KR940002257B1 - 트리사이클릭 디벤조 축합 유도체의 제조방법 - Google Patents

트리사이클릭 디벤조 축합 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR940002257B1
KR940002257B1 KR1019860001530A KR860001530A KR940002257B1 KR 940002257 B1 KR940002257 B1 KR 940002257B1 KR 1019860001530 A KR1019860001530 A KR 1019860001530A KR 860001530 A KR860001530 A KR 860001530A KR 940002257 B1 KR940002257 B1 KR 940002257B1
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팜 이탈리아 카를로 에르바 에스.피.에이.
비토리노 페라리오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
트리사이클릭 디벤조 축합 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 트리사이클릭 디벤조축합 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 a) 카복시, b) 에트세르화된 카복시, c)
Figure kpo00002
그룹[여기에서, Ra및 Rb는 각각, 동일하거나 상이하며, 수소 또는(C1내지 C6)알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 그들이 결합된 질소원자와 함께, 임의로 산소, 황 및 질소중에서 선택된 헤테로원자를 추가로 함유하는 포화된 헤테로모노사이클릭환을 형성하고, 여기에서 추가의 질소원자는 (C1내지 C6)알킬, 피리딜 또는 페닐에 의해 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다] 또는 d)
Figure kpo00003
그룹[여기에서, R9은 수소 또는 (C1내지 C6)알킬이고, A는(C2내지 C6)알킬렌쇄이며, Ra및 Rb는 상기 정의한 바와 같다]이고 : R2는 수소 또는(C1내지 C6)알킬이며 ; R3, R4, R5, R6, R7및 R=은 각각, 동일할 수 있거나 상이할 수있으며, 수소, 할로겐, (C1내지 C6)알킬,(C3내지 C4)알케닐옥시 또는 (C1내지 C6)알콕시이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 범위내에 일반식(Ⅰ) 화합물의 모든 가능한 이성체, 입체이성체, 광학이성체 및 그들의 혼합물, 및 일반식(Ⅰ) 화합물의 대사산물 및 대사산물의 전구체 또는 생-전구체를 포함한다.
할로겐원자는 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
알킬, 알킬렌, 알케닐옥시 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄 그룹일 수 있다.
(C1내지 C6)알킬 그룹은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
(C3내지 C4)알케닐옥시 그룹은 바람직하게는 알릴옥시이다.
(C1내지 C6)알콕시 그룹은, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3급-부톡시이며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
알킬렌쇄 A는 바람직하게는 (C2내지 C4)알킬렌쇄이다.
Ra및 Rb가 그들이 결합된 질소원자와 함께 포화 헤테로모노사이클릭환을 형성하는 경우, 이의 예를 들면 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 중에서 선택된 5원 또는 6원 포화 헤테로모노사이클릭환일 수 있고; 혜테로모노사이클릭환이 피페라진인 경우, 이 환은 상기 정의한 바대로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있으며; 바람직하게는, 이 환은(C1내지 C4)알킬, 피리딜 또는 페닐에 의해 치환된다.
R1이 에스테르화된 카복시 그룹인 경우, 이 R1은 바람직하게는 -COXR10그룹이고, 여기에서 X는 -O- 또는 -S-이고, R10은 비치환되거나
Figure kpo00004
그룹에 의해 치환되거나 비치환된 (C1내지 C6)알킬이고, 여기에서 Ra및 Rb는 상기 정의한 바와 같고; 더욱 바람직하게는 이 R1은 -COXR'10그룹이고, 여기에서 X는 상기 정의한 바와 같고, R'10은
Figure kpo00005
그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬 그룹이고, 여기에서 Ra' 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이거나, 또는 Ra' 및Rb'는 그들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진환을 형성하고, 여기에서 이 피페라진환은 (C1내지 C4)알킬, 피리딜 또는 페닐에 의해 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다.
에스테르화된 카복스 그룹으로서 특히 바람직한 R1은
Figure kpo00006
그룹이고, 여기에서 n은 2 또는 3이고, Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 (C1내지 C4)알킬이거나, 또는 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 (C1내지 C4)알킬이거나, 또는 Ra" 및 Rb"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리던환을 형성한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는, 무기산(예 : 염산 또는 황산), 유기산(예 : 시트르산, 타타르산, 말산, 말레산, 만델산, 푸라므산 또는 메탄설폰산), 무기 염기(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 알루미늄 수산화물 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염) 또는 유기염기, 전형적으로 유기 아민(예 : 리신, 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸-피페리딘, 디에탄올아민, N-메틸-글루카민 또는 트리스-하이드록시메틸-아미노메탄)과 반응하여 형성된 염이 포함된다.
상기 기술한 바대로 본 발명은 또한, 본 발명의 범위내에 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 생-전구체(달리는 프로드럭으로 공지된), 즉 상기 일반식(Ⅰ)과는 일반식이 상이하지만 인체에 투여하는 경우 생체내 시험에서 직접 또는 간접적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환되는 화합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 a') 일반식 -COXR'10의 에스테르화된 카복시 그룹[여기에서, X는 -O- 또는 -S-이고, R10'은
Figure kpo00007
그룹에 의해 치환되거나 비치환된(C1내지 C4)알킬이고, 여기에서 Ra' 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소 또는(C1내지 C4)알킬이거나, 또는 Ra' 및 Rb'는 그들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진환을 형성하고, 여기에서 이피페라진환은 (C1내지 C4)알킬, 피리딜 또는 페닐에 의해 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다], 또는 b)
Figure kpo00008
그룹[여기에서, R9'는 수소 (C1내지 C4)알킬이고, A, Ra' 및 Rb'는 상기 정의한 바와 같다]이고; R2는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이며; R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, (C1내지 C4)알킬 또는 (C1내지 C4)알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
R1이 a'') (C1내지 C4)알콕시-카보닐 그룹, b'')
Figure kpo00009
그룹[여기에서, n은 2 또는 3이고, Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 (C1내지 C4)알킬이거나, 또는 Ra" 및 Rb"는 그들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘환을 형성한다], 또는 c")
Figure kpo00010
그룹[여기에서, R'9는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이고, A'는 (C2내지 C4)알케닐렌쇄이며, Ra" 및 Rb"는 상기 정의한 바와 같다]이고, R2는 수소이며: R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 염소,(C1내지 C4)알킬 또는 (C1내지 C4)알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제화적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R
Figure kpo00011
a"') (C1내지 C4)알콕시-카보닐, b"') -COO-(CH2)n-N
Figure kpo00012
그룹[여기에서, n은 2 또는 3이고, RC및 Rd는 각각 독립적으로 (C1내지 C4)알킬이다], 또는 c"')
Figure kpo00013
그룹[여기에서, R'9는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이고, Rc, Rd및 n은 상기 정의한 바와 같다]이고; R2는 수소이며, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제하적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 예는 하기와 같다 :
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-N,N-디메틸아미노-에틸 에스테르;
6H-디벤조[b, d]티오피란-6-카복실산, 2-N,N-디메틸아미노-에틸티오 에스테르;
H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 3-N,N-디메틸아미노-프로필 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-N,N-디에틸아미노-에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-모르폴리노-에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-(피롤리딘-1-일)에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)카복스아미드;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-메틸-N-(2-N,N-디메틸 아미노메틸)카복스아미드;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-(3-N,N-디메틸아미노프로필)카복스아미도;
6-(4-(메틸-피페라진-1-일)카보닐-6H-디벤조[b,d]티오피란;
6-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]카보닐-6H-디벤조[b,d]티오피란.
본 발명은 화합물 및 그의 염은 다음과 같은 방법을 특징으로 하여 제조할 수 있다;
A) 일반식(Ⅱ)의 화합물을(C1내지 C6)알킬 알콜 또는 (C1내지 C6)알킬티올과 반응시켜, 일반식(Ⅰ)의 화합물{여기에서, R1은 (C1내지 C6)알콕시-카보닐 또는 (C1내지 C6)알킬티오-카보닐이다}을 수득하고, ⅰ) 경우에 따라, 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물{여기에서, R1은 유리 카복시 그룹이다}로 전환시키고, ⅱ) 경우에 따라, 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅰ)의 카복실산을 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물{여기에서, R1은 하기 b), c) 또는 d) 하의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같지만, (C1내지 C6)알콕시-카보닐 또는 (C1내지 C6)알킬티오-카보닐은 아니다}로 전환시키거나; 또는 B) 상기 정의한 바와 같은 수득한 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시켜, 일반식(Ⅰ)의 화합물{여기에서, R1은 카바모일 또는 유리 카복시 그룹이다}을 반응 조건에 따라 수득하고, ⅲ) 경우에 따라, 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물{여기에서, R1은 유리 카복시 그룹이다}을 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물{여기에서, R1은 하기 b), c) 또는(d)하의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다}로 전환시키고/거나; 경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물로 전환시키고/거나, 경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/거나, 경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리시킨다.
Figure kpo00014
상기식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 (C1내지 C6)알킬 알콜 또는 (C1내지 C給)-올과의 반응은 통상적인 방법으로, 예를들어, 산 촉매, 바람직하게는 H2SO4, HCl 또는 HBr과 같은 무기산(mineral acid)의 존재하, 약 30℃내지 환류온도에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ) 화합물을 가수분해시켜 R1이 카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물을 수득하는 반응은 널리 공지된 방법으로, 예를 들어, 약 50 내지 약 100℃에서 85% H2SO4로 처리하거나, 약 60 내지 약 100℃에서 불활성 대기하에 촉매로서 구리 분말의 존재하에 물과 함께 가열함으로써 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅱ) 화합물을 가수분해시켜 R1이 유리 카복시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 반응은 공지된 방법으로, 예를 들어 약 30℃ 내지 환류 온도에서 물, 디옥산, 저급 지방족 알콜(예 (C1C)킬 알콜) 또는 그들의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서, 염기성 제제(바람직하게는 수성 NaOH 또는 KOH)로 처리한 다음, 산성화시킴으로써 수행할 수 있다.
상기 기술한 임의의 단계 ⅰ), ⅱ) 및 ⅲ)은 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
예를 들어, 방법 A)에 따라 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물{여기에서, R1은 (C1내지 C6)알콕시-카보닐 또는 (C1내지 C6)알킬티오-카보닐이다}의, 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물{여기에서, R1은 유리 카복시 그룹이다}로의 전환반응에 관한 임의의 단계는 실온 내지 약 150℃에서, 예를 들면, 물 또는 저급 지방족 알콜과 같은 용매중, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 염기성 가수분해시킨 다음 산성화시키거나; 예를 들어, 실온 내지 환류 온도에서 물, 또는 지방족 알콜 또는 디옥산과 물과의 혼합물과 같은 용매중에서 산성가수분해시켜 수행할수 있으며; 동일한 반응은 또한, 예를 들어, 50℃ 이상에서 적절한 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸 포스프로토리아미드 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드중에서 리튬 할라이드, 바람직하게는 리튬 브로마이드로 처리하여 수행할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 카복실산의, 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물(Ⅰ)[여기에서, R1은 에스테르화된 카복시 그룹이다}로의 전환 반응에 관한 임의의 단계는 널리 공지지된 방법으로 수행할수 있는데, 예를 들어, 상기 카복실산은, 이 산의 알칼리 금속염을약 0 내지 약 100℃에서, 예를 들면, 아세톤, 디옥산, 디메틸 포름아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 불활성 용매중에서 알킬 할라이드와 반응시키거나, 산을 적절한 산촉매(예 : HCl)의 존재하에서 일반식 R10-XH{여기에서, R10및 X는 상기 정의한 바와 같다}의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ){여기에서, R1은 그룹 -COXR10이고, 여기에서, R10및 X는 상기 정의한 바와같다}의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 동일한 에스테르화반응은 a) 카복실산을, 예를 들어, 바람직하게는 약 0 내지 약 120℃에서 용매의 부재하에 또는 불활성 유기 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디클로로에단, 메틸렌클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)중에서 목적한 산 할라이드(예 : 옥살일클로라이드, 티오닐클로라이드, PCl3, PCl5또는 POCl3)와 반응시켜 상응하는 할로카브닐, 바람직하게는 클로로카보닐 유도체로 전환시킨 다음; b) 수득한 할로카보닐 유도체를, 바람직하게는 약 0 내지 약 60℃에서 동일한 알콜일 수 있는용매 또는 불활성 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디클로로에단, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)중에서, 경우에 따라 염기(예 : 트리에틸아민)의 존재하에, 적절한 일반식 R10-XH(여기에서, R10및 X는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 카복실산의, 일반식(Ⅰ)(여기에서, R1은 -CCNRaRb또는 -CON(R9)-A-NRaRb 그룹이고, 여기에서 Ra, Rb, R9및 A는 상기 정의한 바와 같다)의 또다른 혼합물로의 전환반응에 관한 임의의 단계도 역시 널리 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
예를 들어, 그러한 카복실산의 반응성 유도체(예 : 아실할라이드, 바람직하게는 아실 클로라이드 또는 혼합 무수물)를, 각각 일반식 HNRaRb또는 HN(R9)-A-NRaRb(여기에서, A, Ra, Rb및 R9는 상기 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
반응은 약 0 내지 약 100℃에서 유기용매(예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 벤젠)중에서, 경우에 따라 적절한 염기성 시약(예 : 트리에틸아민)의 존재하에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있으며. 예를 들어 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4, R5, R6, R7및 R8중 하나 이상은 수송이다)의 화합물은 할로겐반응에 의해 상응하는 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4, R5, R6, R7및 R8중 하나 이상은 할로겐이다)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 특히, 예를 들어, 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4, R5, R6, R7및 R8중 하나 이상은 수소이다)의 화합물은 무기 용매(예 : CH2Cl2또는 CHCl3)중에서, 적절한 염소화제, 예를 들어 SO2Cl2와 반응시키거나, 계속해서 널리 공지된 기타의 방법, 예를 들어 문헌[참조 : J.O.C., 1970, 35 , 719 또는 Synthesis 1979, 471]에 기술된 방법으로 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4, R5, R6, R7및 R8중 하나 이상은 염소이다)의 화합물로 변형시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의, 일반식(Ⅰ)의 또다른 화합물로의 임의 전환반응의 예는 또한, 임의 단계 ⅰ), ⅱ) 및 ⅲi)으로서 상기 기술된 예이다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 임의의 염화반응(salification) 뿐만 아니라 염의, 유리 화합물로의 전환반응 및 이성체 혼합물의, 단일 이성체로의 분리공정도 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
예를 들어 광학이성체의 분리공정은 광학적으로 활성인 염기 또는 산과 염화반응시키고 연속하여 부분입체이성체 염을 분별증류한 다음 광학적으로 활성인 이성체의 산 또는, 각각 염기를 회수함으로써 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)(여기에서, R2는 수소이다)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅲ)의 화합물을, 각각 알칼리 금속 시아나이드 또는 트리(C1내지 C6)알킬실릴 시아나이드, 바람직하게는 트리메틸실릴시아나이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기식에서, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고; R11은 할로겐원자 또는 하이드록시 그룹이다.
일반식(Ⅲ)(여기에서, R11은 할로겐이다)의 화합물과 알칼리 금속 시아나이드와의 반응은 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온에서 적절한 유기용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산) 또는 바람직하게는, 수성 용매(예 : 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 물과의 혼합물)중에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)(여기에서, R11은 하이드록시이다) 화합물과 트리(C1내지 C6)알킬실릴시아나이드와의 반응은, 예를 들어, 약 0 내지 약 50℃서 적절한 촉매(예 : ZnI2)의 존재하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
일반식(II){여기에서, R2는 (C1내지 C6) 알킬이다}의 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅱ)(여기에서, R2는 수소 이다)의 화합물을 약 실온 내지 약 100℃에서 디메틸포름아미드, 디옥산, 톨루엔, 디메틸설폭사이드와 같은 적절한 무수용매중에서 NaH 또는 유사한 강 염기의 존재하에서 (C1내지 C6)알킬 할라이드, 바람직하게는 요오다이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)(여기에서, R11은 하이드록시이다)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 약 0℃에서 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 2,6-루티딘의 존재하에서 무수 트리플루오로아세토산과 반응시킨 다음, 이렇게 하여 수득한 트리플루오로아세톡시유도체를 가수분해하고, 실온에서 수성 중탄산나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
상기식에서, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)(여기에서, R11은 할로겐이다)의 화합물은, 일반식(Ⅲ)(여기에서, R11은 하이드록시이다)의 화합물을 적절한 할로겐화제와 처리함으로써, 예를 들면 0 내지 60℃, 바람직하게는 실온에서 SOCl2또는PBr3로 처리함으로써 수득할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 당해 분야에서 널리 공지된 합성방법으로 수득할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물 및 그의 중간-생성물에서, 상기 기술한 반응을 수행하기 전에 보호할 필요가 있는 그룹에서 존재하는 경우, 그들을, 유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 따라, 반응이 발생하기 전에 보호시킨 다음 탈보호시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역 조절 활성, 특히 항 바이러스 활성을 나타낸다.
그들의 면역 조절 활성은, 예를 들어, 양의 적혈구(SRBC)의 최적 이하의 용량을 마우스에게 복강내 주사하여 유도시킨 항체반응을 조절할 수 있는 능력에 의해 입증된다.
열마리의 암컷 CD-1 마우스의 그룹에 적헐구 2×106를 항원으로서 복강내 주사한다. 항원을 투여하기 2시간 전에 시험 화합물을 2가지의 용량 농도(50 및 5㎎/체중 ㎏)로 복강내투여한다. 대조군의 마우스에게 적혈구와, 화합물 대신에 염수를 투여한다. 6일후에 마우스를 죽인 다음 윌리엄스.씨.에이.의 방법 [Methods in Immunology and Immunochemistry, C.A.Williams 및 M.W. Chase, Eds. Academic Press, New York, Vol. 11, page 152, 1977]에 따라, 마우스의 혈청에서 적렬구에 대한 항체역가(antibody titres)를 측정한다.
본 발명 화합물의 항바이러스 활성은, 예를 들어, 마우스에서 인플루엔자(influenza)에 대하여 평가한다.
CD-1 마우스의 그룹에게 인플루엔자 바이러스의 균주 APR 8을 비내 감염시킨다. 시험 화합물을 여러가지 경로로, 예를 들어, 복강내, 피하 또는 경구투여한다.
인플루엔자 바이러스에 대한 시험 화합물의 효과는, 약제-처리 동물 및 대조군에서의 폐병소(lunglesions) 갯수를 근거로 하여 평가한다. 면역 조절 활성 및 항바이러스 활성을 나타내는 화합물의 바람직한 예로서하기를 언급할 수 있다 : 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-N,N-디메틸아미노에틸에스테르(내부 코드 FCE 23101).
화합물 FCE 23101은, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 APR 8에 의해 유도된 바이러스의 감염으로부터 용혈 항체를 증가시키고 마우스를 보호함에 있어서 활성을 나타낸다고 밝혀졌다.
화합물 FCE 23101은 놀랍게도, 미합중국 특허 제4,463,001호에 의해, 예를 들어 항바이러스제로서 기재된, 화학적으로 관련된 선행 분야의 화합물인 6H-디벤조[b,d]피란-6-카복실산, 2-N,N-디메틸아미노에틸 에스테르(내부 코드 FCE 20696)보다 더욱 활성을 나타낸다고 밝혀졌다. 사실, 화합물 FCE 23101은, 예를 들어 경구투여한 후, 예상밖으로, 화합물 FCE 20696을 동일한 경로로 투여할 때 요구되는 용량의 약 1/5의 용량이 APR 8 인플루엔자 바이러스에 의해 마우스에게 유도된 바이러스 감염에 대한 억제 활성이 동일한 것으로 입증된다.
본 발명 화합물의 높은 치료수치를 고려하여, 본 발명의 화합물을 약제에 안전하게 사용할 수 있다.
예를 들어, 용량을 증량하면서 단일 투여하여 측정하고, 처리한 후 7일째에 측정한, 마유스에서의 화합물 FCE 23101의 급성 독성치(LD50)는 대략 경구로 400㎎/㎏ )이상이다.
본 발명의 나머지 화합물에 대한 독성 데이타는 유사하게 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 이식 반응, 예를 들어 신장, 심장, 뇌골수, 피부 및 내분비선의 이식을 치료하는데 유용하다.
이들 화합물의 면역 조절 특성이 치료시 잇점을 주는 특성인 기타 분야의 병리학은, 세균-및 바이러스-원인성 신성형(neoplastic) 질병인 급성 및 만성 감염치료, 및 선천성 또는 후천성 면역결핍증 및 자기면역 장해와 같은 면역학적 불균형에 의해 특징지워지는 질병의 치료이다. 이 면역학적 불균형에 의해 특징지워지는 질병에는 류머티스 관절염, 전신홍반낭창, 사구체 신임, 맥관염 및 혈액질환이 포함된다. 상이한 임상증후군에 대한 치료시 섭생법은 명리학 유형에 맞춰야 한다.
이식 및 전염성 질병에서 개시점 및 임상 과정은 통상, 공지되어 있으며 : 역으로, 면역학적 장해의 개시점은 공지되어 있지 않으며 그들의 임상 과정은 통상 장기간이고 복잡하다. 따라서, 치료용량은 투여경로에 의존한다는 사실을 고려하여, 개별적 임상 경우 각각에 대하여 결정해야 한다.
경구적 경로는 통상, 그러한 화합물들이 필요로 하는 모든 조건에 대하여 사용된다. 거부 방지 및 급성전염병 치료를 위한 비경구 경로, 예를 들어 정맥대주사 또는 주입은 바람직하다.
섭생법을 유지하기 위해서는 경구 또는 비경구 경로, 예를 들어 근육내 또는 피하경로가 바람직하다.
이들 목적을 위하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 약 0.5내지 약 10㎎/체중 ㎏/1일의 용량으로 경구투여할 수 있다.
예를 들어 약 0.2내지 약 5㎎/체중 ㎏의 활성 화합물 용량을 비경구적 투여용으로 사용할 수 있다. 물론, 이들 용량 섭생법을 최적의 치료반응이 제공되도록 조절할 수 있다.
본 발명에는 약제학적으로 허용되는 부형제(이것은 담체 또는 희석제일 수 있다)와 관련된 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 종래의 방법으로 통상적으로 제조되며 약제학적으로 적절한 형태로 투여한다. 예를 들어 고형의 경구용 형태는 활성 화합물과 함께, 담체(예 : 유당, 댁스트로즈, 자망, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 및 감자 전분), 윤활제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 결합제(예 : 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리톤), 붕해제(예 : 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트); 비등성혼합물; 염료;감미제, 습윤제(예 : 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트); 및 통상적으로, 약제학적 조성물에 사용하는, 무독성이며 약물학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제형은 공지된 방법으로, 예를 들어, 혼합하거나, 과립화 시키거나, 정제화시키거나, 당-제피시키거나 막-제피시키는 공정을이용하여 제조할 수 있다. 경구투여용 액상 분산제는 예를 들어, 시럽제, 유제 및 현탁제일 수 있다.
시럽제는, 예를 들어, 자당 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 술비톨과 자당과의 혼합물을 담체로서 함유할 수 있으며; 특히 당뇨병 환자에게 투여할 시럽제는 단지 포도당으로 전환될 수 없는 생성물, 또는 소르비톨과 같이 극소량의 포도당으로 전환될 수 있는 생성물만을 담체로서 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는, 예를 들어, 천연 고무, 한천, 나트륨 알기네이트, 팩틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐 알콜을 담체로서 함유할 수 있다.
근육내주사용 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레이트, 글리콜(예 : 프로필렌글리콜), 및 경우에 따라 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내주사용 또는 주입용 액제는, 예를 들어, 멸균수를 담체로서 함유할 수 있거나 바람직하게는 멸균된등장 염수 수용액의 형태로 존재할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 코코아-버터, 플리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테를 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하지만 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
CH2Cl270㎖중의 2-벤질티오-아닐린(2.4g; 0.011몰)의 교반 용액에 CH2Cl250㎖중의 85% m-클로로퍼옥시벤조산(2.4g; 0.012몰)용액을 0℃에서 서서히 가한다. 2시간후에 혼합물을 실온으로 가온하여 티오황산나트륨 용액 및 10% 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 n-펜탄으로 처리하고; 벤질-(2-아미노페닐)설폭사이드를 백색 고체로서 여과한다(2.1g : 수율 80%),융점 90내지 94℃.
유사한 방식으로 하기 화합물을 수득한다 :
벤질-(2-아미노-4-클로로페닐)설폭사이드; 벤질-(2-아미노-3,4-디메톡 시페닐)설폭사이드; 및 벤질-(2-아미노-4-메틸페닐)설폭사이드.
[실시예 2]
11% H2SO430㎖중의 벤질-(2-아미노페닐)설폭사이드 (1.9g; 0.008몰)의 교반 용액에 물 20㎖중의 아질산나트륨(0.78g; 0.011몰) 용액을 약 0℃에서 가한다. 1시간후 0℃에서 황색 용액에 물 75㎖중의 질산구리 삼수화물(34.2g; 0.140몰)과 산화구리(1.33g; 0.009몰)와의 용액을 신속하게 가한다. 용액을 실온으로 가온하여 5시간 동안 더 교반한다. 고체를 여과하여 뜨거운 에틸 아세테이트로 처리한다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시켜 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/펜탄(1 : 4)으로부터 결정화시켜 6H-디벤조[b,d]티오피란-5-옥사이드(1.25g; 수율 71%)를 수득한다; 융점 97내지 100℃.
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다.
1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-5-옥사이드; 2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-5-옥사이드, 및 2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-5-옥시이드.
[실시예 3]
6H-디벤조[b,d]티오피란-5-옥사이드(2g; 0.0093몰), 2,6-루티딘(4㎖, 0.034몰) 및 아세토니트릴(40㎖)의 교반 용액에 아세토니토릴(10㎖)중의 무수 트리플루오로아세트산(3.2㎖, 0.022몰)용액을 0℃에서 가한다. 2시간 후에 물(25㎖)중의 NaHCO3(1g)용액을 0℃에서 신속하게 가한 다음 혼합물을 실온으로 가온한다. 2시간 후에 혼합물을 물(200㎖)에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(용출제로서 에틸 아세테이트 : 사이클로헥산(1 : 4)사용)으로 분리시켜 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-올(1.2g; 수율 60%)을 수득한다, 융점 83내지 86℃.
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다
1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-올, 2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-올; 및 2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-올.
[실시예 4]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-올(2.6g; 12밀리몰)을 무수벤젠(50㎖)에 용해시킨다. 트리메틸실릴시아나이드(4.5㎖, 36밀리몰) 및 촉매량의 ZnI2를 용액에 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용액을 1N NaOH로 세척하여, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 6-시아노-6H-디벤조[b,d]티오피란(2.3g; 10밀리몰)을 백색 고체로서 수득한다; 융점 114내지 116℃.
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다.
6-시아노-1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란; 2-메틸-6시아노-6H-디벤조[b,d]티오피란, 및 2-클로로-6-시아노-6H-디벤조[b,d]티오피란.
[실시예 5]
디메티포름아미드 100㎖중의 6-시아노-6H-디벤조[b,d]티오피란(4.5g; 0 .02몰) 및 CH3I(28.4g; 0.2몰)의 교반 용액에 50% NaH(1.5g; 0.03몰)를 소량씩 가한다. 16시간 후에 실온에서 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 6-시아노-6-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란(3.58g; 0.0l5몰; 수율 75%)을 수득한다.
[실시예 6]
6-시아노-6H-디벤조[b,d]티오피란(2.15g; 0.011몰)을 1M 메탄올성 KOH(46㎖)에 용해시키고 용액을 16시산 동한 환류 시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 용액을 디에틸 에테로로 세척한다. 이어서, 수용액을 23% HCl로 산성화 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 제거하여 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산(1.8g; 66%)을수득한다; 융점156내지159℃.
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다
6-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산; 1,2-디에톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산; 2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산; 및 2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산.
[실시예 7]
85% H2SO4(30㎖)중의 6-시아노-6H-디벤조[b,d]티오피란(4g; 0.018몰)을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 용액은 냉각시키고 분쇄된 얼음 300g에 붓는다. 침전된 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복스아미드(3 3g; 수율 76%)를 여과한다.
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다
2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복스아미드; 6-메틸-6H-디벤조 [b,d]티오피란-6-카복스아미드; 2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복스아미드; 및 1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복스아미드.
[실시예 8]
6H, 6-시아노-디벤조[b,d]티오피란(3.3g; 0.015몰)을 85% H2SO4(1㎖)와 메탄올(1.5㎖)과의 용액의 가한다. 환류 온도에서 6시간 동안 가열한 후, 용액을 물 50㎖에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 수득한 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산메틸 에스테르를 n-펜탄으로 처리하여 여과한다(2. 6g; 수율 67%); 융점 36내지 46℃.
유사한 방식으로, 적절한 알킬 알콜을 사용하여, 하기의 화합물을 수득한다 :
6-메틸-6H-디벤조-[b,d]티오피란-6-카복실산, 에틸 스테르; 6H-디벤조-[b,d]티오피란-6-카복실산, 에틸 에스테르; 2-클로로-6H-디벤조-[b,d]티오피란-6-카복실산, 에틸 에스테르; 및 2-메틸-6H-디벤조-[b,d]티오피란-6-카복실산, 에틸 에스테르.
[실시예 9]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산(4.8g; 0.02몰)을 티오닐 클로라이드(50㎖)중에서 현탁시키고 실온에서 밤새 보관한다. 용액을 진공에서 증발시킨다. 조 잔사를 무수 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 수득한 용액을 0/5℃에서 디크로로메탄 100㎖중의 모르폴극(4.4㎖; 0.05몰)용액에 적가한다. 1시간 후에 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 농축시킨다. 수득한 6-모리폴리노카보닐-6H-디벤조[b,d]티오피란을 에탄올로부터 결정화시킨다(5.7g; 수율 92%).
유사한 방식으로 적절한 아민을 사용하여, 하기의 화합물을 수득한다 :
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-메틸-카복스아미드; 6-(피롤리딘-1-일)카보닐-6H-디벤조[b,d]티오피란; 6-(4-메틸-피레라진-1-일)카보닐-6H-디벤조[b,d]티오피란; 및 6-[4-(2-피리딜)리페라진-1-일]카보닐-6H-디벤조[b,d] 티오피란.
[실시예 10]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산(3.4g; 0.014몰)을 티오닐 클로라이드(30㎖)중에서 현탁시키고 실온에서 20시간 후에 용액을 진공에서 증발시킨다. 조 잔사를 벤젠 80㎖에 용해시키고 수득한 용액을 실온에서 벤젠 80㎖중의 2-디메틸아미노 에탄올(42㎖; 0.042몰) 용액에 적가한다. 1/2시간 후에 용액을 물로 세척하여 황산나트듐상에서 건조시키고 농축 건고한시킨다. 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르(3.0g; 수율 70%)를 오일로서 수득한다;
NMR(CDCL3) δppm : 2.12(s)(6H, CH3), 2.37(t)(2H, -CH2NMe2), 4.07(t)(2H, COOCH2), 459(s)(1H, C-6양자), 7.1-7.5(m)(6H : C-2, C-3, C-4, C-7, C-8 및 C-9 페닐양자), 7.78(m)(2H , C-1 및 C-10 페닐양자).
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다.
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 3-디메틸아미노프로필 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-모로폴리노에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-(피롤리딘-1-일)에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
6-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에틸 에스테르;
1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에 틸 에스테르;
2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에틸 에스테르; 및
2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-엘틸 에스테르.
[실시예 11]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산(1.7g; 0.007몰)을 티오닐 클로라이드(17㎖)중에서 현탁시키고 실온에서 20시간 동안 보관한다. 용액을 진공에서 증발시킨다. 조 잔사를 벤젠30㎖에 용해시키고 수득한용액을 실온에서 벤젠 30㎖중의 N,N,N'-트리메틸에틸리덴 디아민(2.7㎖; 0.021몰) 용액에 적가한다. 1/2 시간 후에 용액을 물로 충분히 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건고시켜 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]카복스아미드(1.5g; 수율 65%)를 오일로서 수득한다.
유사한 방식으로 하기의 화합물들을 수득한다.
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-(2-디메틸아미노에틸)카복스아미드, 및 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-(3-디메틸아미노프로필)카복스아미드.
[실시예 12]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르(1.56g; 0.005몰)의 에탄올성용액(5㎖)에, 1M 에탄올성 HCl(5㎖) 및 디에탈 에테르(150㎖)를 가힌다.
침전물을 여과하여 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.65g; 수율 94%)를 수득한다; 융점 143 내지 153℃(분해).
유사한 방식으로 하기의 화합물들을 수득한다.
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 3-디메틸아미노-프로필 에스테르, 하이드로클로라이드;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸티오 에스테르, 하이드로클로라이드;
6H-디 벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-모르폴리노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-(피롤리딘-1-일)에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산,2-(4-메틸죄페라진-1-밀)에틸 에스테르, 하이드로클로라이드,
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
6-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드; 및
2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-디에틸아미노-에틸 에스테르, 하이드로클로라이드;
[실시예 13]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산(1.9g; 0.008몰)-0.5N 에탄올성 NaOH(16㎖)에 용해시킨다. 용액을 아세톤으로 회석한다. 수득한 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산 나트륨염(1.9g; 수율 90%)을 여과한다; 융점 240℃(분해).
유사한 방식으로 하기의 화합물들을 수득한다.
6-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산 나트륨염; 1,2-디메톡시-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산 나트륨염; 2-클로로-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-가복실산 나트륨염; 및 2-메틸-6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산 나트륨염.
[실시예 14]
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 메틸 에스테르(4.1g; 0.016몰)를 1/5N 메탄올성 KOH(50㎖)에 용해시켜 용액을 환류에서 4시간 동안 가열한다.
용액을 냉각시켜 희 HCl에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 n-펜탄에서 고형화시켜 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산(3g; 수율 77%)을 수득한다; 융점 156 내지 159℃.
[실시예 15]
이소프로필 에테르(25㎖)중의 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]카복스아미드(1.16g) 용액에 이소프로필 에테르 용액(50㎖)중의 화학량론적인 양의 기체상 HCl을 가한다. 침전물을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척하여 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]카복스아미드 하이드로클로라이드 1.10g(78%)을 수득한다. 융점 160℃(분해).
유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득한다.
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-(2-디메틸아미노에틸)카복스아미드, 하이드로클로라이드; 및 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-N-(3-디메틸아미노프로필)카복스아미드, 하이드로클로라이드.
[제형 실시예]
제형 1 : 정제(50㎎)
중량이 각각 150㎎이고 활성성분 50㎎을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다.
조성물(정제 10,000개당)
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산,
2-N,N-디메틸아미노-에틸 에스테르 500g
유당 710g
옥수수 전분 238g
탈크 분말 36g
마그네슘 스테아레이트 16g
6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-N,N-디메틸아미노-에탈 에스테르, 유당 및 상기 양의 1/2 양의 옥수수 전분을 혼합한 다음 혼합물을 개구부 직경 0. 5㎜인 체를 통해 거른다. 옥수수 전분(18g)을 온수(180㎖) 중에서 현탁시킨다. 생성된 페이스트를 사용하여 분말로 입제화시킨다. 입제를 건조시키고, 체 크기가 1.4㎜인 체상에서 분쇄한 다음, 나머지 양의 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 가하여, 조심스럽게 혼합하고, 직경이 8㎜인 펀치를 사용하여 정제로 가공한다.
[제형 2 : 근육내 주사제]
주사용 약제학적 조성물은, 6H-디벤조[b,d]티오피란-6-카복실산, 2-N,N-디메틸아미노-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 50 내지 100㎎을 멸균수 도는 멸균된 표준 염수 용액(2 내지 5㎖)에 용해시켜 제조한다.
상기 실시예들에서 이미 기술한 화합물들을 함유하는 주사용 약제학적 조성물을 유사한 방식으로 제조한다.
[제형 3 : 캅셀제(50㎎)]
6H-디벤조[b,d]티오피란 -6 -카복실산,
2-N,N-디메틸아미노-에렬 에스테르 50
유당 298
옥수수 전분 50
마그네슘 스테아레이트 2
총량 400mg
2-덩어리의 경질 젤라틴 캅셀을 캡슐화한다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 85% 황산 또는 염기성 제제로 처리함으로써 가수분해시키는 단계를 포함하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 a) 카복시, b) -COOR10그룹[여기에서, R10은 비치환 또는 -NRaRb그룹에 의해 치환된(C1-C4) 알킬이고, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이다] : c) 카바모일 또는 모르폴리노-카보닐; 또는 d)
    Figure kpo00019
    그룹[여기에서, R9는 (C1내지
    Figure kpo00020
    )알킬이고, A는 (C2내지
    Figure kpo00021
    )알킬렌쇄이며, Ra및 Rb는 상기 정의한 바와 같다]이고;
    Figure kpo00022
    , R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 a') 일반식 -COX
    Figure kpo00023
    의 에스테르화된 카복시 그룹[여기에서, X는
    Figure kpo00024
    이고,
    Figure kpo00025
    은 비치환 또는
    Figure kpo00026
    그룹에 의해 치환된 (C1내지 C4)알킬이고,
    Figure kpo00027
    및
    Figure kpo00028
    는 각각 독립적으로 (C1내지 C4)알킬이다]; 또는 b')
    Figure kpo00029
    그룹[여기에서,
    Figure kpo00030
    는 (C1내지 C4)알킬이고, A는
    Figure kpo00031
    알킬렌쇄이며,
    Figure kpo00032
    및
    Figure kpo00033
    는 상기 정의한 바와 같다]인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 a") (C1내지 C4)알콕시카보닐 그룹; b")
    Figure kpo00034
    그룹[여기에서, n은 2 또는 3이고,
    Figure kpo00035
    및
    Figure kpo00036
    는 각각 독립적으로(C1내지 C4) 알킬이다]; 또는 c")
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    그룹[여기에서,
    Figure kpo00039
    는 (C1내지 C4)알킬이고,
    Figure kpo00040
    는 (C2내지 C4)알킬렌쇄이며,
    Figure kpo00041
    및
    Figure kpo00042
    는 상기 정의한 바와 같다]인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수득된 R1이 카복시인, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알콜로 에스테르화하여 R1이
    Figure kpo00043
    인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1이 유리 카복시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, 염기성 제제로 처리한 후 산성화 단계를 수행하는 방법.
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