AT398569B - Verfahren zur herstellung neuer tricyclischer kondensierter dibenzoderivate - Google Patents
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Description
AT 398 569 B
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen der Formel:
worin Ri für a) Carboxyl; b) verestertes Carboxyl: c) eine Gruppe der Formel:
-CON
'b
worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt ist, wobei das zusätzliche Stickstoffatom unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder d) eine Gruppe der Formel:
worin R9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ra und Rb wie oben definiert sind; steht: R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und R3, R+, Rs, Re, R7 und Re, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die Erfindung umfasst in ihrem Rahmen auch die Herstellung aller möglichen Isomeren, Stereoisomeren und optischen Isomeren und deren Gemische
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkenyloxy- und Alkoxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Allyloxy.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy. 2
AT 398 569 B
Die Alkylenkette A ist vorzugsweise eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Wenn Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, kann dieser z.B. ein gesättigter, 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Heteroring sein, der aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin gewählt ist; wenn der monocyclische Heteroring Piperazin ist, kann er unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert sein; vorzugsweise ist er durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert.
Wenn Ri eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COXR10, worin X für -0- oder -S- steht und Rio Alkyl mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen bedeutet, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
Ra a -N. substituiert ist, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind; bevorzugter handelt es sich um eine Gruppe der Formel -COXR'io, worin X wie oben definiert ist und R'io eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel: /R’a
-N substituiert ist, wobei R’a und R'b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'a und R'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von Ri als veresterte Carboxylgruppe ist eine Gruppe der Formel:
-COO-(CH2)n-N
*R" a t> worin n für 2 oder 3 steht, R"a und R"b unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R"a und R"b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring bilden.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die mit einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Base, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, oder mit einer organischen Base, im typischen Falle einem organischen Amin, z.B. Lysin, Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/3-phenylethylamin, Ν,Ν'-Dibenzyl-ethytendiamin, Dehydroabietylamin, N-Ethyl-piperidin, Diethanolamin, N-Methylglucamin oder Tris-hydroxymethyl-aminomethan, gebildet sind.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin Ri für a') eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -COXR'10, worin X für -0- oder -S- steht und R'io Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel: 3
AT 398 569 B a R» /
-N b R» substituiert ist, wobei R'a und R'b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'a und R’b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder b') eine Gruppe der Formel:
-CON-A-N K'b worin R*9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A, R'a und R’b wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und R3, R4, Rs, Rg. R7 und Rs unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Ri für a") eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; b") eine Gruppe der Formel:
-C00-(CH2)n-N
n a *R n b worin n für 2 oder 3 steht, R"a und R"b unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R"a und R"b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring bilden; oder c") eine Gruppe der Formel: R* R". 1 9 / ‘
-CON-A’-N ^R", worin R's Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Aikylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R"a und R"b wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff steht; und R3. R4, Rs, R6, R7 und Rs unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 4
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Stärker bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Ri für a"') Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; b'") eine Gruppe der Formel: -C00-(CH2)n-N! worin n für 2 oder 3 steht und Rc und Rd unabhängig voneinander jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen: oder c'") eine Gruppe der Formel:
Ts-CO-N-CCH 2^n -Ν'
R cd worin R"s Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rc, Ra und n wie oben definiert sind: steht: R2 für Wasserstoff steht: und R3, R4, Rb, Rs, R7 und Rg jeweils für Wasserstoff stehen; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind die folgenden: 6H-Dibenzo-[b,dHhiopyran-6-carbonsäure; 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-dimethylamino*ethylester; 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)-carboxamid: und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die oben genannten Verbindungen und ihre Salze können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man A) eine Verbindung der Formel:
worin R2, R3, R4., Rs, Rs, R7 und Rs wie oben definiert sind, mit einem Alkylalkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin Ri Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkylthio-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, und i) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe ist, überführt und ii) gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, worin Ri wie in Formel I unter b), c) oder d) definiert ist, aber nicht Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkylthio-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt: oder 5
AT 398 569 B B) eine Verbindung der Formel II, wie sie oben definiert ist, hydrolysiert, wobei man in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen eine Verbindung der Formel I erhält, worin Ri entweder Carbamoyl oder eine freie Carboxylgruppe darstellt, und iii) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel I überführt, worin Ri wie in Formel I unter b), c) oder d) definiert ist; und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formei I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Saiz davon überführt und/oder gegebenenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel I in eine freie Verbindung überführt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylalkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie H2SO+, HCl oder HBr, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 30 · C bis zur Rückflusstemperatur.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ri Carbamoyl bedeutet, kann nach wohlbekannten Methoden ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit 85%iger H2SO4 bei einer Temperatur, die zwischen ca. 50 *C und ca. 100 "C variiert, oder durch Erhitzen mit Wasser in Gegenwart von Kupferpuiver als Katalysator unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur, die von ca. 60 ’C bis ca. 100 * C variiert.
Auch kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe darstellt, nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem basischen Mittel, vorzugsweise wässriger NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Dioxan, niedere aliphatische Alkohole, z.B. Alkylalkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder deren Gemische, bei einer Temperatur von ca. 30 · C bis zur Rückflusstemperatur, gefolgt von Ansäuern.
Die oben beschriebenen fakultativen Stufen i), ii) und iii) können nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden. Z.B. kann die fakultative Stufe betreffend die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin Ri Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkylthio-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet und die gemäss Verfahren A) erhalten wurde, in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe bedeutet, eine basische Hydrolyse sein, die unter Verwendung von z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, ausgeführt wird, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 150 “C arbeitet und dann ansäuert; oder sie kann eine saure Hydrolyse sein, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Gemischen von aliphatischem Alkohol oder Dioxan mit Wasser, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch z.B. durch Behandlung mit einem Lithiumhaiogenid, vorzugsweise Lithiumbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Dimethylformamid, bei einer Temperatur über 50 0 C ausgeführt werden.
Die fakultative Stufe betreffend die Ueberführung einer Carbonsäure der Formel I in eine andere Carbonsäure der Formel I, worin Ri eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann nach wohlbekannten Methoden ausgeführt werden; z.B. kann die genannte Carbonsäure in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin Ri eine Gruppe der Formel -COXR10 bedeutet, wobei R10 und X wie oben definiert sind, indem man das Alkalimetallsalz der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 *C bis ca. 100 ’C mit einem Alkylhalogenid umsetzt oder indem man die Säure in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators, z.B. HCl, mit einer Verbindung der Formel R10-XH, worin R10 und X wie oben definiert sind, umsetzt.
Alternativ kann die gleiche Veresterung bewirkt werden, indem man a) die Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise das Chlorcarbonylderi-vat, überführt durch Reaktion z.B. mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxaiylchlorid, Thionylchlorid, PCI3, PCI5 oder POCI3, entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise ca. 0 · C bis ca. 120 ° C; und dann b) das erhaltene Halogencarbonylderivat mit einer geeigneten Verbindung der Formel R10-XH, worin R10 und X wie oben definiert sind, umsetzt in einem Lösungsmittel, das der gleiche Alkohol sein kann, oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder 6 ΑΤ 398 569 Β
Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise ca. 0 °C bis ca. 60 *C, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin.
Die fakultative Stufe betreffend die Ueberführung einer Carbonsäure der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri eine Gruppe der Formel -CONRaRb oder -CON(R9)-A-NRaRb bedeutet, worin Ra, Rb, Re und A wie oben definiert sind, kann ebenfalls nach wohlbekannten Methoden ausgeführt werden, z.B. durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer solchen Carbonsäure, z.B. eines Acylhalogenides, vorzugsweise des Acylchlorides, oder eines gemischten Anhydrids, mit einem Amin der Formel HNRaRb bzw. HN(Rg)-A-NRaRb, worin A, Ra, Rb und R9 wie oben definiert sind.
Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 *C bis ca. 100 "C, gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels, z.B. Triethylamin, ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, Rt, Rs, 1¾. R7 und Re Wasserstoff bedeuten, durch Halogenierung in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, FL, Rs, Re, R7 und Rs Halogen bedeuten, übergeführt werden. Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R*. Rs, Rß, R7 und Re Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, 1¾. Rs, Rs, R7 und 1¾ Chlor bedeuten, übergeführt werden durch Reaktion mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z.B. mit SO2CI2 in einem anorganischen Lösungsmittel, z.B. CH2CI2 oder CHCI3, oder durch Befolgen anderer wohlbekannter Methoden, z.B. derjenigen, die in J.O.C., 1970, 35, 719 oder Synthesis 1979, 417 beschrieben sind.
Beispiele der fakultativen Ueberführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I sind auch diejenigen, die oben als fakultative Stufen i), ii) und iii) beschrieben wurden.
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Ueberführung eines Salzes in die freien Verbindungen und die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden. Z.B. kann die Auftrennung von optischen Isomeren ausgeführt werden durch Saizbildung mit einer optisch aktiven Base oder Säure und durch anschliessende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, gefolgt von der Gewinnung der optisch aktiven isomeren Säuren bzw. Basen.
Die Verbindungen der Formel II, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin R3, (¾. Rs, Re, R7 und Rs wie oben definiert sind und Rn ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid bzw. mit einem Trialkylsilylcyanid mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, vorzugsweise Trimethylsilylcyanid.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Ri 1 Halogen bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan,oder vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Wasser, bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 · C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Ri 1 Hydroxyi bedeutet, mit einem Trialkylsilylcyanid mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen kann z.B. ausgeführt werden in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Znfe, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 · C bis ca. 50 0 C.
Die Verbindungen der Formel II, worin R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit 7
AT 398 569 B einem Alkylhalogenid mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen, vorzugsweise einem lodid, in Gegenwart von NaH oder einer ähnlichen starken Base in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan, Toluol, Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen ca. Raumtemperatur und ca. 100 *C.
Die Verbindungen der Formel III, worin Ri 1 Hydroxyi bedeutet, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(IV) worin R3, R4, Rs, Rs, R7 und Rs wie oben definiert sind, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von 2,6-Lutidin in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von ca. 0 ‘C und anschliessendes Hydrolysieren des so erhaltenen Trifluoracetoxyderivates durch Behandlung mit wässrigem Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel III, worin Ri 1 für Halogen steht, kann aus einer Verbindung der Formel III, worin R11 für Hydroxyi steht, durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. durch Behandlung mit SOCI2 oder PBr3 bei Temperaturen im Bereich von 0 "0 bis 60 'C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten werden.
Die Verbindung der Formel IV kann durch dem Fachmann wohlbekannte Synthesemethoden erhalten werden.
Wenn in den erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen und den Zwischenprodukten dafür Gruppen vorhanden sind, die geschützt werden müssen, ehe man sie den oben erläuterten Reaktionen unterwirft, können sie geschützt werden, bevor die Reaktionen stattfinden, und dann von den Schutzgruppen befreit werden, und zwar nach wohlbekannten Methoden der organischen Chemie.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben immunmodulierende Aktivität und insbesondere antivirale Aktivität.
Ihre immunmodulierende Aktivität wird z.B. bewiesen durch ihre Fähigkeit, die Anitkörperreaktion zu modifizieren, „die bei Mäusen durch eine suboptimale Dosis von Schaferythrozyten (SRBC) induziert wird, die auf intraperitonealem Wege (i.p.) injiziert werden.
Gruppen von 10 weiblichen CD-I-Mäusen wurden i.p. 2x10® SRBC als Antigen injiziert. Die getesteten Verbindungen wurden i.p. bei zwei Dosierungsmengen: 50 und 5 mg/kg Körpergewicht, 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens verabreicht. Eine Vergleichsgruppe von Mäusen erhielt SRBC und Kochsalzlösung anstelle der Verbindungen. 6 Tage später wurden die Mäuse getötet und die Antikörpertiter gegen SRBC in ihren Seren bestimmt nach der Methode von Williams,C.A.: Methods in Immunology and Immunochemistry, C.A. Williams und M.W. Chase, Herausgeber, Academic Press, New York, Band 11, Seite 152,1977.
Die antivirale Aktivität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurde z.B. gegen Grippe bei Mäusen bewertet.
Gruppen von CD-i-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm APR 8 des Grippevirus infiziert. Die getesteten Verbindungen wurden auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intraperitoneal, subkutan oder oral.
Die Wirkung der getesteten Verbindungen gegen das Influenzavirus wurde bewertet auf Basis der Anzahl von Lungenschäden bei den mit Wirkstoff behandelten Tieren und bei der Vergleichsgruppe.
Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit immunmodulierender und aktiviraler Aktivität kann die folgende genannt werden: 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-dimethyiamino-ethylester (interner Code FCE 23101).
Es wurde gefunden, dass die Verbindung FCE 23101 z.B. aktiv war bei der Erhöhung der hämolytischen Antikörperproduktion und beim Schutz der Mäuse vor der viralen Infektion, die durch das APR 8-Grippevirus induziert wurde. 8
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Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung FCE 23101 aktiver war als die chemisch verwandte bekannte Verbindung 6H-Dibenzo-[b,d]-pyran-6-carbonsäure-2-N,N-dimethyiamino-eth-ylester (interner Code FCE 20696), die in der US-A 4 463 001 offenbart ist, z.B. ais antivirales Mittel. In der Tat zeigt die Verbindung FCE 23101, z.B. nach oraler Verabreichung, unerwarteterweise die gleiche Hemmwirkung gegen die virale Infektion, die durch das APR 8-Grippevirus bei Mäusen induziert wird, und zwar bei einer Dosis, die etwa ein Fünftel der Dosis beträgt, die erforderlich ist, wenn die Verbindung FCE 20696 auf dem gleichen Wege verabreicht wird.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen unbedenklich in der Medizin verwendet werden. Z.B. ist die angenäherte akute Toxizität (LDso) der Verbindung FCE 23101 bei der Maus, bestimmt durch einmalige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung per os höher ais 400 mg/kg.
Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gefunden.
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar bei der Therapie von Transplantationsreaktionen, z.B. Transplantationen von Nieren, Herz, Knochenmark, Haut und endokrinen Drüsen.
Andere Gebiete der Pathologie, auf denen die immunmodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen von therapeutischem Nutzen sind: die Therapie von neoplastischen Krankheiten, akuten und chronischen Infektionen von sowohl bakteriellem als auch viralem Ursprung und von Krankheiten, die durch Störungen des immunologischen Gleichgewichts gekennzeichnet sind, wie primäre oder erworbene Immun-defizienzen und Autoimmunkrankheiten. Diese letzte Kategorie umfasst primärchronische Polyarthritis, systemischen Lupus erythematosus, Glomerulonephritis, Vasculitis und Blutdyscrasien. Die therapeutische Behandlung für die verschiedenen klinischen Syndrome muss dem Typ der Pathologie angepasst werden.
Bei der Transplantation und bei Infektionskrankheiten sind der Zeitpunkt des Ausbruches und der klinische Verlauf in der Regel bekannt; im Gegensatz dazu ist der Ausbruch von immunologischen Krankheiten unbekannt, und ihr klinischer Verlauf ist im allgemeinen lang und kompliziert. Daher muss die therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall bestimmt werden, wobei man auch die Tatsache berücksichtigen muss, dass sie auch von dem Weg der Verabreichung abhängt.
Die orale Verabreichung wird im allgemeinen für alle Zustände verwendet, bei denen derartige Verbindungen erforderlich sind. Bevorzugt wird die parenterale Verabreichung, z.B. intravenöse Injektion oder Infusion, für die Verhütung von Abstossungsreaktionen und die Behandlung von akuten Infektionen. Für Dauerbehandlungen werden der orale oder parenterale, z.B. intramuskuläre oder subkutane, Weg bevorzugt. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen oral bei Dosen im Bereich von z.B. ca. 0,5 bis ca. 10 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht werden.
Dosierungen der aktiven Verbindungen im Bereich von z.B. ca. 0,2 bis ca. 5 mg pro kg Körpergewicht können füc die parenterale Verabreichung angewandt werden. Natürlich können diese Dosierungsschemata angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu erzielen.
Die Erfindung erlaubt die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (des ein Träger oder Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die erfindungsgemäß herstellbaren pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich unter Befolgung herkömmlicher Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht; z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit den Wirkstoffen Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/Polyethylenglycole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat, aufschäumende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie Sorbit. 9
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Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylceliuiose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyioleat, Glyco-5 le, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen io Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Beispiel 1 15
Zu einer Lösung von 2-Benzylthio-anilin (2,4 g; 0,011 Mol) in 70 ml CH2CI2 wurde unter Rühren bei 0 °C langsam eine Lösung von 85%iger m-Chlorperoxybenzoesäure (2,4 g; 0,012 Mol) in 50 ml CH2CI2 zugegeben. Nach 2 Stunden liess man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde mit Natriumthiosulfatlösung und 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet und unter 20 vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit n-Pentan behandelt; Benzyl-(2-aminophenyl)-sulfoxid wurde als weisse Festsubstanz (2,1 g; Ausbeute 80 %) abfiltriert; Schmelzpunkt 90 bis 94 · C.
Beispiel 2 25 Zu einer Suspension von Benzyl-(2-aminophenyl)-sulfoxid (1,9 g; 0,008 Mol) in 30 ml 11 %iger H2SO4 wurde unter Rühren bei ca. 0 °C eine Lösung von Natriumnitrit (0,78 g; 0,011 Mol) in 20 ml Wasser zugegeben. Nach einer Stunde bei 0 "C wurden eine Lösung von Cuprinitrattrihydrat (34,2 g; 0,140 Mol) in 75 ml Wasser und Cuprooxid (1,33 g; 0,009 Mol) schnell zu der gelben Lösung zugesetzt. Man liess die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie weitere 5 Stunden lang. Die Festsubstanz wurde 30 abfiltriert und mit heissem Ethylacetat behandelt. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Pentan (1:4) kristallisiert und ergab 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid (1,25 g; Ausbeute 71 %); Schmelzpunkt 97 bis 100 °C.
Beispiel 3 35
Zu einer Lösung von 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid (2 g; 0,0093 Mol), 2,6-Lutidin (4 ml; 0,034 Mol) und AcetonitrjJ (40 ml) wurde unter Rühren bei 0 °C eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (3,2 ml; 0,022 Mol) in Acetonitril (10 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde bei 0 °C schnell eine Lösung von NaHCCh (1 g) in Wasser (25 ml) zugesetzt, und dann liess man das Gemisch sich auf Raumtemperatur 40 erwärmen. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und auf einer Kieselgelchromatographiesäule (Ethylacetat: Cyclohexan 1:4 als Eluierungsmittel) getrennt und ergaben 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol (1,2 g; Ausbeute 60 %); Schmelzpunkt 83 bis 86 * C. 45 Beispiel 4 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol (2,6 g; 12 mMoi) wurde in wasserfreiem Benzol (50 ml) gelöst. Trime-thylsilylcyanid (4,5 ml; 36 mMol) und eine katalytische Menge Znl2 wurden zu der Lösung zugegeben; dann wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 1-50 normaler NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert und ergab 6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran als weisse Festsubstanz (2,3 g; 10 mMol); Schmelzpunkt 114 bis 116 ”C.
Beispiel 5 55
Zu einer Lösung von 6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (4,5 g; 0,02 Mol) und CH3I (28,4 g; 0,2 Mol) in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in kleinen Portionen 50%iges NaH (1,5 g; 0,03 Mol) zugegeben. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit 10
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Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über NaaSO* getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 6-Cyano-6-methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (3,58 g; 0,015 Mol; Ausbeute 75 %).
Beispiel 6 6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (2,5 g; 0,011 Mol) wurde in 1-molarer methanolischer KOH (46 ml) gelöst, und die Lösung wurde 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit 23%iger HOI angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure wurde durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten (1,8 g; 66 %); Schmelzpunkt 156 bis 159 ’C.
Beispiel 7 6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (4 g; 0,018 Mol) in 85%iger H2SO4. (30 ml) wurde 3 Stunden lang auf 80 0 C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in 300 g zerstossenes Eis gegossen. Das ausgefällte 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carboxamid wurde abfiltriert (3,3 g; Ausbeute 76 %).
Beispiel 8 6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (3,3 g; 0,015 Moi) wurde zu einer Lösung von 85%iger H2SO4. (1 ml) und Methanol (1,5 ml) zugegeben. Nach 6-stündigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-methylester wurde mit n-Pentan behandelt und abfiltriert (2,6 g; Ausbeute 67 %); Schmelzpunkt 36 bis 46 * C.
Beispiel 9 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (4,8 g; 0,02 Mol) wurde in Thionylchlorid (50 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 mi wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei 0 bis 5 'C tropfenweise zu einer Lösung von Morpholin (4,4 ml; 0,05 Mol) in 100 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene 6-Morpholinocarbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran wurde aus Ethanol kristallisiert (5,7 g; Ausbeute 92 %).
Beispiel 10 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (3,4 g; 0,014 Mol) wurde in Thionylchlorid (30 ml) suspendiert, und nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 80 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 2-Dimethylaminoethanol (42 ml; 0,042 Mol) in 80 ml Benzol zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester wurde als Oel erhalten (3,0 g; Ausbeute 70 %); NMR (CDCI3), 5 (ppm): 2,12 (s) (6H, CH3), 2,37 (t) (2H, -CH2NMe2), 4,07 (t) (2H, COOCH2), 4,59 (s) (1H, C-6-Proton), 7,1-7,5 (m) (6H, C-2-, C-3-, C-4-, C-7-, C-8- und C-9-Phenylprotonen), 7,78 (m) (2H, C-1- und C-10-Phenylprotonen).
Beispiel 11 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (1,7 g; 0,007 Mol) wurde in Thionylchlorid (17 ml) suspendiert und 20 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 30 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von Ν,Ν,Ν’-Trimethylethylidendiamin (2,7 ml; 0,021 Mol) in 30 ml Benzol zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-[N-(2-dimethylamino- 11
Claims (4)
- AT 398 569 B ethyl)-N-methyl]-carboxamid (1,5 g; Ausbeute 65 %) als Oel erhalten wurde. Beispiel 12 Zu einer ethanolischen Lösung (5 ml) von 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester (1,56 g; 0,005 Mol) wurden 1-molare ethanolische HCl (5 ml) und Diethylether (150 ml) zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester-hydrochlorid (1,65 g; Ausbeute 94 %); Schmelzpunkt 143 bis 153 °C unter Zersetzung. Beispiel 13 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (1,9 g; 0,008 Mol) wurde in 0,5-normaler ethanolischer NaOH (16 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Aceton verdünnt. Das erhaltene 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-natriumsalz wurde abfiltriert (1,9 g; Ausbeute 90%); Schmelzpunkt 240 · C unter Zersetzung. Beispiel 14 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-methylester (4,1 g; 0,016 Mol) wurde in 0,2-normaler metha-nolischer KOH (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in verdünnte HCl gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SCU getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in n-Pentan zum Erstarren gebracht und ergab 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (3 g; Ausbeute 77%); Schmelzpunkt 156 bis 159 °C. Beispiel 15 Zu einer Lösung von 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl]-carboxamid (1,16 g) in Isopropylether (25 ml) wurde die stöchiometrische Menge gasförmiger HCl in Isopropyletherlösung (50 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen und ergab 1,10 g (78 %) 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methy!]-carboxamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 160° C unter Zersetzung. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen kondensierten Dibenzoderivaten der Formel:(I) worin Ri für a) Carboxyl; b) verestertes Carboxyl; c) eine Gruppe der Formel: 12 AT 398 569 B Ra •CON \ Rb worin Ra und Rb) die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt ist, wobei das zusätzliche Stickstoffatom unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder d) eine Gruppe der Formel: R9 I -CON-A-N' / \ Ra Rb worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ra und Rb wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und R3, R*, Rs, Rs, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder Ri für ä) eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -COXR’io, worin X für -0- oder -S- steht und R'io Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel: R’a -N R'b substituiert ist, wobei R'a und R'b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'a und R'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder b') eine Gruppe der Formel: f9 con-a-n: R’b worin R'g Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A wie oben definiert ist und R'a und R'b wie oben definiert sind; steht; 13 AT 398 569 B R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R3, FU, Rs, Rs, R7 und Re unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder Ri für a") eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; b") eine Gruppe der Formel: -COO-(CH2)n-N. / R"? R"b worin n für 2 oder 3 steht, R’’a und R"b unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R"a und R"b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring bilden; oder c") eine Gruppe der Formel:9 -CON-A'-N. / R"a R"b worin R'g Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R"a und R"b wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff steht; und R3, FU, Rs, Rs, R7 und Rs unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder Ri für a'") Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; b"') eine Gruppe der Formel: -COO-(CH2)n-N^ Rd worin n für 2 oder 3 steht und R0 und Rd unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder c'”) eine Gruppe der Formel: R"q l -CO-N- (CH2)n-N \ Rc Rd worin RM9 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Rc, Rd und n wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff steht; und 14 AT 398 569 B Ffe, FU, Rs, Re i R7 und Rs jeweils für Wasserstoff stehen; sowie gegebenenfalls von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung der Formel:(II) worin R2, R3, R*, Rs, R6, R7 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkylalkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin Ri für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Aikoxyrest oder Alkylthiocarbonyi mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, und i) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch eine Reaktion gewählt aus: - basischer Hydrolyse in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxids bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 150*C und anschließendem Ansäuern: - saurer Hydrolyse in Lösungsmitteln gewählt aus Wasser, Alkoholen, Dioxan oder Mischungen derselben bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur: oder - Umsetzung mit einem Lithiumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen über 500 C in eine andere Verbindung der Formel l überführt, worin Ri eine freie Carboxyl-gruppe bedeutet, und ii) gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Umsetzung - des Alkalimetallsalzes der Säure in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid bei Temperaturen zwischen 0eC und 100”C: - der Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R'10-XH, worin R10 und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines sauren Katalysators - der Carbonsäure mit einem Säurehalogenid, mit oder ohne inertes Lösungsmittel, in das Halogencarbonylderivat bei Temperaturen von 0*C bis 120“C überführt und anschließend das Halogencarbonylderivat mit einer Verbindung der Formel R’i0-XH, worin R'io und X wie oben definiert sind, in einem inerten oder alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 C und 60 * C, zu einer anderen Verbindung der Formel I verestert, worin Ri wie in Formel I unter b) definiert ist; oder die so erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Umsetzung - eines reaktionsfähigen Derivates der Carbonsäure mit einem Amin der Formel HNRaRb bzw. HN(R9)-A-NRaRb, worin A, Ra, Rb und R9 wie oben definiert sind, in einem organischen inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, bei einer Temperatur zwischen 0*C und 100'C, zu einer anderen Verbindung der Formel I umsetzt, worin Ri wie in Formel 1 unter c) oder d) definiert ist, aber nicht Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Aikoxyrest oder Alkylthiocarbonyi mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt; oder B) eine Verbindung der Formel II, wie sie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R entweder Carbamoyl oder eine freie Carboxylgruppe bedeutet, hydrolisiert und iii) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung - des Alkalimetallsaizes der Säure in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid bei Temperaturen zwischen 0°C und 100‘C; 15 AT 398 569 B - der Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R'10-XH, worin R'10 und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines sauren Katalysators; - der Carbonsäure mit einem Säurehalogenid, mit oder ohne inertes Lösungsmittel, in das Halogencarbonylderivat bei Temperaturen von 0*C bis 120"C überführt und anschließend das Halogencarbonylderivat mit einer Verbindung der Formel R'i0-XH, worin R'io und X wie oben definiert sind, in einem inerten oder alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 · C und 60 * C zu einer anderen Verbindung der Formel I verestert, worin Ri wie in Formel I unter b) definiert ist; oder die so erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Umsetzung - eines reaktionsfähigen Derivates der Carbonsäure mit einem Amin der Formel HNRaRb bzw. HN(R9)-A-NRaRb, worin A, Ra, Rb und Ra wie oben definiert sind, in einem organischen inerten Lösungsmittel, gegebenefalls in Gegenwart einer geeigneten Base, bei einer Temperatur zwischen O'C und 100*C, zu einer anderen Verbindung der Formel I umsetzt, worin Ri wie in Formel I unter c) oder d) definiert ist, und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, FL, R5, Re, R7 und Re Wasserstoff bedeuten, durch Halogenierung in die entsprechende Verbindung I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, FL, Rs, Rs, R7 und Rs Halogen bedeuten, umsetzt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt und/oder gegebenenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel I in eine freie Verbindung überführt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren von Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung von 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure mit 2-Dimethylaminoethanol in benzolischer Lösung bei Raumtemperatur 6H-Dibenzo-[b,dl-thiopyran-6-carbonsäure-2,N,N-dimethylaminoethyiesterbzw. die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon hergestellt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Kochen unter Rückfluß von 6-Cyano-6H-dibenzo [b,d] thiopyran in 1-molarer methanolischer KOH 6H-Dibenzo-[b,d]thiopyran-6-car-bonsäure oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon hergestellt werden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Suspendieren von 6H-Dibenzo-[b,d,]-thiopyran-6-carbonsäure in Thionylchlorid und anschließendem Andampfen des Lösungsmittels im Vakuum, Lösen des Rückstandes in Benzol und Umsetzung mit Ν,Ν,Ν'-Trimethylethylidendiamin 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-Methyl-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)-carboxamid oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hievon hergestellt werden. 16
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|---|---|---|---|---|
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| KR101002822B1 (ko) * | 2002-10-30 | 2010-12-21 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 고분자 화합물 및 이를 이용한 고분자 발광 소자 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3944673A (en) * | 1973-11-05 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as analgesic drugs |
| US4166062A (en) * | 1978-07-21 | 1979-08-28 | The Upjohn Company | 1-alkoxyethanol-isochromans, -isothiochromans, -2-benzoxepins, and -2-benzothiepins |
| US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3723465A (en) * | 1971-05-26 | 1973-03-27 | Gen Electric | Dibenzopyrans, their isomeric fluorenols and ibenzothiopyrans |
| US3947468A (en) * | 1971-05-26 | 1976-03-30 | General Electric Company | Production of dibenzopyrans, their isomeric fluorenols and dibenzothiopyrans |
| US4463001A (en) * | 1980-10-20 | 1984-07-31 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 6-Substituted 6H-dibenzo[b,d]pyran derivatives and process for their preparation |
| GB2091721B (en) * | 1980-10-20 | 1984-02-15 | Erba Farmitalia | 6-substituted 6h-dibezo(b,d)pyran derivatives and process for their preparation |
-
1985
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-
1986
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US3944673A (en) * | 1973-11-05 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as analgesic drugs |
| US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
| US4166062A (en) * | 1978-07-21 | 1979-08-28 | The Upjohn Company | 1-alkoxyethanol-isochromans, -isothiochromans, -2-benzoxepins, and -2-benzothiepins |
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