SU1549481A3

SU1549481A3 - Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1549481A3
Application number: SU864027056A
Authority: SU
Inventors: Меллони Пьеро; Сальвадори Паоло; Паоло Ловисоло Пьер
Original assignee: Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма)
Priority date: 1985-03-06
Filing date: 1986-03-04
Publication date: 1990-03-07
Also published as: SE8601013D0; GR860604B; AU5427686A; ES552488A0; KR940002257B1; DE3606900A1; HU199450B; IE58839B1; FI860929A; FI85270B; IT8619628A0; IT1191672B; DK164453B; ZA861599B; CH668595A5; HUT41763A; ES8708222A1; KR860007242A; PT82145A; FR2581996A1

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способа получени трициклических дибензоконденсированных производных общей формулы X-C(O)O-(CH₂)_N-NRR₁, где N=2,3

R и R₁ (независимо)-C₁-C₂-алкил

X-радикал формулы CH=CH-CH=CH-C=C-CH-S-C=C-CH=CH-CH=CH, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут гидролизом цианопроизводного формулы X-C=N. Полученное карбоксилпроизводное формулы X-C(O)OH подвергают реакции с соединением формулы HO-(CH₂)_N-NRR₁, где N, R, R₁ - см.выше, в инертном органическом растворителе при температуре от 0°С до температуры кипени реакционной смеси. Полученное соединение в случае необходимости перевод т в его фармацевтически приемлемую соль. Противовирусна активность новых соединений в отношении вируса APR 8 в общей дозе 20 мг/кг 41-42% при токсичности ЛД₅₀ более 400 мг/кг против активности 29% дл известного соединени в общей дозе 70 мг/кг. 1 табл.

Description

СН СН-СН СН-ОС- 9H-S-C C-CB CH-CH CH,

их фармацевтически приемлемых солей, обладающих пртивовирусной активностью, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут гидролизом цианопроиз- водного формулы X-CSN. Полученное кар- боксилпроизводное формулы X-CtO/OH подвергают реакции с соединением Лор- мулы HO-(CH4)n-NRR, , где n, R, R, - см. выше, в инертном органическом

Изобретение относитсй к области химии гетероциклических соединений серы, к способу получени новых трициклических дибензоконденсированных производных общей формулы 1

растворителе при температуре от до температуры кипени реакционной смеси. Полученное соединение в случае необходимости перевод т в его фармацевтически приемлемую соль. Противовирусна активность новых соединений в отношении вируса APR 8 в общей дозе 20 мг/кг 41-42% при токсичности ЛДЮ более 400 мг/кг против активности 29% дл известного соединени в общей дозе 70 мг/кг. 1 табл.

т

сд

Јь СО

4Ь.

00

о

СОО(СН2)Н-К

Rl

где n 2,3; Ей R - каждый независимо С4 -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовирусной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых трицик- лических дибензоконденсированных производных , обладающих повышенной про- тивовирусной активностью.

Пример 1« 2,5 г (0,011 моль) 6-циано-6Н-дибензо (b,d) тиопирана раствор ют в 46 мл 1М метанолъного раствора гидрата окиси кали и раст- вор кип т т с обратным холодильником в течение 16ч. После выпаривани растворител остаток раствор ют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Затем водный раствор подкис- л ют 23%-ной сол ной кислотой и подвергают экстракционной обработке этил ацетатом. Удалением растворител получают 1,8 г (66%-ный выход) 611-дибен зо (b,d) тиопирин-6-карбоновой кисло- ты с т.пл. 156-159еС„

Пример2. 354г(0,014 моль) бН-дибензо (b,d) тиопиран-6-карбоно

вой кислоты суспендируют в 30 мл хло- Q до введени в организм антигена.

35

ристого тионила и по истечении 20-часовой выдержки при комнатной температуре раствор выпаривают в вакууме. Сырой остаток раствор ют в 80 мл бензола и приготовленный раствор при комнатной температуре по капл м добавл ют в раствор 42 мл (0,042 моль) 2-ди- метиламиноэтанола в 80 мл бензола. По истечении получаса раствор промывают водой и высушивают над сульфатом ,-, натри , после чего концентрируют досуха . В результате в виде маслоподоб- ного продукта получают 3,0 г (70%-ный выход) бК-дибензо (b9d) тиопиран-6- карбоновой кислоты, 2-диметиламино- 45 этилового эфира, ЯМР-спектрограмма.

(CDClj,Ј) : 2,12 (с.) (6Н, метил), 2,37 (т);.

(2Н, - CHjNMet), 4,07 (т) (2Н, COOCH,j);

4,59 (с)(1Н, С-6 протон) 6,1-7,5 (м.) (7Н, С-2, С-3, С-4, С-7, С-8 и С-9 фениловые протоны);

7,78 (м.)(2Н, С-1 и С-10 фениловые протоны),

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 68,98; Н 6,11; N 4,47; S 10,23.

С,4

50

55

Мышам контрольной группы ввод т О и физиологический раствор вместо пытываемых соединений. Спуст 6 д мышей убивают и в их сыворотке оп дел ют титры в сравнении с ОККК.

Противовирусное действие соеди ни предлагаемого изобретени оце нивают, например, в отношении гру у мышей. Мышей CD 1 группы подопы животных иитраназольно заразили ш мом APR 8 вируса гриппа. Испытыва мые соединени ввод т различными ми, например интрапоритонеально, кожно или пероралЪно. Эффект испы емых соединений против вируса гри па оценивают на основании числа л гочных поражений у получивших лек венные средства животных в сравне с соответствующими легочными пора ми у животных контрольной группы качестве примера соединени , обла щего иммуномодулирующим и антивир ным действием, используют: 2N, Nметиламиноэтиловый эфир бН-дибенз ( b,d) тиопиран-6-карбоновой кисло ( внутренний код FGE 23101), FCE 2

Результаты испытаний активност соединени формулы 1 FGE 23101, е хлористоводородной соли (FGE,2310

Найдено,%: С 68,31; Н 6,15; N 4,45; S 10,14.

ПримерЗ. В5мл этанольного раствора 1,56 г (0,006 моль) 2-ди- метиламиноэтилового эфира бН-дибен- зо (b,d) тиопиран-6-карбоновой кислоты добавл ют 5 мл Ш раствора хлористого водорода в этаноле и 150 мл диэтилового эфира. Остаток отфильтровывают , получают 1,65 г (94%-ный выход) гидрохлорида 2-диметиламино- этилового эфира бН-дибензо (b,d) тиопиран-6-карбоновой кислоты с т.пл (с разложением).

П р и м е р 4. Иммуномодул цион- ное, в частности, противовирусное действие соединений формулы 1 доказано их способностью модифицировать реакцию с участием антител, вызванную у мышей, субоптимальной дозировкой овечьих красных кров ных клеток (ОККК), вводимой интераперитонеаль- ным путем (ИП).

Мышам по 10 самок CD-I в каждой группе ИП ввод т по 2-Ю6 ОККК в качестве антигена. Испытываемые соединени ввод т также ИП в двух дозировках: 50 и 5 мг/кг веса тела, за 2 ч

5

-, 5

0

5

Мышам контрольной группы ввод т ОККК и физиологический раствор вместо испытываемых соединений. Спуст 6 дней мышей убивают и в их сыворотке определ ют титры в сравнении с ОККК.

Противовирусное действие соединени предлагаемого изобретени оценивают , например, в отношении группы у мышей. Мышей CD 1 группы подопытных животных иитраназольно заразили штаммом APR 8 вируса гриппа. Испытываемые соединени ввод т различными пут ми , например интрапоритонеально, подкожно или пероралЪно. Эффект испытываемых соединений против вируса гриппа оценивают на основании числа легочных поражений у получивших лекарственные средства животных в сравнении с соответствующими легочными поражени ми у животных контрольной группы. В качестве примера соединени , обладающего иммуномодулирующим и антивирусным действием, используют: 2N, Nди- метиламиноэтиловый эфир бН-дибензо (b,d) тиопиран-6-карбоновой кислоты (внутренний код FGE 23101), FCE 23101.

Результаты испытаний активности соединени формулы 1 FGE 23101, его хлористоводородной соли (FGE,23101A)

динени FGE 20696.

В таблице приведена активность FGE 23101 и FGE 23101А против инфекции , вызванной вирусом APR 8, на мышах в сравнении с известным иммуно- модул тором и антивирусным агентом EGE 20696.

Ввиду их высокого терапевтического индекса соединени предлагаемого изобретени можно безопасно использовать в медицине. Так, например, приблизительна остра токсичность (LDso ) соединени FGE 23101 у мышей, определенна единственным введением в организм повышенных дозировок и из меренна на седьмой день после дл введени лечебного препарата через рот, составилаFGE 23101 1ЮЈС 400 мг/кг ( FGE 23101A LDic,400 мг/кг, т„е. предлагаемое соединение относитс к кате гории малотоксичных соединений.

Claims

Формула изобретени

Способ получени трициклических дибензсконденсированных производных общей Формулы

30

подвергают взаимодействию с галоидан- гидридом кислоты с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы

нсксн2)п№

R R,

где n, R, R4 имеют указанные значени ,

в инертном органическом растворителе при температуре от 0°С до температуры кипени реакционной смеси с последующим переводом полученного продукта в случае необходимости в его фармацевтически приемлемую соль.

23101A 20696

но ежедневно, в течение 4-х дней после заражени (обща доза 20 мг/кг)

м

10 мг/кг ежедневно в течение 4-х дней после заражени (обща доза 70 мг/кг)

41 29

Р «0,01 Р 0,05