JPS61233682A - 三環性ジベンゾ縮合誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な五環性ジベンゾ縮合誘導体特に新規な６
−置換された６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン誘導
体、それらの製造法およびそれらを含有する薬学的組成
物に関する。

本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は
一般式（Ｉ） 〔ただし式中、Ｒ１はａ）カルボキシ、ｂ）エステル中
、　ＲａおよびＲｂは同一または異なりてそれぞれ水素
まだは０１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａおよび
Ｒ１）はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれたもう１
個の複素原子を含有し、そしてそのもう１個の窒素原子
は置換されていないかまたはＣ１−０６アルキル、ピリ
ジルまたはフ基（ただし式中、　Ｒ９は水素またはＣ１
〜０６アルキルでありｈ　Ａは０２〜Ｃ６アルキレン鎖
であり、そしてＲａおよびＲｂは上記に定義されたとお
シである）を表わしｓＲ２は水素または０１〜０６アル
キルを表わし、Ｒ３、Ｒ４＋Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は同一または異なりて、それぞれ水素、・・ロゲン、
　　ａｌ−ｃ６アルキルｓ　Ｃ５〜Ｃ４−アルケニルオ
キシまたはＣ１−０６アルコキシである〕を有する。

また本発明には式（Ｉ）の化合物のすべての可能な異性
体、立体異性体および光学異性体およびそれらの混合物
、およびそれらの代謝物および代謝前駆体または生体前
駆体がその範囲内に含まれる。

ハロゲン原子は好ましくは塩素まだは臭素である。アル
キル、アルキレン、アルケニルオキシおよびアルコキシ
基は分枝鎖状または直鎖状の基である。

Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はたとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチルまたは第３ブ
チル好ましくはメチルまだはエチルである。

０３〜Ｃ４アルケニルオキシ基は好ましくはアリルオキ
シである。０１〜Ｃ６アルコキシ基はたとえばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ１．イソプロポキシ、ブトキシ
または第３ブトキシであり、好ましくはそれはメトキシ
、エトキシまたはプロポキシである。

アルキレン鎖Ａは好ましくはｏ　２−ｃ　４アルキレン
鎖である。

ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素原子と一緒
になって飽和の単環性複素環を形成する場合には、これ
はたとえばピロリジン、ピにリジン、ピペラジン、モル
ホリンおよびチオモルホリンを含む群中よ如選ばれた飽
和の単環性５員まだは６員複素理であってもよい。その
単環性複素環が２ペラジンである場合には、それは置換
されていないかまたは上記に定義されたように置換され
ていてもよく、好ましくはそれは０１〜Ｃ４アルキル、
ピリジルまたはフェニルにより置換されている。

Ｒ１がエステル化されたカルボキシ基である場合には、
それは好ましくは一００ＸＲＩ　Ｑ基〔ただし式％式％ ＲａおよびＲ１）は上記に定義されたとおりである）に
より置換された０１〜Ｃ６アルキルである〕であシ、さ
らに好ましくはそれは一００ＸＲ’１０基（ただし式中
、Ｘは上記に定義されたとおりであり、基〔ただし式中
、Ｒ′ｅＬおよびＲ′ｂはそれぞれ独立して水素まだは
０１〜０４アルキルであるか、またはＲ′ｔＬおよびＲ
′ｂはそれらが結合している窒素原子と−緒になってピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、ナオ七ルホリンま
たはピペラジン環（そのビはラジン埠は置換されていな
いかまたは０１〜Ｃ４アルキル、ピリジル葦たはフェニ
ルによシ置換されていてもよい）を形成する〕により置
換された０１〜Ｃ４アルキル基である）である。

エステル化されたカルボキシ基として特に好ｎは２′ま
たは６であり、可および可はそれぞれ独立して０１〜Ｃ
４アルキルであるか、またはＲＫおよびＲ′ｉ）はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、
モルホリンまタハピにリジン環を形成する）である。

弐（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には無機酸た
とえば塩酸または硫酸を用いてか、または有機酸たとえ
ばくえん酸、酒石酸、りんご酸。

マレイン酸、マンデル酸、フマール酸またはメタンスル
ホン酸を用いてか、または無機塩基たとえばナトリウム
、カリウム、カルシウムまだはアルミニウムの水酸化物
、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
または炭酸水素塩を用いてか、または有機塩基典型的に
は有機アミンたとえばリジン、トリエチルアミン、プロ
力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、Ｎ、Ｎ’ｌベンジル−エチレンジアミン、
デヒドロアビエチルアミン。

Ｎ−エチルーピはリジン、ジェタノールアミン、Ｎ−メ
チル−グルカミン、またはトリス−ヒドロキシメチル−
アミノメタンを用いて生成された塩が含まれる。

上記のように本発明にはまた式（Ｉ）の化合物の薬学的
に許容しうる生体前駆体（別名プロドラッグとして知ら
れている）、すなわち上記の式（Ｉ）とは異なる式を有
するが、それにもかかわらずヒトに投与した場合に生体
内で直接にかまたは間接的に式（Ｉ）の化合物に変換さ
れるような化合物もその範囲内に含まれる。

本発明の好ましい化合物は式（Ｉ１（（ただし式中、Ｒ
１はａ′）式−ＣＯＸＲ’１ｏ（ただし式中、Ｘは一〇
−または−Ｓ−であり、そしてＲ’１０は置換されてい
ないそれぞれ独立して水素まだはｏ１〜ｃ４アルキルで
あるか、またはＨ，６およびＲ’１）はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン
、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環（た
だしそのピはラジン環は置換されていないかまたは０１
〜Ｃ４アルキル、ピリジルまたはフェニルにより置換さ
れていてもよい）を形成する〕により置換された０１〜
ｏ４アルキルは水素またはｃｌ　−ｃ　４アルキルであ
シ、そしてＡ、ＲＫおよびＲ′ｂは上記に定義されたと
おシである）を表わしｈ　Ｒ２は水素または０１〜ｃ４
アルキルであり＊　　’Ｇ＊　Ｒ４Ｒ５＋　Ｒ６ｈ　Ｒ
７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素ｈ　
ｏ１〜０４アルキルｌたは０１〜Ｃ４アルコキシである
））を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩で
ある。

特に好ましい本発明の化合物は式（Ｉ）〔だだし式中、
　Ｒ１１ｄａ＃）　０１−０４アルコキシ−カルボニル
基、たは６であり％胤′およびＲ％はそれぞれ独立して
Ｃ１−′−０４アルキルであるか、まだはＲ４および札
はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＲ’９
は水素または０１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒは０２〜
０４アルキレン鎖であり、そしてＲλおよびＲ′もは上
記に定義されたとおりである）を表わし、Ｒ２は水素で
あり、Ｊ＊　”４ｍ　”５＋　Ｒ６ｈ　Ｒ７およびＲ８
はそれぞれ独立して水素、塩素、　０１−０４アルキル
または０１〜０４アルコキシである〕を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩である。

より一層好ましい本発明の化合物は式（■）〔ただし式
中、Ｒ１はａｌｌｌ）　３１〜Ｃ４アルコキシ−カルボ
は２または６であり、ＲｏおよびＲｄはそれぞれ独アル
キルであり、そしてＲｃ、Ｒｄおよびｎは上記に定義さ
れたとおりである）でありｂ　Ｒ２は水素であシ、８５
ｍ　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素
である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩であ
る。

本発明の化合物の特定の例は以下に記載される。

６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
。

６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−エチルエステル。

６Ｈ−ジベンゾ（ｂ　＋　ｄ）チオピラン−６−カルボ
ン酸、２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−エチルチオエステ
ル、 ６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ（ｂｓｄ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−エチルエステル。

６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−モルホリノ−エチルエステル、６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ＋ｄ）チオピラン−６−カルボンＷ、２−＜ピロリジ
ン−１−イル）−エテルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂｌｄ〕チオピラン−６−Ｎ−（２−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−エチル）−カルボキサミド。

６Ｈ−ジベンゾ（ｂ＋　ｄ）チオピラン−６−Ｎ−メチ
ル−Ｎ　−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−エチル）−
カルボキサミド。

６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン−６−Ｎ−（５−
Ｎ、Ｎ　−’）メチルアミノ−プロピル）−カルボキサ
ミド、 ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルボニ
ル−６Ｈ−’５ベンゾ（ｂ＋　”　）チオピラン、 ６−（４−（２−ピリジル）−ピはラーン−１−イル〕
−カルボニル−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン およびそれらの薬学的に許容しうる塩。

本発明の化合物およびその塩はＡ）式（Ｉｔ）（ただし
式中、Ｒ２，Ｒ３％Ｒ４Ｒ５ｂ　Ｒ６ｓ　Ｒ７およびＲ
８は上記に定義されたとおりである）の化合物を０ｌ−
ｃ６アルキルアルコールまたはｃ　１−ｃ　６アルキル
チオールと反応させて式（Ｉ）（ただし式中ｓＲ１はａ
　１−ｏ　６−アルコキシ−カルボニルｔ　タハ（Ｉ１
−０６アルキルチオーカルボニルである）の化合物を得
、そして１）所望によシこのようにして得られた式（Ｉ
）の化合物を式（■）（ただし式中、Ｒ１は遊離のカル
ボキシ基である）を有するもう一つの化合物に変換し、
そして１１）所望によりこのようにして得られ九式（Ｉ
）のカルボン酸を式（■）（ただし式中、　Ｒ１は式（
Ｉ）のｂＬｃ）またはｄ）で定義されたとおりであるが
、ただし０１く６−アルコキシ−カルボニルまだは０１
〜０６アルキルチオーカルボニルではないものとする）
を有するもう一つの化合物に変換するか、またはＢ）上
記に定義されたような式（Ｉｌｌの化合物を加水分解し
てその反応条件により式（ｉ）（ただし式中ｈ　Ｒ１は
カルバモイルまたは遊離のカルボキシ基である）の化合
物を得＊　１ｉｉ）所望によりそのようにして得られ九
式（■）（ただし式中＋Ｒ１は遊離のカルボキシ基であ
る）の化合物を式（■）（ただし式中ｓＲ１は式（Ｉ）
のｂ　）　ｈ　ｏ　）　ｆたはｄ）において定義された
とおりである）のもう一つの化合物に変換し、そして／
または所望により式（Ｉ１の化合物を式（Ｉ）のもう一
つの化合物に変換し、そして／または所望により式（Ｉ
）の化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換し、そし
て／または所望によ９式（Ｉ）の化合物の塩を遊離の化
合物に変換し、そして／または所望により式（Ｉ）の化
合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することから
成る方法により製造することができる。

式（Ｉｌｌの化合物の０１〜Ｃ６−アルキルアルコール
またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオールとの反応は慣習的な
方法で、たとえば酸触媒好ましくは鉱酸たとえば硫酸、
塩酸または臭化水素酸の存在下約３０℃から還流温度ま
での温度で行うことができる。

式（■）（ただし式中ｈ　Ｒ１はカルバモイルを表わす
）を有する化合物を得るだめの式（Ｉｔ）を有する化合
物の加水分解は周知の方法により、たとえば約５０°Ｃ
〜約１００℃の温度で８５ヂ硫酸を用いて処理するか％
または不活性気流巾約６０℃〜約１００℃の温度で触媒
としての銅粉の存在下で水とともに加熱することにより
行うことができる。

式（Ｉ）（ただし式中、ＲＩ社遊離のカルボキシ基を表
わす）を有する化合物を得るだめの式（Ｉｔ）を有する
化合物の加水分解もまだ既知の方法によりたとえば適当
な溶媒たとえば水、ジオキサン。

低級脂肪族アルコールたとえばｏ　１−ｃ　４アルキル
アルコール、またはそれらの混合物巾約３０℃から還流
温度までの温度で塩基性試薬好ましくは水性水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムを用いて処理し、ついで酸
性化することにより行われる。上記の任意の段階１）、
１１）および１１１）は既知の方法により行うことがで
きる。たとえばＡ）法により得られた式（■）（ただし
式中、Ｒ１は０１−０６アルコキシカルボニルまたは０
１〜０６アルキルチオーカルボニルである）を有する化
合物の式（Ｉ）（ただし式中、　Ｒ１は遊離のカルボキ
シ基である）を有するもう一つの化合物への変換に関す
る任意の段階は溶媒たとえば水または低級脂肪族アルコ
ール中でたとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムを使
用して室温から約１５０℃までの温度で操作し、つぎに
酸性にすることにより行われる塩基性加水分解、または
たとえば溶媒たとえば水または脂肪族アルコールまたは
ジオキサンおよび水との混合物中室温から還流温度まで
の温度で操作する酸加水分解であってもよい。

上記と同様の反応はまたたとえば適当な溶媒たとえばり
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
またはジメチルホルムアミド好ましくはジメチルホルム
アミド中５０℃よりも高い温度でハロゲン化リチウム好
ましくは臭化リチウムを用いて処理することによっても
行うことができる。

式（Ｉ）を有するカルボン酸の式（■）（ただし式中。

Ｒ１はエステル化されたカルボキシ基を表わす）＝２６
− を有するもう一つの化合物への変換に関する任意の段階
は周知の方法により行うことができる。

たとえば上記のカルボン酸は不活性溶媒たとえばアセト
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはへキサメ
チルホスホロトリアミド巾約０℃から約１００℃までの
温度でその酸のアルカリ金属塩をアルキルハライドと反
応させるか、または適当な酸触媒たとえば塩酸の存在下
で上記の酸を式Ｒ１０−ＸＨ（ただし式中ｂＲ１Ｑおよ
びＸは上記に定義されたとおりである）の化合物と反応
させることにより式（Ｉ）〔ただし式中ｓＲ１は基−０
０ＸＲｊＱ　（ただし式中５Ｒ１０およびＸは上記に定
義されたとおりである）である〕の化合物に変換するこ
とができる。

別法としては同様のエステル化は ａ）溶媒の非存在下でかまたは不活性有機溶媒たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレン％ジオキサン、ジクロロ
エタン、メチレンクロリド、またはテトラヒドロフラン
中好ましくは約ｏ℃〜１２０℃の温度でたとえば所望の
酸ハライドたとえば蓚酸クロリド、チオニルクロリド、
三塩化燐、五塩化燐またはオキシ塩化燐と反応させるこ
とによ）カルボン酸を対応するハロカルボニル好ましく
はクロロカルボニル誘導体に変換し、そしてつぎに ｂ）得られたハロカルボニル誘導体全同一（７）フルコ
ールである溶媒または不活性溶媒たとえばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジオキサン。

ジクロロエタン、メチレンクロリド、またはテトラヒド
ロンラン中好ましくは約ｏ℃から約６０℃までの温度で
所望によ多塩基たとえばトリエチルアミンの存在下で弐
ＲＩＱ−ＸＨ（ただし式中。

Ｒ１０およびＸは上記に定義されたとおりである）を有
する適当な化合物と反応させることにょシ行われる。

式（Ｉ）を有するカルボン酸の式（Ｉ）〔ただし式中、
Ｒ１は一０ＯＮＲａＲｂ’Ｅたは一０ＯＮ（Ｒ９）−Ａ
−ＮＲａＲｂ基（ただし式中＊　　Ｒａｋ　Ｒｂｈ　Ｒ
９およびＡは上記に定義されたとおりである）を表わす
〕を有するもう一つの化合物への変換に関する任意の段
階゛もまだよく知られた方法により行うことができる。

たとえばそのようなカルボン酸の反応性誘導体たとえば
アシルハライド好ましくはクロリドまたは混合酸無水物
を式ＨＮＲａＲｂまたはＨＮ（Ｒ９）−Ａ−ＮＲａＲｂ
（ただし式中ｈ　　Ａｂ　Ｒａｓ　ＲｂおよびＲ９は上
記に定義されたとおりである）のアミンとそれぞれ反応
させることによシ行われる。その反応は有機溶媒たとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン。

ジクロロメタン、クロロホルムまだはベンゼン巾約０℃
から約１００℃までの温度で所望により適当な塩基性試
薬たとえばトリエチルアミンの存在下で行うことができ
る。

式（りの化合物は既知の方法によシ式（Ｉ）のもう一つ
の化合物に変換することができる。たとえば式（■）（
ただし式中、Ｒ５，Ｒ４％Ｒ５＊　Ｒ６ｈ　Ｒ７および
Ｒ８の１個または数個は水素である）の化合物はハロゲ
ン化によυ式（Ｉ）（ただし式中、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ５５
Ｒ（ｉｂ　Ｒ，およびＲ８の１個または数個はハロゲン
である）の対応する化合物に変換することができる。特
にたとえば式（Ｉ）（ただし式中＊　　Ｒ５ｋＲ４％Ｒ
５ｓ　Ｒ６Ｒ７およびＲ８の１個または水素である）の
化合物は有機溶媒たとえばメチレンクロリドまたはクロ
ロホルム中で適当な塩素化剤たとえばスルフリルクロリ
ドと反応させるか、または他のよく知られた方法たとえ
ば「Ｊ、０．Ｏ，ｊ第３５巻第７１９頁、１９７０年ま
たは［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ第４１７頁、１９７９年
に記載された方法により式（■）（ただし式中％　Ｒ５
ｓ　Ｒ４Ｒ５ｂ　Ｒ６＊　Ｒ７およびＲ８の１個または
数個は塩素である）の化合物に変換することができる。

式（Ｉ）を有する化合物の式（りを有するもう一つの化
合物への任意の変換例はまた任意の段階１）。

１１）および１１１）として上記に記載されたものであ
る。

また式（Ｉ）の化合物の任意の塩形成ならびに塩の遊離
化合物への変換および異性体混合物の単一異性体への分
離も通常の方法によシ行うことができる。

たとえば光学異性体の分離は光学活性の塩基または酸を
用いて塩を形成し、ついでジアステレオ異性体塩の分別
結晶化を行い、つぎにそれぞれ光学活性の異性体である
酸または塩基を回収することによシ行われる。

式（■）（ただし式中ｈ　Ｒ２は水素である）の化合物
はたとえば式＠） （ただし式中、Ｒ５％Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は上記に定義されたとおシであり、そしてＲ１１は）
・ロゲン原子またはヒドロキシ基である）の化合物をそ
れぞれアルカリ金属シアニドまだはトリ（０１−０６）
−アルキルシリルシアニド好ましくはトリメチルシリル
シアニドと反応させることによシ製造できる。

式（Ｉ［Ｄ　（ただし式中、Ｒ１１は〕・ロゲンである
）を有する化合物のアルカリ金属シアニドとの反応は適
当な有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジオキサン中でか、または好ましくは水
性溶媒たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミドおよび水との混合物中で約０℃からその溶媒
の還流温度までの温度で好ましくは室温で行うことがで
きる。

式（Ｉ１０（ただし式中、Ｒ１１はヒドロキシである）
を有する化合物のトリ（ｃｌ−Ｒ６）−アルキルシリル
シアニドとの反応はたとえば不活性溶媒たとえばベンゼ
ンまたはトルエン中適当な触媒たとえば沃化亜鉛の存在
下約０℃から約５０℃までの温度で行うことができる。

式（■）（ただし式中、Ｒ２はｏｌ−Ｒ６アルキルであ
る）の化合物はたとえば式（■）（ただし式中ｓ　Ｒ２
は水素である）の化合物を適当な無水の溶媒たとえばり
メチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメチル
スルホキシド中はぼ室温ないし約１００℃の温度で且つ
水素化ナトリウムまたは同様の強塩基の存在下で０１〜
０６アルキルハライド好ましくはヨーシトと反応させる
ことによシ製造できる。

式（［ｆｆｌ　（ただし式中、Ｒ１１はヒドロキシであ
る）の化合物はたとえば式（Ｍ （ただし式中ｈ　ＲｈＲ４、Ｒ５、Ｒ６＊　Ｒ７および
Ｒ８は上記に定義されたとおりである）の化合物を不活
性溶媒たとえばアセトニトリル巾約０℃の温度で且つ２
．６−ルチジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応
させ、そしてつぎにそのようにして得られたトリフルオ
ロアセトキシ誘導体を室温で水性炭酸水素ナトリウムを
用いて処理し加水分解することにより製造できる。

式（［）　（ただし式中、Ｒ１１はハロゲンである）の
化合物は式（２）（ただし式中、Ｒ１１はヒドロキシで
ある）の化合物から適当なノ１０ゲン化剤で処理するこ
とによシ、たとえば０°〜６０℃の温度で好ましくは室
温でチオニルクロリドまたは王臭化燐を用いて処理する
ことによシ得られる。

式（転）の化合物は画業においてよく知られた合成法に
よシ得ることができる。

本発明の新規な化合物およびその中間生成物において、
それらを上記の反応に付すまえに保饅する必要があるよ
うな基が存在する場合には、有機化学においてよく知ら
れている方法により上記の反応を行うまえにそれらの基
を保＾し、そしてつぎに保護基を除去することができる
。

本発明の化合物は免疫変調活性を有し、そして特に抗ウ
ィルス活性を有する。それらの免疫変調活性はたとえは
最適以下の投与酸で羊の赤顛球細胞（ＳＲＢりを腹腔内
経路（Ｉ−ｐ−）で注射することによりマウスにおいて
誘発された抗体反応を変更するそれらの能力により証明
される。

１群１０匹の雌性ＣＤ　−１系マウスから成る群に抗原
としての５ＲＢＯ２Ｘ　１０’個を腹腔内注射した。抗
原を投与する２時間まえに２つの投与量水準ですなわち
体Ｍｋｙあたり５０ＩＩｇおよび５　ｍｇで試験化合物
を腹腔内投与した。マウスの対照群にはＢＲＢＣおよび
試験化合物の代わりに食塩水を投与した。６日後にマウ
スを殺し、０．Ａ。

Ｗｉｌｌｉａｍｓ氏の方法（「Ｍｅ’ｔｈｏｄｓ　ｉｎ
工ｍｍｕｎ０１０ｇ７ａｎｄ工ｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＪ　Ｏ，Ａ、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＭ−Ｗ　拳
Ｏｈａ　Ｂ　ｅ編１Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　ｓ
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ第１１巻第１５２Ｍ、１９７７年）
によりそれらの血清中において８ＲＢＯに対する抗体力
価を測定した。

本発明の化合物の抗ウィルス活性はたとえばマウスのイ
ンフルエンザに対して評価された。

ａＤ−１系マウスの群ヲインフルエンザウイルス菌株Ａ
ＰＲ８Ｋ鼻内経路で感染させた。試験化合物を種々の経
路でたとえば腹腔内にか、皮下または経口投与した。

インフルエンザウィルスに対する試験化合物の効果は薬
剤で処理された動物および対照群における肺の病変数に
基づいて評価された。

免疫変調活性および抗ウィルス活性を有する化合物の好
ましい例としては以下のものすなわち６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸、２−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミンエチルエステル（社内コードＰＯＥ　２３
１０１　）を記載することができる。化合物ＦＯＦｉ　
２３１０１はたとえば溶崩性抗体の生成を増大させ、そ
してＡＰＲ８（ンフルエンサウィルスにより誘発された
ウィルス感染力らマウスを保護することにおいて活性で
あることが見い出された。

驚くべきことには化合物ＦＯＥ　２３１旧は画業におい
て化学的に関連のある従来の化合物６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
側〕ピラン−６−カルボン酸、　２−　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノエチルエステル（社内コードＦＣＥ２０６９６
、米国特許第４，４６３，００１号明細書に開示されて
いる）よりもたとえば抗ウィルス剤としてより一層活性
であることが見い出された。

実際に化合物ＦＯＥ　２３１旧は経口投与後に意外に３
　ＰＩ− も、化合物Ｆ（［２０６９６が同じ経路で投与された場
合に必要な投与量の約見の量でＡＰＲ８インフルエンザ
ウイルスにより引き起こされたマウスのウィルス感染に
対して同程度の測置活性を示す。

それらの治療指数が高い点からみて本発明の化合物は医
科治療において安全に使用することができる。たとえば
マウスにおいて投与量を増加しながら１回投与し、処理
日の７日後に測定された化合物Ｆｏｇ　２３１０１の大
体の急性毒性（ＬＤｓｏ）は経口投与の場合に４００１
１ｇ／ｋＰより大きい。

同様の毒性データが本発明の他の化合物に対しても見い
出された。

式中の化合物は移植反応の治療においてたとえば腎臓、
心臓、骨髄、皮膚および内分泌腺の移植において有用で
ある。

これらの化合物の免疫変調作用か治療上有益であるよう
な他の病理学的領域は新生物疾患、細菌およびウィルス
由来の急性および慢性感染もｆの治療および免疫学的平
衡失調を特徴とする疾患たとえは原発性または獲得性免
疫欠乏症および自己免疫障害の治療である。この最後の
カテゴリーにはりウマチ様関節炎、全身性円敬状エリテ
マトーデス（紅斑性狼艙）、糸球体腎炎、脈管炎および
血液疾患が含まれる。種々の臨床的症候群に対する治療
法は病理学的な型に適合させたものでなければならない
。

移植および感染症の場合には病気にかかった時期および
臨床的経過Ｆｉ概して知られている。

逆に免疫学的障害の始まりはわかりに＜＜、それらの臨
床的経過は一般的に長く且つ複雑である。従ってその治
療上の投与量はそれが投与経路にもよるという事実をも
考慮に入れて個々の臨床的な場合に対してそれぞれ決定
しなければならない。

一般的にそのような化合物を必要とするすべての状態に
対して経口経路が使用される。拒絶反応を側止するため
および急性感染症を治療するためには非経口的経路たと
えば静脈内注射または注入の方か優れている。

継続的に投与する場合には経口的または非経口的経路た
とえは筋肉内または皮下経路が好ましい。このためには
本発明の化合物はたとえば１日あたシ体Ｍｋｉあたり約
０．５　ｍｇから約１０１１ｉ＋までの投与量で経口的
に投与することができる。

たとえば体重にノあたり約０．２　ｍｇから約５　ｗｒ
ｙまでの活性化合物の投与量は非経口的投与のために使
用することができる。もちろん最大の治療応答を得るた
めにこれらの投与量を調節することができる。

本発明には薬学的に許容しうる賦形剤（それは担体また
は希釈剤であってもよい）とともに本発明の化合物を含
む薬学的組成物が含まれる。

本発明の薬学的組成物は通常慣習的方法により製造され
、薬学的に適当な形態で投与される。

たとえば固体状の経口的形態は活性化合物とともに希釈
剤たとえば乳糖、ゲキストロース、蔗糖、セルロース、
とうもろこし殿粉およびじゃがいも殿粉、潤滑剤たとえ
ばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムまたはカルシウム、および／′ｉたはポリエチレ
ングリコール、結合剤たとえは殿粉、アラビアゴム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、分離剤たとえば殿粉、アル
ギン酸、アルギネート、ナトリウム殿粉グリコレート、
起泡混合物、染料、甘味剤、湿潤剤たとえばレシチン、
ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、および一般的に薬学
的処方物中で使用される無毒性で且つ薬理学的に不活性
な物質を含有することができる。−Ｆ記の薬学的製剤は
既知の方法により、たとえば混合、造粒、打錠、糖＠榎
または剤皮被覆行程により製造することができる。経口
投与のための液体状分散物はたとえばシロップ剤、乳濁
液および懸濁物であってもよい。

シロップ剤は担体としてたとえば蔗糖またはグリセリン
を含む蔗糖および／またはマンニトールおよび／または
ソルビトールを含有することができ、特に糖尿病患者に
投与されるシロップ剤は代翻されてぶどう糖を生成しな
いかまたは極めて少量のぶどう糖しか生成しないような
生成物たとえはソルビトールのみを担体として含有する
ことができる。

懸濁物および乳濁液は担体としてたとえは天然ゴム、寒
天、アルギン酸ナトリウム、ベクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルア
ルコールを含有スることができる。

筋肉内注射のための懸濁物または溶液は活性化合物とと
もに薬学的に許容しうる担体たとえば滅菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、グリコールたとえばポリエチレ
ングリコールを、そして所望により適量のりドカイン塩
酸塩を含有することができる。

静脈内注射または注入のための溶液は担体としてたとえ
ば滅菌水を含有することができ、また好ましくはそれら
は滅菌された水性の等張性食塩溶液の形態であってもよ
い。

坐剤は活性化合物とともに薬学的に許容しうる担体たと
えはカカオバター、ポリエチレングリコール、界面活性
剤であるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
またはレシチンを含有することができる。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

実施例　１ メチレンクロリド７〇−中２−ベンジルチオ−アニリン
（２，４ｆｌｏ、０１１モル）の攪拌溶液にメチレンク
ロリド５〇−中８５％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（
２，４ｆｌｏ、０１２モル）の溶液な０℃でゆっくりと
加える。２時間後にこの混合物を放置して室温まで昇温
せしめ、そしてチオ硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、つぎに乾燥し、そして減圧下で
濃縮する。残留物をｎ−ペンタンで処理し、ｆ遇すると
、ベンジル−（２−アミノフェニル）−スルホキシドが
白色固体外（２，１ｔ１収率８０％　、ｍ　−ｐ　−９
０〜９４℃）として得られる。

同様に操作することによりつぎの化合物が得られる。

ベンジル−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−スル
ホキシド、 ベンジル−（２−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル
）−スルホキシド、おヨヒ。

（ンジル−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−ス
ルホキシド。

実施例　２ １１係硫酸３０　ｔｎｔ中ベンジル−（２−アミノフェ
ニル）−スルホキシド（Ｉ，９ｔ、　０．００８モル）
の攪拌された懸濁物に水２〇−中亜硝酸ナトＩＪウム（
０，７Ｅｌ、０．０１１モル）の溶液を約０℃で加える
。１時間後に０℃でこの黄色溶液に水７５−中硝酸第二
銅６水和物Ｃ５４，２ｆ、０．１４０モル）の溶液およ
び酸化第一銅（Ｉ３３Ｆ、０．００９モル）を迅速に加
える。この溶液を放置して室温まで昇温せしめ、そして
さらに５時間攪拌する。固体外を１過し、そして熱酢酸
エチルで処理する。

その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残
留物を酢酸エチル／Ｒンタン（Ｉ：４）から結晶化する
と６Ｈ−ジベンゾＣｂ　ｔ　ａ　）チオピラン−５−オ
キシド（Ｉ，２４Ｍ’、収率７１％、ｍ、ｐ。

９７〜１００℃）が得られる。

同様に操作するととによりつぎの化合物が得られる。

１．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾＣｂ、ｄ：）チオ
ピラン−５−オキシド、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ側〕チオピラン−５−
オキシド、および ２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チオビラン−５
−オキシド。

実施例　３ ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａｌチオピラン−５−オキシド（
２Ｍ、０．００９３モル）、２，６−ルチジン（４ｍ、
０．０３４モル）およびアセトニトリル（４０−）の攪
拌溶液にアセトニトリル（Ｉ　Ｍ）中無水トリフルオロ
酢酸（３２−１（ｌＬ０２２モル）の溶液を０℃で加え
る。２時間後に水（２５＋＋＋ｊり中脚酸水素ナトリウ
ム（Ｉｔ）の溶液をＯｃで迅速に加え、つぎにその混合
物を放置して室温まで昇温せしめる。２時間後にこの混
合物を水（２００Ｔｎｌ）に注ぎ、そしてジエチルエー
テルで抽出スる。抽出液を乾燥し、濃縮し、そしてシリ
カゲルクロマトグラフィーのカラム（溶出剤として酢酸
エチル：シクロヘキサン１：４を使用）で分離すると６
Ｈ−ジベンゾ［ｔ＋、ｃｌ）チオビラン−６−オール（
Ｉ，２Ｆ、収率６０％、ｍ−ｐ＊８３〜８６℃）が得ら
れる。同様に操作することによりつぎの化合物が得られ
る。

１．２−ジメト千シー６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ａ〕チオピ
ラン−６−オール、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオビラン−６
−オール、および ２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］チオピラン−６
−オール。

実施例　４ ６Ｈ−ジベンゾＴｏ、ａ）チオビラン−６−オール（２
，６ｆ、　　１２ミリモル）を無水ベンセン（５〇−）
に溶解する。この溶液にトリメチルシリルシアニド（４
，５１ｎｌ、　３６ミリモル）および触媒量の沃化亜鉛
を加え、つぎにその反応混合物を室温で２０時間攪拌す
る。この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し
、そして蒸発させる。

残留物をジエチルエーテルから結晶化すると６゜−シア
ノ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオビランが白色固体分
Ｃ２，３ｆ、　１０ミリモル、ｍ、ｐ、１１４〜１１６
℃）として得られる。

同様に操作することによりつぎの化合物が得られる。

６−ジアツー１．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ａ］チオビラン１ ２−メチル−６−ジアツー６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ）チ
オビラン、および ２−クロロ−６−ジアツー６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チ
オピラン。

実施例　５ ジメチルホルムアミド１０〇−中６−シアノー６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ａ）　−ｙ−、ｔピラフ　（４，５ｔ、、
０．０２モル）および沃化メチル（２８，４ｒ、ｏ、２
モル）の攪拌溶液に５０％水素化ナトリウム（Ｉ５ｒ、
０．０３モル）を少量ずつ加える。室温で１６時間保持
したのちその混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテ
ルで抽出する。有機相を水洗し、そして硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥する。溶媒を蒸発させると６−ジアツー６−
メチルー６Ｈ−ジベンゾｌｂ、ａ〕チオピラン（３，５
８ｒ、０．０１５モル、収率７５％）が得られる。

実施例　６ ローシアノー６Ｈ−ジベンゾＣｂ　＊　ａ　）チオビラ
ン（２，５ｔ、　０．０１１モル）を１Ｍメタノール性
水酸化カリウム（４６ｍｌ）に溶解し、そしてその溶液
を１６時間還流する。溶媒を蒸発させたのち残留物を水
に溶解し、そしてその溶液をジエチルエーテルで洗浄す
る。つぎにその水性溶液を２３％塩酸で酸性にし、そし
て酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去することにより６
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｄ〕チオピラフ　−６−ｊ）ルホン
酸Ｃ１，８？、６６係、ｍ、ｐ、　１５６〜１５９℃）
が得られる。

同様に操作することによりつぎの化合物が得られる。

６−メチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ側〕チオピラン−６−
カルボン酸、 １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂｌｄ〕チオピ
ラン−６−カルボン酸、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チオピラン−６
−カルボン酸、および ２−メチル−６Ｈ−９ベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６
−カルボン酸。

実施例　７ ８５φ硫酸（３０ゴ）中の６−ジアツー６Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ、ａ）チオピラン（４ｔ１０．０１８モル）を８０
℃で３時間加熱する。この溶液を冷却し、そして砕氷３
００ｖに注ぐ。沈殿した６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ〕チオ
ビラン−６−カルボキサイドをｆ′過する（３．３ｆ、
収音７６係）。

同様に操作することによりつぎの化合物か得られる。

２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ＋ａ）チオピラン−６
−カルボキサイド、 ６−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チオピラン−６
−カルボキサイド、 ２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ　ｔ　ａ　］チオピラ
ン−６−カルポキサミド、および １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピ
ラン−６−カルボキサイド。

実施例　８ ６Ｈ９６−シアツージベンゾ［ｂ、ａ〕チオピラン（３
，３１，０，０１５モル）を８５％硫酸（Ｉ−）および
メタノール（Ｉ，５ｍ）の溶液に加える。還流温度で６
時間加熱したのちこの溶液を水５０−に注ぎ、そしてク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、そして濃縮する。得られた６Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、ｔＤチオビラン−６−カルボン酸メチルエス
テルをｎ−ペンタンで処理し、そして１過するＣ２．ｂ
ｔｓ収率６７係、ｍ、ｐ、３６〜４６℃）。

同様にして適当なアルキルアルコールを使用することに
よりつぎの化合物が得られる。

６−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６
−カルボン酸、エチルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チオビラン−６−カルボン酸
、エチルエステル、 ２−クロロ−６Ｈ−’５ベンゾ［ｂ　＊　ａ　］］チオ
ピランー６−カルボン酸エチルエステル、および２−メ
チル−６Ｈ−ジベンゾＣｂ　＊　ａ　］］チオピランー
６−カルボン酸エチルエステル。

実施例　９ ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂｌｄ〕チオピラン−６−カルボン酸
（４，８ｔ、　０．０２モル）をチオニルクロリド（５
０ｍ）に＠濁し、そして室温で一夜保持する。

この溶液を真空下で蒸発させる。粗製残留物を無水ジク
ロロメタン１００−に溶解し、そして得られた溶液な０
〜５℃でジクロロメタン１０〇−中モルホ１１ン（４，
４ｍ、０．０５モル）の溶液に滴加する。１時間後にこ
の溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮
する。得られた６−モルホリノカルボニル−６Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ、ａ）チオピランをエタノールから結晶化する
（　５．７　ｆ　。

収率９２％）。

適当なアミンを使用して同様に操作することＫよりつぎ
の化合物が得られる。

６Ｈ−ジベンゾｃｂ、ａ）チオピラン−６−Ｍ−メチル
−カルボキサイド、 ６＋＋　＜　ピロリジン−１−イル）カルボニル−６Ｈ
−ジベンゾ（：ｂ、ｔｌ）チオピラン、６−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）カルボニル−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ、ａ］チオピラ／、および ６−Ｃ４−Ｃ２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル〕
カルボニルー６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ〕チオビラン。

実施例　１０ ６Ｈ−’；：ンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン
酸（３，４Ｆ、０．０１４モル）をチオニルクロリド（
３０ｍ／　）に懸濁し、そして室温で２０時間保持した
のちにこの溶液を真空下で蒸発させる。粗製残留物をベ
ンゼン８０ｒｎ！、に溶解し、そして得られた溶液をベ
ンゼン８０ゴ中２−ジメチルアミンエタノール（４２ｍ
／、０．０４２モル）の溶液に室温で滴加する。牛時間
後にこの溶液を水洗し、硫酸す）　＋７ウムで乾燥し、
そして濃縮乾固する。

６Ｈ−）ベンゾ［ｂｅａ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−ジメチルアミノ−エチルエステルが油状物（３，
０？、収率７０％）として得られる。

ＮＭＲ（ＯＤＯ４３）δ　ｐｐｍ’２．１２（ｓ）（６
ＨｅＯＨ３）、２．３７（ｔ）（２Ｈ。

−ＯＨ２ＮＭｅ２）、４．０７（ｔ）（２Ｈ，ｃｏｏａ
Ｈ２）、４．５９（ｓ）（ＩＨ。

Ｃ−６プロトン）、７．１〜７．５（ｍ）（６Ｈ；Ｏ−
２，０−３，Ｏ−４，０−７，１：！−８およびｃ−ｑ
フェニルプロトン）、７．７８（ｍ）（２Ｈ；０−１お
よびＣ−１０フエニルプロトン）。

同様に操作することによりつぎの化合物が得られる。

６Ｈ−）ベンゾ〔ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、６−シタチルアミノープロビルエステル、６Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、ａ〕チオビラン−６−カルボン酸、２−　’
；エチルアミノーエチルエステル、６Ｈ−ジベンゾｒｂ
、ａ、）チオピラン−６−カルボン酸、２−モルホリノ
−エチルエステル、６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオピラ
ン−６−カルボン酸、２−＜ピロリジン−１−イル）−
エチルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−（４−メチルーヒ”’？ラジンー１−イル）−エ
チルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−ジメチルアミノ−エチルチオエステル、６−メチ
ル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂｌｄ〕チオビラン−６−カルボ
ン酸、２−ジメチルアミノ−エチルエステル、 １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ〕チオビ
ラン−６−カルボン酸、２−ジメチルアミノ−エチルエ
ステル、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾＩｌｂ、ａ）チオピラン−
６−カルボン酸、２−ジメチルアばノーエチルエステル
、 ２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ａ）チオピラン−６
−カルボン酸、２−ジメチルアミノ−エチルエステル、 ６−メチル−６Ｈ−）ベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６
−カルボン酸、２−ジエチルアミノ−エチルエステル、 １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ〕チオピ
ラン−６−カルボン酸、２−ジェチルアばノーエチルエ
ステル、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ　、ｄ、］］チオピラ
ンー６−カルボン酸２−ジエチルアぐノーエチルエステ
ル、および ２−メチル−６Ｈ−ジはンゾ（：ｂ、ａ）チオピラン−
６−カルボン酸、２−ジエチルアばノーエチルエステル
。

実施例　１１ ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ〕チオビラン−６−カルボン酸
（Ｉ，７Ｆ、　０．００７モル）をチオニルクロリド（
Ｉ７ｍ／）に懸濁し、そして室温で２０時間保持する。

この溶液を真空下で蒸発させる。粗製残留物をベンゼン
３０７に溶解し、得られた溶液をはンゼン６〇−中Ｎ、
Ｎ、Ｎ’−）　ＩＩメチルエチリデンジアミン（２，７
ｄ、ｏ、ｏ　２１モル）のＭ液に室温で滴加する。半時
間後にこの溶液を充分に水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発乾固すると６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ）チ
オピラン−６−［Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−
Ｎ−メチル〕−カルポキザεド（Ｉ，４Ｍ１収量６５％
、油状物）が肯られる。

同様にしてつきの化合物が得られる。

６Ｈ−ジベンゾＴｏ、ａ）チオピラン−６−Ｎ−（２−
ジメチルアミンエチル）−カルボキサミド、および ６Ｈ−ジベンゾ（：ｂ、ａ）チオピラン−６−Ｎ−（３
−ジメチルアばノプロピル）−カルボキサミド。

実施例　１２ ６Ｈ−ジベ〉・ゾ［ｂ、ａ］チオビラン−６−カルボン
酸、２−ジメチルアばノーエチルエステル（Ｉ，５６ｆ
、０．００５モル）のエタノール溶液（５−）に１Ｍエ
タノール性塩酸（５−）およびジエチルエーテル（Ｉ５
０ゴ）を加える。沈殿を１過すると６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ａ］チオピラン−６−カルボン酸、２−ジメチルアミ
ノ−エチルエステル塩酸塩［１，６５ｒ、収量９４％、
ｍ、ｐ、　１４３〜１５３℃（分解）〕が得られる。

同様にしてつぎの化合物が得られる。

６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、Ｌ）チオピラン−６−カルボン（
ｌＲ１２−’；エチルアミノーエチルエステル、塩酸塩
、 ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、６−シタチルアミノープロビルエステル、塩酸塩、 ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６−カルボン酸
、２−ジメチルアミノ−エチルチオエステル、塩酸塩、 ６Ｈ−ジベンゾ（：ｂ、ｄ）チオピラン−６−カルボン
酸、２−モルホリノ−エチルエステル、塩Ｓ塩、６Ｈ−
ジベンゾ〔ｂｌｄ〕チオビラン−６−カルボン酸、２−
（ピロリジン−１−イル）−エチルエステル、塩酸塩、 ６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ａ〕チオピラン−６−カルボン酸
、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル
エステル、塩（Ｒ塩、　　’６−メチルー６Ｈ−ジベン
ゾＤ＋、ｄ〕チオピラン−６−カルボン酸、２−：）メ
チルアミノ−エチルエステル、塩酸塩、 １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ４）チオピラ
ン−６−カルボン酸、２−ジメチルアミノ−エチルエス
テル、塩酸塩、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ、］］チオビラン
ー６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
、塩酸塩、 ２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［、ｂ、ｄ）チオピラン−
６−カルボン酸、２−ジエチルアミノーエチルエステル
、塩酸塩、 ６−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ）チオピラン−６
−カルボン酸、２−ジエチルアゼノーエチルエステル、
塩酸塩、 １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ、］］チ
オピランー６−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチル
エステル、塩酸塩、 ２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｃｌ）チオピラン−
６−カルボン酸、２−ジエチルアミノ−エチルエステル
、塩酸塩、および ２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ）チオピラン−６
−カルボン酸、２−ジエチルアゼノーエチルエステル、
塩酸塩。

実施例　１３ ６Ｈ−ジベンゾ（：ｂ、ｄ）チオピラン−６−カルボン
酸（Ｉ，９ｔｚ　０．００８モル）を０．５Ｎ　：ｒ−
ｌ’　／　−／ｌ／性水酸化ナトリウム（Ｉ６ｍ／）に
溶解する。この溶液をアセトンで希釈する。得られた６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ〕チオビラン−６−カルボン酸ナ
トリウム塩を１過する１１．５Ｍ、収率９０％、ｍ、ｐ
、２４０℃（分解）〕。

同様にしてつぎの化合物が得られる。

６−メチル−６Ｈ−’；ベンゾ（ｂ、ａ）チオビラン−
６−カルボン酸ナトリウム塩、 １．２−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］チオピ
ラン−６−カルボン酸ナトリウム塩、２−クロロ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ、ｃｌ、］］チオピランー６−カルボン
酸ナトリウム塩および２−メチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
　、ｄ−）チオピラン−６−カルボン酸ナトリウム塩。

実施例　１４ ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チオピラン−６−カルボン酸
、メチルエステル（４，１Ｆ、（Ｉ，０１６モル）を１
７ｆ、、Ｎメタノール性水酸化カリウム（５０ｍｇ）に
浴解し、そしてその溶液を４時間加熱還流する。

この溶液を冷却し、希塩酸に注ぎ、そしてクロロホルム
で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
濃縮する。残留物をｎ−にンタン中で固化させると６Ｈ
−ジベンゾ〔ｂＩｄ〕チオピラン−６−カルボン酸（５
ｖ、収量７７％、ｍ　−ｐ　ｍ１５６〜１５９℃）が得
られる。

実施例　１５ イソプロピルエーテル（２５ｍ／）中６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ａ）チオピラン−６−［Ｎ−（２−ジメチルアミン
エチル）−Ｎ−メチルツーカルボキサミド（Ｉ，１６ｒ
）の溶液にイソプロピルエーテル中化学量論量の気体状
塩化水素の浴液（５０−）を加える。沈殿を１過し、そ
してイソプロピルエーテルで洗浄すると６Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ、ｄ〕チオピラン−６−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ンエチル）−Ｎ−メチルクーカルボキサミド塩酸塩ｊ、
１０ｆｌニア８係、ｍ−ｐ、１６０°（分解）〕が得ら
れる。

同様にしてつぎの化合物が得られる。

６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ］チオピラン−６−Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）−カルボキサミド、塩酸塩、お
よび ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ａ、］］チオピランー４−Ｎ−３
−ジメチルアばノプロピル）−カルボキサミド、塩酸塩
。

処方例 処方物１　錠剤（５０ｍｇ） それぞれ活性物Ｍ５０ｍｇを含有する重量１５０ｍｇの
錠剤はつぎのようにして製造される。

組成（Ｉ００００錠に対して） ノ　−エチルジエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１
０ｆとうもろこし殿粉　　　　　　　２３８ｆメルク末
　　　　　　　　　　　　３ｔ１ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　１６２６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｄ〕チオピラ
ン−６−カルボン＆、２−　ＮｌＮ−”メチルアミノ−
エチルエステル、乳糖およびとうもろこし殿粉の半分を
混合する。つぎにこの混合物を網目０．５關の篩に押し
つけて通す。とうもろこし殿粉（Ｉ　Ｅｌ）を温水（Ｉ
８０ｍ／）に懸濁する。生成するペーストを使用して粉
末を顆粒にする。顆粒を乾燥し、網目１．４關の篩で細
かく砕き、つぎに残りの殿粉、メルクおよびステアリン
酸マグネシウムを加え、注意深く混合し、そして直径８
間のｔＲンチを使用して錠剤を製造する。

処方物２　筋肉内注射剤 注射可能な薬学的組成物は６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｔ１］
チオピラン−６−カルボン酸Ｎ　２−　ＮｌＮ−ジメチ
ルアミノ−エチルエステル塩酸塩５０〜１００１ｇを滅
菌水または滅菌された通常の食塩溶液（２〜５ｍ／）に
溶解することにより製造される。同様にして前記の実施
例に記載された化合物を含有する注射可能・な薬学的組
成物が製造される。

処方物６　カプセル剤（５０Ｑ） アミノ−エチルエステル 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　２９８と
うもろこし殿粉　　　　　　　５０ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ 鋒　４００ｍｇ ２個１組の硬貿ゼラチンカプセルに入れてカプセル剤を
製造する。

％許出願人　　　ファーミタリア・カル口・エルパ・ソ
シエタ・ベル・アツイオ一二 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ただし式中、Ｒ＿１はａ）カルボキシ、ｂ）エステル
   化されたカルボキシ、ｃ）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼基（ただし式中、Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂは同一また
   は異なりて、それぞれ水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルであるか、またはＲ＿ａおよびＲ＿ｂはそれらが結合
   している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫
   黄および窒素から選ばれたもう１個の複素原子を含有し
   、そしてもう１個の窒素原子は置換されていないかまた
   はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ピリジルまたはフェニルに
   より置換されていてもよい飽和の単環性複素環を形成す
   る）、またはｄ）▲数式、化学式、表等があります▼基
   （ただし式中、Ｒ＿９は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アル
   キルであり、ＡはＣ＿２〜Ｃ＿６アルキレン鎖であり、
   そしてＲ＿ａおよびＲ＿ｂは上記に定義されたとおりで
   ある）を表わし、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルを表わし、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ
   ＿７およびＲ＿８は同一または異なりて、それぞれ水素
   、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿４
   −アルケニルオキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシで
   ある〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 ２）特許請求の範囲第１項記載の式 I ｛｛ただし式中
   、Ｒ＿１はａ′）式−ＣＯＸＲ′＿１＿０｛ただし式中
   、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ′＿１＿０
   は置換されていないかまたは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼基〔ただし式中、Ｒ′＿ａおよびＲ′＿ｂはそ
   れぞれ独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
   るか、またはＲ′＿ａおよびＲ′＿ｂはそれらが結合し
   ている窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン
   、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環（た
   だしピペラジン環は置換されていないかまたはＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、ピリジルまたはフェニルにより置換さ
   れていてもよい）を形成する〕により置換されたＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルである｝のエステル化されたカルボキ
   シ基、またはｂ′） ▲数式、化学式、表等があります▼基（ただし式中、Ｒ
   ′＿９は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ａ
   は特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、そ
   してＲ′＿ａおよびＲ′＿ｂは上記に定義されたとおり
   である）を表わし、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルであり、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ
   ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシである｝｝を有する化合物およびその薬学的に許容
   しうる塩。 ３）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）〔ただし式
   中、Ｒ＿１はａ″）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ−カルボ
   ニル基、ｂ″）▲数式、化学式、表等があります▼（た
   だし式中、 ｎは２または３であり、Ｒ″＿ａおよびＲ″＿ｂはそれ
   ぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるか、または
   Ｒ″＿ａおよびＲ″＿ｂはそれらが結合している窒素原
   子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリ
   ジン環を形成する）、ｃ″） ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、Ｒ′
   ＿９は水素また はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ａ′はＣ＿２〜Ｃ
   ＿４アルキレン鎖であり、そしてＲ″＿ａおよびＲ″＿
   ｂは上記に定義されたとおりである）を表わし、Ｒ＿２
   は水素であり、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿
   ７およびＲ＿８はそれぞれ独立して水素、塩素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシであ
   る〕を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 ４）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）〔ただし式
   中、Ｒ＿１はａ′″）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ−カル
   ボニル、ｂ′″）▲数式、化学式、表等があります▼（
   ただし式中、ｎは２ または３であり、そしてＲ＿ｃおよびＲ＿ｄはそれぞれ
   独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）、またはｃ′
   ″）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、
   Ｒ″＿９は Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、そしてＲ＿ｃ、Ｒ＿ｄ
   およびｎは上記に定義されたとおりである）であり、Ｒ
   ＿２は水素であり、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、
   Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ水素である〕を有する化
   合物およびその薬学的に許容しうる塩。 ５）６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボ
   ン酸、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルエステルお
   よびその薬学的に許容しうる塩。 ６）６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボ
   ン酸、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボン酸
   、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルチオエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボン酸
   、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボン酸
   、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エチルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボン酸
   、２−モルホリノ−エチルエステル、６Ｈ−ジベンゾ〔
   ｂ，ｄ〕チオピラン−６−カルボン酸、２−（ピロリジ
   ン−１−イル）−エチルエステル、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−Ｎ−（２−
   Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル）−カルボキサミド、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−Ｎ−メチル
   −Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル）−カル
   ボキサミド、 ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン−６−Ｎ−（３−
   Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボキサミド
   、 ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルボニ
   ル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕チオピラン、 ６−〔４−（２−ピリジル）−ピペラジン −１−イル〕−カルボニル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
   チオピラン から成る群中より選ばれた化合物およびその薬学的に許
   容しうる塩。 ７）Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ６、Ｒ＿７およびＲ＿８は特許請求の範囲第１項に定義
   されたとおりである）の化合物をＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルアルコールまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオールと
   反応させて式（ I ）（ただし式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシ−カルボニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキルチオ−カルボニルである）の化合物を得、そし
   てｉ）所望によりこのようにして得られた式（ I ）の
   化合物を式（ I ）（ただし式中、Ｒ＿１は遊離のカル
   ボキシ基である）を有するもう一つの化合物に変換し、
   そしてｉｉ）所望によりこのようにして得られた式（
   I ）のカルボン酸を式（ I ）（ただし式中、Ｒ＿１は
   式（ I ）のｂ）、ｃ）またはｄ）で定義されたとおり
   であるが、ただしＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−カルボ
   ニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ−カルボニルで
   はないものとする）を有するもう一つの化合物に変換す
   るか、または Ｂ）上記に定義されたような式（II）の化合物を加水分
   解してその反応条件により式（ I ）（ただし式中、Ｒ
   ＿１はカルバモイルまたは遊離のカルボキシ基である）
   の化合物を得、そしてｉｉｉ）所望によりそのようにし
   て得られた式（ I ）（ただし式中、Ｒ＿１は遊離のカ
   ルボキシ基である）の化合物を式（ I ）（ただし式中
   、Ｒ＿１は式（ I ）のｂ）、ｃ）またはｄ）において
   定義されたとおりである）のもう一つの化合物に変換し
   、そして／または所望により式（ I ）の化合物を式（
   I ）のもう一つの化合物に変換し、そして／または所
   望により式（ I ）の化合物をその薬学的に許容しうる
   塩に変換し、そして／または所望により式（ I ）の化
   合物の塩を遊離の化合物に変換し、そして／または所望
   により式（ I ）の化合物の異性体混合物を単一の異性
   体に分離することから成る、特許請求の範囲第１〜４項
   のいずれかに記載の式（ I ）の化合物またはその塩の
   製造法。 ８）適当な担体および／または希釈剤および活性成分と
   して特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物ま
   たはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬学的組成物
   。 ９）免疫変調剤として使用するための特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）の化合物またはその塩。 １０）抗ウィルス剤として使用するための特許請求の範
   囲第１項記載の式（ I ）の化合物またはその塩。