 물 10㎖ 및 L-리신 7.4908(0.05124몰)을 가하여 환류, 교반하였다. 완전한 용액이 된 후 실온으로 냉각시켜 메탄올 및 물을 제거하고 에테르 200㎖를 가하여 생성된 백색고체를 여과하고 에테르로 세척하여 감압건조하였다. 수율은 15.82g 또는 90.5%이었다.
I.R. 3420-2800Cm-1(-NH3+)
[실시예 2]
4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐-2,2' -디카르복시산 디알리지네이트의 제조 :
4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐-2,2'-디카르복시산 10.0g(0.02562물)에 메탄을 1,500㎖과 물 10㎖ 및 L-알지닌 8.92608(0.05124물)을 가하여 환류하여 교반하였다. 완전한 용액이 된 후 실온으로 냉각시켜 메탄올 및 물을 제거하고 에테르 200㎖를 가하여 침전된 백색고체를 여과하여 에테르로 세척하여 감압 건조하였다. 수율은 15.88g 또는 90.8%이었다.
I.R. 3420-2800Cm-1(-NH3+)
[실시예 3]
4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐-2,2'-디카르복시산 디에탄올아민의 제조 :
4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시 비페닐-2,2'-디카르복시산 10.0g(0.02562물)에 메탄올 1,500㎖과 에탄올아민 3.1297g(0.05124물)을 가하여 환류, 교반하였다. 완전한 용액이 된 후 실온으로 냉각시켜 메탄올을 감압하여 제거하고 에테르 100㎖를 가하여 침전된 백색고체를 여과하여 에테르로 세척하여 감압 건조하였다. 수율은 11.86g 또는 90.3%이었다.
LR. 3420-2800Cm-1(-NH3+)
[실험예 1]
실온에서 BDDILys 2g에 물 2㎖를 가하고 교반하면 완전히 용해되어 그 용해도는물 100㎖에 대하여 200g이상이었다.
[실험예 2]
실온에서 BDDIArg 1g에 물 2㎖를 가하였을 때 완전히 용액으로 되어 그 용해도는 물 100㎖에 대하여 100g이상이었다.
[실험예 3]
실온에서 BDDIEa 2g에 물 2㎖를 가하였을 때 완전히 용액으로 되어 그 용해도는 물 100㎖에 대하여 200g이상이었다.
[비교예]
실온에서 DDB 1g에 물 1000㎖를 가하고 교반하였을 때 거의 녹지않았다.
이상의 실험예 및 비교예에서 본 발명의 신규 염류가 대단히 물에 잘 녹음을 알 수 있다.
[실험예 4]
급성독성 실험 :
실험 동물
ICR계 쥐(20-24g)
실험 재료
합성된 화합물의 동물 투여시 생리식염수에 녹여 사용하였다.
급성독성 실험(LD50)
ICR계 쥐를 각 7마리씩 사용하여 경구와 복강으로 투여하였다. 관찰기간은 경구 14일, 복강 7일로 하였으며 투여량은 경구일 때 4g/㎏, 복강일 때 2g/㎏이었다.
급성 독성 실험 결과
화합물들을 쥐에 경구와 복강으로 투여한 급성독성 결과는 표 1과 같았고 사망예는 없던바 거의 독성이 없는 것으로 나타났다.
[표 1] 급성 독성
[실험예 5]
효능실험 사염화탄소로 유도된 간장애에 대한 화합물에 대한 복강투여 효과
시험방법
체중 120g∼150g 전후의 랫트 7마리씩 6군을 시험 시작 10시간 전부터 물만 주어 사육하였다.
시험방법
시험 동물은 7마리씩 6군으로 나누었다 제1군은 대조군으로 아무 처리없이 그대로 사육하였다. 제2군은 사염화탄소의 중독여부를 알기 위하여 사염화탄소를 콩기름에 용해하여 농도를 12.5%(V/V)로 만든 액으로 체중 ㎏당 1.25㎖씩 복강 주사하였다.
제3군, 4군, 5군은 양성대조군으로 12.5% 사염화탄소를 ㎏당 1.25㎖씩 복강 주사한 후 30분 경과한후 BDDILys 200㎎, 300㎎과 BDDDIArg 300㎎을 생리식염수에 용해시킨 것을 복강주사하였다.
제6군으로 디메틸-4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌-디옥시-비페닐-2,2'-디카르복실레이트(DDB)300㎎을 콩기름에 현탁하여 복강 주사하였다. 18시간 결과 후 혈액을 취하여 s-GPT와 s-GOT를 측정하였고 그 결과는 (표 2)와 같았다.
[표 2] 사염화탄소 투여후 화합물의 s-GPT 및 s-GOT에 대한 영향
s-GPT (M±S.E)
s-GOT (M±S.E)
A:대조
B : 사염화탄소 12.5%, 1.25㎖/㎏
C : 사염화탄소 12.5%, 1.25㎖/㎏ + BDDDILys 200㎎
D : 사염화탄소 12.5%, 1.25㎖/㎏ + BDDDILys 300㎎
E : 사염화탄소 12.5%, 1.25㎖/㎏ + BDDDIArg 300㎎
F : 사염화탄소 12.5%, 1.25㎖/㎏ + DDB 300㎎
이상의 실험결과로부터 본 발명의 신규 유기염류는 그 약리효과에 있어서 DDB와 동등하며, 독성이 없을 뿐만 아니라 물에 대단히 잘 용해되어 간장질환의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (2)

  1. 물에 잘 용해되는 다음 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 유기염류
    상기식에서 R은 수소 또는 탄소수 1-3의 저급알킬기이고, 유기 아민(Organic amine)온 L-리신, L-알지닌 또는 에탄올아민이다.
  2. 다음 일반구조식Ⅱ)의 화합물에 L-리신, L-알지닌 및 에탄올아민에서 선택된 유기염기를 소량의 물 및 저급알콜의 존재하에 반응시켜서 상기 일반구조식 (Ⅰ)의 수용성 유기염류를 제조하는 방법.
    상기식에서 R은 수소 또는 탄소수 1-3의 저급알킬기이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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