HU199450B - Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives - Google Patents

Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199450B
HU199450B HU86860A HU86086A HU199450B HU 199450 B HU199450 B HU 199450B HU 86860 A HU86860 A HU 86860A HU 86086 A HU86086 A HU 86086A HU 199450 B HU199450 B HU 199450B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
dibenzo
compounds
thiopyran
Prior art date
Application number
HU86860A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41763A (en
Inventor
Piero Melloni
Paolo Salvadori
Pier P Lovisolo
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT41763A publication Critical patent/HUT41763A/hu
Publication of HU199450B publication Critical patent/HU199450B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új triciklusos dibenzo [b, d] tiopirán származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik (I) általános képletnek, amely képletben
R, jelentése karboxilcsoport, C,_4 alkoxi-karbonil-, (h) általános képletű — a képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4,
Re és Rd jelentése C,-4 alkilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport — a képletben R9, Ro és Rj, jelentése C,-4 alkiléncsoport,
A jelentése 2—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány körébe beletartoznak az (I) ál· talános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjei, sztereoizomerjei, optikai izomerjei és keverékeik.
Az alkil-, alkilén- és alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet.
A C|-C4-alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti 1-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A C,-C4-alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc-butoxicsoport, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak az ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval, vagy szerves savval, például citromsavval, borkósavval, almasavval, maleinsavval, mandulasavval, fumársavval vagy metánszulfonsavval, vagy szervetlen bázissal, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumínium-hidroxiddal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy szerves bázissal, jellemzően szerves aminnal, például lizinnel, trietil-aminnal, prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, dehidroabietil-aminnal, N-etil-piperidinnel, dietanol-aminnal.^’-metil-glukaminnal vagy írisz (hidroxi-metil)-amino-metánnal képezett sók.
Különösen előnyben részesítjük azokat az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, ahol
R, jelentése (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoport.
Még előnyösebbek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R, jelentése (C,-C4)alkoxi-karbonil-csoport;
(h) általános képletű csoport, ahol n=2 vagy 3 és
Re és Rd egymástól függetlenül C,-C4-alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak például a következők:
6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav; 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észtere;
6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-3-N,N-dimetil-amino-propil-észtere;
6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsav 2-N.N-dietil-amino-etil-észtere;
6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-N-metil-N- (2-N,N -dimetil-amino-etil)-karboxamid; és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek és sóik az elábbiak szerint állíthatók elő:
a) R, helyén Cj-4 alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet
1—4 szénatomszámú alkanolial reagáltatunk sav jelenlétében;
b) R, helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet lúgosán hidrolizálunk; majd kívánt esetben
i) R, helyén (h) vagy (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az R, helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, így HO-(CH2)n-NReRd vagy egy NHR9-A-NRaRt általános képletű vegyülettel reagáltatunk és/vagy ii) bázisos só előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, szabad karboxilcsoport, bázissal reagáltatunk; vagy savaddíciós sók előállítására egy kapott, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, helyén b) vagy h) csoport van, savakkal reagáltatunk; vagy iii) egy, az R, helyén Cj_4 alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak,
A (II) általános képletű vegyületet az
1—4 szénatomszámú alkohollal savkatalizátor, előnyösen ásványi sav, mint kénsav, hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében, körülbelül 30°C és visszafolyási hőmérséklet között reagáltatjuk.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R, szabad karboxilcsoportot jelent, a (II) általános képletű vegyület hidrolízisét lúgos reagensekkel, előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal kezelve alkalmas oldószerben, például vízben dioxánban, rövidszénláncú alkoholokban, például 1—4 szénatomos alkoholokban, vagy keverékeikben, mintegy 30°C és visszafolyatási hőmérséklet között, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk.
Amikor az a) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése (C,-C4)alkoxi-karbonil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R, szabad karboxilcsoportot jelent, az átalakítást lúgos hidrolízissel hajtjuk végre, például nátrium- vagy kálium-hidroxid segítségével, oldószerben, mint például vízben, vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és körülbelül 150°C közötti hő-2HU 199450 Β mérsékleten, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk; vagy savas hidrolízist hajtunk végre, például oldószerben, mint vízben, vagy alifás alkohol vagy dioxán és víz keverékében, szobahőmérséklet és visszafolyatási hőmérséklet között; e reakció például lítium-halogeniddel, előnyösen lítium-bromiddal is elvégezhető alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triarnidban vagy dimetil-formamidban, előnyösen dimetil-formamidban, 50°C feletti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű karbonsavat más (I) általános képletű vegyületté — ahol R, jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben
Ro, Rí, R9 és A jelentése a megadott — jól ismert eljárásokkal is átalakíthatjuk. Például a karbonsav reakcióképes származékát, mint acil-halogenidet, előnyösen -kloridot, vagy egy vegyes anhidridet HN(R9)-A-NRflRi általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyekben A, Ra, Rí és R9 jelentése megadott.
A reakció szerves oldószerben, mint dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban vagy benzolban hajtható végre, mintegy 0°—100°C hőmérsékleten, kívánt esetben alkalmas bázikus reagens, például trietii-amin jelenlétében.
Az (I) általános képletü vegyületek sóvá való átalakítása, valamint sóknak szabad vegyületekké történő átalakítása, és izomerkeverékeik egyedi izomerekre való szétválasztása szokványos eljárásokkal hajtható végre.
Például optikai izomereket úgy választhatunk szét, hogy optikailag aktív bázissal vagy savval először sót képezünk, a diasztereomer sókat szakaszosan kristályosítjuk, majd az optikailag aktív izomer savakat, illetve bázisokat izoláljuk.
A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletü vegyűletet — ahol
R,| halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent — alkálifém-cianiddal, illetve tri (Cj-C6)alkil-szilil-cianiddal, előnyösen trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyület — amelyben R,, halogénatomot jelent — és az alkálifém-cianid reagáltatását alkalmas szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dioxánban, vagy előnyösen vizes oldószerben, például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid és víz elegyében, körülbelül 0°C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyűletet — ahol R,| jelenése hidroxilcsoport — a tri(C,-C6)alkil-szilil-cianiddal például közömbös oldószerben, mint benzolban vagy toluolban reagáltatjuk, alkalmas katalizátor, például cink-jodid jelenlétében, mintegy 0°—50°C hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületeket, ahol R,, hidroxilcsoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyűletet trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk 2,6-lutidin jelenlétében, közömbös oldószerben, mint acetonitrilben, körülbelül 0°C hőmérsékleten, majd a kapott trifluor-acetoxi-származékot szobahőmérsékleten vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk
A (III) általános képletű vegyűletet, ahol Ri, halogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyűletet, ahol R,, hidroxilcsoportot jelent, alkalmas halogénező szerrel, például szuifuril-(dí)kloriddal vagy foszfor-tribromiddal kezelünk 0°—60°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyület szintézise jól ismert eljárásokkal valósítható meg.
A találmány szerinti vegyületek immunmoduláló (immunválaszt módosító) és különösen vírusellenes hatással rendelkeznek.
Immunmoduláló aktivitásukat például egéren igazoljuk, birka-vőrösvérsejtek intraperitoneálisan injiciált szuboptimális dózisával indukált antitest-reakciót módosító képességük alapján.
nőstény CD-I egérből álló csoportoknak antigénként 2·106 birka-vörösvérsejtét fecskendezünk be intraperitoneálisan. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan (ip.) alkalmazzuk két dózisszinten: 50 és 5 mg/testsúly-kg mennyiségben, 2 órával az antigén beadása előtt. Egy kontroll egércsoport birka-vörösvérsejteket és a vegyületek helyett csak fiziológiás konyhasóoldatot kap. 6 nap múlva az egereket megöljük és a birka-vörösvérsejtekkel szembeni antitest-titert a vérszérumban Williams C. A. szerint meghatározzuk (Methods in Immunology and Immunochemistry, C. A. Williams és M. W. Chase, szerk., Academic Press, New York, 11, 152 (1977)).
A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását például influenza vírussal szemben vizsgáljuk egéren.
CD-I egerekből álló csoportokat orron át APR-8 influenza vírus-törzzsel megfertőzünk. A vizsgálandó vegyületeket különböző módon, például ip., szubkután (se.) vagy orálisan (p. o.) alkalmazzuk.
A vizsgált vegyületek influenza vírus elleni hatását a vegyülettel kezelt és a kontroll állatok tüdőkárosodása alapján értékeljük. Immunmoduláló és vírumellenes hatással rendelkező előnyös vegyületként megemlítjük a 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsav 2-N,N-dimetil-amíno-etil-észterét (belső kódszám: FCE 23101).
Az FCE 23101 vegyület hatásosan fokozza például a hemolitikus antitest-képződést és védi meg az egereket az APR-8 influenza vírus fertőző hatásától.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az FCE 23101 vegyület hatásosabb az ismert, kémiailag rokon 6H-dibenzo[b, d] pirán-6-karbonsav 2-N,N-dimetil-amino - etil - észternél (belső kódszám: FCE 20696), melyet a 3
-3nu iyy4ou t>
4,463,001 szám amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például vírusellenes hatóanyagként ír le. Az FCE 23101 vegyület egéren például orális alkalmazás után nem várt módon olyan dózisban fejt ki azonos gátlást az APR-8 influenza vírus fertőzésével szemben, amely az azonos úton alkalmazott FCE 20696 vegyület dózisának mintegy 1/5 része.
Magas terápiás indexükre való tekintettel a találmány szerinti vegyületek biztonsággal alkalmazhatók a gyógyászatban.
Például egérnél az FCE 23101 vegyület megközelítő akut toxicitása (LD50), növekvő egyszeri dózisokat alkalmazva és a p.o. kezelés utáni 7. napon meghatározva nagyobb 400 mg/kg-nál.
Hasonló toxicitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyülettel is.
Az (I) általános képletű vegyületek transzplantációs reakciók kezelésére, például vese-, szív-, csontvelő-, bőr- és belsőelválasztású mirigy-átültetéseknél is alkalmazhatók.
A patológia egyéb területei, ahol a vegyületek immunmoduláló tulajdonságai gyógyászatilag hasznosíthatók, például a következők: daganatos betegségek, baktériumos és vírusos eredetű heveny és idült fertőzések és immunológiai zavarokkal jellemezhető betegségek, mint elsődleges vagy szerzett immunválaszhiány és autoimmun betegségek kezelésére. Az utóbbi kategóriába tartozik a reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, glumerulonephritis, érgyulladás és kóros véröszszetétel. A különböző klinikai tünetcsoportok terápiás „menetrendjének a betegség típusához kell alkalmazkodnia.
Transzplantációs és fertőzéses betegségeknél a kezdet időpontja és a klinikai lefolyás általában ismert; az immunológiai zavarok kezdetének ideje azonban ismeretlen és klinikai lefolyásuk is általában hosszú és összetett. Ezért a terápiás dózist minden egyes klinikai esetnél meg kell határozni, figyelembe véve azt a tényt is, hogy a dózis az alkalmazás útjától is függ.
Általában az orális utat alkalmazzuk az ilyen vegyületeket igénylő minden állapotban. Előnyben részesítjük a parenterális utat — például az intravénás (iv.) injekciót vagy infúziót — transzplantátum kilökődés megakadályozásához és heveny fertőzések kezeléséhez. Fenntartó alkalmazás esetében előnyös az orális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy szubkután út. Ilyen célokra a találmány szerinti vegyületeket orálisan mintegy 0,5—10 mg/kg/nap dózistartományban alkalmazzuk. Parenterálisan körülbelül 0,2—5 mg/kg hatóanyagot adagolunk. Természetesen ezeket az adagolási rendeket úgy állítjuk be, hogy optimális terápiás választ kapjunk.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek egy találmány szerinti vegyűletet tartalmaznak gyógy4 szerészetileg elfogadható segédanyaggal (hordozó vagy hígító) együtt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában szokványos eljárásokkal állítjuk elő és alkalmas gyógyszerészeti formában alkalmazzuk; például a szilárd orális formák a hatóanyagon kívül hígítókat, mint laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt; sikosítószereket, mint kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- és kalcium-sztearátot, és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, mint keményítőket, arab mézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; efferveszcens keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és — általában — nem mérgező és a gyógyszerészetileg inaktív anyagokat tartalmaznak. E gyógyszerkészítmények ismert módon, például keverő, szemcsésítő, tablettázó, cukor- vagy film-bevonó eljárásokkal állíthatók elő. Az orálisan használandó folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok vívőanyagként például szacharózt, vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak; különösen a cukorbetegeknek alkalmazandó szirupok vívőanyagként csak glukózzá nem metabolizálható, vagy csak nagyon kis menynyiségű glukózzá metabolizálható termékeket, mint szorbitot tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak.
Intramuszkuláris injekciókhoz használatos szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, oliva-olajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és — kívánt esetben — alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz használt oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában állítjuk őket elő.
Végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.
1. példa ml metilén-kloridban oldott 2-benzil-tio-anilinhez (2,4 g; 0,011 mól) keverés közben, lassan 0°C-on 85% m-klór-per ben zoesa-4HU 199450 Β vat (2,4 g; 0,012 mól) adunk 50 ml metilén-kloridban. 2 óra múlva a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és nátrium-tioszulfát-oldattal és 10% nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-pentánnal kezeljük. Benzil-(2-amino-fenil)-szulfoxidot szűrünk le fehér szilárd anyag formájában (2,1 g; 80% kitermelés); olvadáspont 90—94°C.
2. példa
Benzil-(2-amino-fenil)-szulfoxid (1,9 g;
millimól) és 30 ml 11% kénsavoldat szuszpenziójához 0°C-on, keverés közben 20 ml vizben oldott nátrium-nitritet (0,78 g; 11 millimól) adunk. 1 óra múlva a sárga oldathoz gyorsan réz(II)-nitrát-trihidrátot (34,2 g; 0,140 mól) adunk 75 ml vízben oldva, majd réz (1)-oxidot adunk a keverékhez (1,33 g;
millimól). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 5 óráig keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük és forró etil-acetáttal kezeljük. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/pentán (1:4) elegyből kristályosítva 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-5-oxidot kapunk (1,25 g; 71% kitermelés); olvadáspont 97—100°C.
3. példa
6H-Dibenzo[b, d] tiopirán-5-oxid (2 g;
9,3 millimól), 2,6-lutidin (4 ml; 34 millimól) és acetonitril (40 ml) oldatához acetonitrilben (10 ml) oldott trifluor-ecetsavanhidridet (3,2 ml; 22 millimól) adunk 0°C-on. 2 óra múlva 0°C-on gyorsan vízben (25 ml) oldott nátrium-hidrogén-karbonátot (1 g) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva a keveréket vízbe (200 ml) öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk, bepároljuk és szilikagéloszlopon kromatografáljuk (etil-acetát-ciklohexán 1:4 eluenssel). 1,2 g (60% kitermelés) 6H-dibenzo[b, d] tiopirán - 6 - olt (60% kitermelés) kapunk; olvadáspont 83— 86°C.
4. példa
6H-Dibenzo[b, d]tiopirán-6-olt (2,6 g; 12 millimól) vízmentes benzolban (50 ml) oldunk. Az oldathoz trimetil-szilil-cianidot (4,5 ml; 36 millimól) és katalitikus mennyiségű cink-jodidot· adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük. Az oldatot In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 6-ciano-6H-dibenzo[b, d] tíopiránt kapunk fehér szilárd anyag alakjában (2,3 g; 10 millimól); olvadáspont 114—116°C.
5. példa
6-Ciano-6H-dibenzo[b, d] tíopiránt (2,5 g; ll millimól) 1M metanolos kálium-hidroxid8 oldatban (46 ml) oldunk és az oldatot 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot vízben oldjuk és az oldatot dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot 23% sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepárolva 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsavat kapunk (1,8 g; 66% kitermelés); olvadáspont 156—159°C.
6. példa
85% kénsav (1 ml) és metanol (1,5 ml) oldatához 6H,6-ciano-dibenzo[b, d] tíopiránt (3,3 g; 15 millimól) adunk. 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot 50 ml vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6H-dibenzo (b, d] tiopirán-6-karbonsav-metil-észtert n-pentánnal kezeljük és leszűrjük (2,6 g; 67% kitermelés); olvadáspont 36— 46°C.
7. példa
6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsavat (3,4 g; 14 millimól) tionil-kloridban (30 ml) szuszpendálunk, 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot 80 ml benzolban oldjuk és a kapott oldatot cseppenként, szobahőmérsékleten 2-dimetil-amino-etanol (42 ml; 42 millimól) 80 ml benzollal készült oldatához adjuk. 0,5 óra múlva az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsav-2-dimetil-amino-etil-észtert kapunk olaj alakjában (3,0 g; 70% kitermelés).
NMR (CDCI3) delta ppm: 2,12 (s), (6H, CH3), 2,37 (t) (2H, -CH2NMe2), 4,07 (t) (2H, COOCH2), 4,59 (s) (ÍH, C-6 proton),
7,1-7,5 (m) (6H; C-2, C-3, C-4, C-7, C-8 és C-9 fenil protonok), 7,78 (m) (2H; C-l és C-10 fenil protonok).
8. példa
6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsavat (1,7 g; 7 millimól) tionil-kloridban (17 ml) szuszpendálunk és 20 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot 30 ml benzolban oldjuk és az oldatot cseppenként, szobahőmérsékleten Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilén-diamin (2,7 ml; 21 millimól) 30 ml benzollal készült oldatához adjuk. 0,5 óra múlva az oldatot vízzel alaposan átmossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakú 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6- [N- (2-dimetil-amino-etil)-N-metil] -karboxamidot kapunk (1,5 g 65% kitermelés).
9. példa
6H-Dibenzo{b, d]tiopirán-6-karbonsav-2-dimetíl-amino-etil-észter (1,56 g; 5 millimól) etanolos oldatához (5 ml) 1M etanolos sósav5
-5HU 199450 Β oldatot (5 ml) és dietil-étert (150 ml) adunk.
A csapadékot leszűrve 6H-dibenzo[b, djtiopirán-6-karbonsav-2-dimetil-amino-etil-észter-hidrok!oridot kapunk (1,65 g; 94% kitermelés); olvadáspont 143—153°C (bomlás).
10. példa
6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsavat (1,9 g; 8 millimól) 0,5n etanolos nátrium-hidroxid oldatban (16 ml) oldunk. Az oldatot acetonnal hígítjuk. A kapott 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-nátriumsót leszűrjük (1,9 g; 90% kitermelés); olvadáspont 240°C (bomlás).
11. példa
6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-metilésztert (4,1 g; 16 millimól) 0,2n metanolos kálium-hidroxid oldatban (50 ml oldunk) és az oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, híg sósavoldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-pentánból kristályosítva 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsavat kapunk (3 g; 77% kitermelés); olvadáspont 156—159°C.
12. példa
6H-Dibenzo[b, d] tiopirán-6- [N-(2-dimeti!-amino-etil)-N-metil]-karboxamid (1,16 g) izopropil-éterrel (25 ml) készült oldatához 50 ml izopropil-éterben oldott sztöchiometrikus mennyiségű sósavgázt adunk. A csapadékot leszűrjük és izopropil-éterrel mossuk.
1,10 g (78%) 6H-dibenzo [b, d]tiopirán-6- [N- (2-dimetiI-amino-etil) -N-metil] -karboxamid-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 160°C (bomlás).
Formulálási példák
1. tabletta (50 mg)
Egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbiak szerint:
Összetétel (10000 tablettához)
6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észter 500 g
Tejcukor 710 g
Kukoricakeményítő 238 g
Talkum 36 g
Magnézium-sztearát 16 g
A 6H-dibenzo[b, d]tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észtert, a tejcukrot és a kukoricakeményítő felét összekeverjük; a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítőt (18 g) meleg vízben (180 ml) szuszpendálunk, a képződött 6 pépet a por szemcsésítésére használjuk. A szemcséket megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szita segítségével finomra aprítjuk, majd hozzáadjuk a keményítő, talkum és magnézium-sztearát megmaradt részét, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű lyukasztósajtókat használva tablettákká alakítjuk.
2. intramuszkuláris injekció
Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő 50—100 mg 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észter-hidrokloridot steril vízben vagy steril fiziológiás konyhasóoldatban (2—5 ml) oldva.
Hasonló módon állítunk elő a fenti példákban leírt vegyületeket tartalmazó injektálható gyógyszerkészítményeket.
3. kapszulák (50 mg)
6H-dibenzo [b, dj-tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észter 50 mg
Tejcukor 298 mg
Kukoricakeményítő 50 mg
Magnézium-sztearát 2 mg összesen 400 mg
A keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol
R, jelentése karboxilcsoport, C,_4 alkoxi-karbonil-, (h) általános képletű — a képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4,
Re és Rd jelentése C,.4 alkilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport — a képletben
R9, Ra és Rt, jelentése C,_4 alkilcsoport, A jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R, helyén C,_4 alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — ahol
R2 jelentése a fenti —
1—4 szénatomszámú alkanollal reagáltatunk sav jelenlétében;
b) R, helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet lúgosán hidrolizálunk; majd kívánt esetben
i) R, helyén (h) vagy (b) általános képletű csoportot tartalmazó, vegyületek előállítására az R, helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy Re
HO-(CH2)„-NReRd vagy egy NHR9-A-N^
R*
-6HU 199450 Β általános képletű vegyülettel reagáltatunk és/vagy ii) bázisos só előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, szabad karboxilcsoport, bázissal reagáltatunk; vagy savaddiciós sók előállítására egy kapott, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, helyén (b) vagy (h) csoport van, savakkal reagáltatunk; vagy iii) egy, az R, helyén C,-4 alkoxiesoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk, olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely R, helyén karboxilcsoportot tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése (C,-C4)alkoxi-karbonil-csoport— és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol
R, jelentése (C,-C4)-alkoxi-karbonil-csoport, vagy (h) általános képletű csoport, ahol n=2 vagy 3 és
Rí és Rd egymástól függetlenül Ci-C4-alkil-csoportot jelent — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
4. Eljárás az immunválasz módosítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, n, Rí, Rd, Rít Ra, R* és A jelentése az
1. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
1 lap rajz képletekkel
HU86860A 1985-03-06 1986-02-28 Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives HU199450B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858505756A GB8505756D0 (en) 1985-03-06 1985-03-06 Tricyclic dibenzo condensed derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41763A HUT41763A (en) 1987-05-28
HU199450B true HU199450B (en) 1990-02-28

Family

ID=10575513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86860A HU199450B (en) 1985-03-06 1986-02-28 Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4624949A (hu)
JP (1) JPS61233682A (hu)
KR (1) KR940002257B1 (hu)
AT (1) AT398569B (hu)
AU (1) AU577680B2 (hu)
BE (1) BE904339A (hu)
CA (1) CA1280113C (hu)
CH (1) CH668595A5 (hu)
DE (1) DE3606900A1 (hu)
DK (1) DK164453C (hu)
ES (1) ES8708222A1 (hu)
FI (1) FI85270C (hu)
FR (1) FR2581996B1 (hu)
GB (2) GB8505756D0 (hu)
GR (1) GR860604B (hu)
HU (1) HU199450B (hu)
IE (1) IE58839B1 (hu)
IL (1) IL78021A0 (hu)
IT (1) IT1191672B (hu)
NL (1) NL8600588A (hu)
NZ (1) NZ215335A (hu)
PT (1) PT82145B (hu)
SE (1) SE468475B (hu)
SU (1) SU1549481A3 (hu)
ZA (1) ZA861599B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204989A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Aventis Pharma Gmbh Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6730697B2 (en) 2002-02-07 2004-05-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines: composition, process of making, and use as medicament or diagnostic aid
EP3412696A1 (en) * 2002-10-30 2018-12-12 Sumitomo Chemical Company, Limited High-molecular compounds and polymer light emitting devices made by using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947468A (en) * 1971-05-26 1976-03-30 General Electric Company Production of dibenzopyrans, their isomeric fluorenols and dibenzothiopyrans
US3723465A (en) * 1971-05-26 1973-03-27 Gen Electric Dibenzopyrans, their isomeric fluorenols and ibenzothiopyrans
US3944673A (en) * 1973-11-05 1976-03-16 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as analgesic drugs
US4179510A (en) * 1977-10-31 1979-12-18 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4166062A (en) * 1978-07-21 1979-08-28 The Upjohn Company 1-alkoxyethanol-isochromans, -isothiochromans, -2-benzoxepins, and -2-benzothiepins
US4463001A (en) * 1980-10-20 1984-07-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 6-Substituted 6H-dibenzo[b,d]pyran derivatives and process for their preparation
GB2091721B (en) * 1980-10-20 1984-02-15 Erba Farmitalia 6-substituted 6h-dibezo(b,d)pyran derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IE58839B1 (en) 1993-11-17
FI860929A (fi) 1986-09-07
KR940002257B1 (ko) 1994-03-19
GR860604B (en) 1986-06-26
FI85270C (fi) 1992-03-25
ES8708222A1 (es) 1987-10-01
IT8619628A0 (it) 1986-03-04
SE8601013L (sv) 1986-09-07
IL78021A0 (en) 1986-07-31
PT82145B (pt) 1988-07-29
CA1280113C (en) 1991-02-12
SU1549481A3 (ru) 1990-03-07
IT8619628A1 (it) 1987-09-04
GB8505756D0 (en) 1985-04-11
SE8601013D0 (sv) 1986-03-05
AT398569B (de) 1994-12-27
FR2581996A1 (fr) 1986-11-21
HUT41763A (en) 1987-05-28
FI85270B (fi) 1991-12-13
ES552488A0 (es) 1987-10-01
US4624949A (en) 1986-11-25
BE904339A (fr) 1986-09-04
IE860578L (en) 1986-09-06
DK97786A (da) 1986-09-07
KR860007242A (ko) 1986-10-10
AU5427686A (en) 1986-09-11
ATA55586A (de) 1994-05-15
GB2171996B (en) 1988-08-24
SE468475B (sv) 1993-01-25
DE3606900A1 (de) 1986-09-11
FI860929A0 (fi) 1986-03-05
JPS61233682A (ja) 1986-10-17
DK97786D0 (da) 1986-03-04
AU577680B2 (en) 1988-09-29
DK164453C (da) 1992-11-16
DK164453B (da) 1992-06-29
ZA861599B (en) 1986-10-29
PT82145A (en) 1986-04-01
GB2171996A (en) 1986-09-10
NL8600588A (nl) 1986-10-01
NZ215335A (en) 1988-06-30
CH668595A5 (de) 1989-01-13
GB8605223D0 (en) 1986-04-09
FR2581996B1 (fr) 1988-11-25
IT1191672B (it) 1988-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63174988A (ja) ヘテロアリール３‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法
JP2788392B2 (ja) ヘテロ原子含有三環化合物
JPH0249788A (ja) ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
WO1989012638A1 (en) Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
HU199450B (en) Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives
US4785018A (en) Glycine derivatives
DK154974B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede 6h-dibenzo(b,d)pyranderivater
SE469652B (sv) (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
AU616608B2 (en) 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones
US5939428A (en) Alkyl N- 3-(acridin-9-yl)amino-5-hydroxymethyl! phenylcarbamates
EP0015673B1 (en) 3-amino-4-homoisotwistane derivatives for use as antiviral agents, process for their preparation and compositions containing them
JPH0121828B2 (hu)
JPS63307894A (ja) 環縮小マクロライド系抗生物質
JP2003512386A (ja) 新規フシジン酸誘導体
PL140375B1 (en) Process for preparing novel derivatives of penicicillin and inhibitor of beta-lactomase connected with bis-hydroxymethyl bridge
JPS62205043A (ja) ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法
US4371534A (en) N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them
JPH10505331A (ja) ベンジルイミダゾピリジン
JPH0157114B2 (hu)
US20090233913A1 (en) Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis
JPH06107669A (ja) ベンゾフロイソオキサゾール誘導体
WO1992001706A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention
JPH05339234A (ja) ヘキサヒドロインデノ〔１，２−ｂ〕ピロール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee