SE468475B

SE468475B - Tricykliska dibensokondenserade derivat, foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number: SE468475B
Application number: SE8601013A
Authority: SE
Inventors: P Melloni; P Salvadori; P P Lovisolo
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-03-06
Filing date: 1986-03-05
Publication date: 1993-01-25
Also published as: AU5427686A; IT8619628A0; KR940002257B1; IL78021A0; FI860929A7; DK164453B; GB2171996A; NL8600588A; IE860578L; IT8619628A1; ATA55586A; PT82145A; JPS61233682A; GB8505756D0; CA1280113C; SU1549481A3; AT398569B; DK97786D0; GR860604B; GB8605223D0

Description

LT] 468 4? substituerad med R _N< a Rb vari vardera av Ra och Rb är väte eller Cl-C6-alkyl, eller Ra och Rb, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin, piperi- din, morfolin, tiomorfolin eller piperazinring, vari piperazinringen kan vara osubstituerad eller substitue- rad med Cl-C4-alkyl, pyridyl eller med fenyl; c) en Ra -CON - grupp \R b vari Ra och Rb definieras som ovan; eller ?9 Ra d) en -CON-A-N -grupp, vari R9 är väte eller Cl-C6- -alkyl, \\\R b A är en CZ-C6-alkylenkedja och Ra och Rb är som ovan definierats; R betecknar väte eller C -C6-alkyl; 2 1 vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8, som kan vara samma eller olika, är väte, halogen, Cl-C6-alkyl, C3-C4-alkenyloxi eller Cl-C6-alkoxi; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Uppfinningen omfattar även inom sin ram alla tänkbara isome- rer, stereoisomerer och optiska isomerer och deras bland- ningar, och metaboliterna och de metaboliska prekursorerna eller bioprekursorerna av föreningarna med formel (I).

En halogenatom är företrädesvis klor eller brom.

Alkyl-, alkylen-, alkenyloxi- och alkoxigrupperna kan vara grenade eller raka kedjegrupper. i En Cl-C6-alkylgrupp är t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl eller tert-butyl, företrädesvis metyl eller etyl.

En C3-C4-alkenyloxigrupp är företrädesvis allyloxi.

En Cl-C6-alkoxigrupp är t.ex. metoxi, etoxi, propoxi, iso- propoxi, butoxi eller ter.butoxi, företrädesvis är den metoxi, etoxi eller propoxi.

Alkylenkedjan A är företrädesvis en C2-C4-alkylenkedja.

När R1 är en förestrad karboxigrupp, är den helst en -COXR'10-grupp, vari X är som ovan definierats och R'lO är en Cl-C4-alkylgrupp osubstituerad eller substituerad med en R'a -Kf -grupp, vari vardera av R'a och R'b oberoende är väte R'b eller Cl-C4-alkyl, eller R'a och R'b, tillsammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller piperazinring, vari piperazinringen kan vara osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl, pyridyl eller med fenyl.

En särskilt föredragen innebörd av Rl som förestrad karboxi- RII a grupp är -COO-(CH2)n-N vari n är 2 eller 3, vardera av R"b R"a och R"b är oberoende Cl-C4-alkyl eller R"a och R"b tillsammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en pyrrolidin-, morfolin- eller piperidinring.

De farmaceutiskt godtagbara salterna av föreningarna med formel (I) omfattar sådana bildade med en oorganisk syra, t.ex. klorvätesyra eller svavelsyra, eller med organisk syra, t.ex. citronsyra, vinsyra, äppelsyra, maleinsyra, mandelsyra, fumarsyra eller metansulfonsyra, eller med en Oorganisk bas, -m cm CO ms ~J en t.ex. natrium-, kalium-, kalcium- eller aluminiumhydroxid eller ett alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetallkarbonat eller bikarbonat, eller med en organisk bas, särskilt en organisk amin, t.ex. lysin, trietylamin, prokain, dibensylamin, N- bensyl-ß-fenetylamin, N,N'-dibensyl-etylendiamin, dehydroabi- etylamin, N-etyl-piperidin, dietanolamin, N-metyl-glukamin, eller tris-hydroximetyl-aminometan. Som ovan konstaterats om- fattar föreliggande uppfinning även inom sin ram farmaceutiskt godtagbara bioprekursorer (även kända som pro-drugs) av före- ningarna med formel (I), t.ex. föreningar som har en annan formel än ovanstående formel (I) men vilka likväl vid administf ration till en mänsklig varelse omvandlas direkt eller indirekt in vivo till en förening med formel (I).

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningar med formel (I), vari: Rl betecknar a') en förestrad karboxigrupp med formel -COXR'l0, vari X är -O- eller -S- och R'l0 är Cl-C4-alkyl osubstitue- /R' rad eller substituerad med en -N RU» av R'a och R'b är oberoende väte eller Cl-C4-alkyl, eller a -grupp, vari vardera R'a och R'b, tillsammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller piperazinring, vari piperazinringen kan vara osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl, pyridyl eller med fenyl; eller R'9 R'a I . b') en -CON - A-N -grupp, vari R'9 är väte eller C -C - l 4 R'b alkyl och A, R'a och R'b är som ovan definierats; R2 är väte eller Cl-C4-alkyl; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är oberoende väte, klor, brom, Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt g; _ 468 475 godtagbara salterna därav.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är de före- ningar med formel (I), vari Rl betecknar a") en Cl-C4-alkoxi-karbonylgrupp, RII // a \Rllb och R" oberoende är Cl-C4-alkyl eller R"a och R"b tillsamman- b tagna med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en b") -COO-(CH2)n-N , vari n är 2 eller 3, vardera av R"a pyrrolidin-, morfolin- eller piperidinring; .. W , /R"a . , ._ _. c ) -CON - A -N\\ , vari R 9 ar vate eller Cl-C4-alkyl, R"b A' är en C2-C4-alkylenkedja och R“b och R"b är som ovan definierats; R2 ar vate; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är oberoende väte, klor, Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt godtag- bara salterna därav.

Mer föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningarna med formel (I) vari Rl är a"') Cl-C4-alkoxi-karbonyl; R c b"') -COO-(CH2)n-N\\ vari n är 2 eller 3 och vardera av Ra Rc och Rd är oberoende Cl-C4-alkyl; eller R" R ul I 9 / c - n '- C ) -CO-N - (CH2)n-N\\ vari R 9 ar Cl-C4-alkyl och Rd Rc, Rd och n är som ovan definierats; 468 475 R2 är väte; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är väte; och de farma- ceutiskt godtagbara salterna därav.

Specifika exempel på föreningar enligt uppfinningen är föl- jande: 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetyl-amino- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etyltioester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 3-N,N-dimetylamino- propylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dietylamino- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-morfolino- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-(pyrrolidin-l-yl)- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(2-N,N-dimetylamino-etyl)- karboxamid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-metyl-N-(2-N,N-dimetylamino- -etyl)-karboxamid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(3-N,N-dimetylamino-propyl)- karboxamid; 6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran; 6-/4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl/-karbonyl-6H-dibenso/b,d/- tiopyran; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Föreningarna enligt uppfinningen och salterna därav kan framr ställas genom ett förfarande som omfattar: A) omsättning av en förening med formel (II) J) “br C\ CSI 4% “J TI (II) R6 R7 R ä? Rs I” > R3 Rz CN Val' l R2, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är som ovan definierats, med en Cl-C6-alkylalkohol eller en Cl-C6-alkyltiol, och på så sätt erhålla en förening med formel (I), vari Rl är Cl-C6- alkoxikarbonyl eller Cl-C6-alkyltio-karbonyl, och i) om önskvärt, omvandling av en sålunda erhållen förening med formel (I) till en annan förening med formel (I), vari Rl är en fri karboxigruPP, och ii) om önskvärt, omvandling av den sålunda erhållna karboxyl- syran med formel (I) till en annan förening med formel (I) vari Rl är som definierats i formel (I) under b), c) eller d) 1 karbonyl; eller men är inte C -C6-alkoxikarbonyl eller Cl-C6-alkyltio- B) hydrolys av en förening med formel (II), som ovan definie- rats, och, beroende på reaktionsbetingelserna, på så sätt er- hålla en förening med formel (I), vari R1 är antingen karbamoyl eller en fri karboxigrupp, och, iii) om önskvärt, omvandling av en så erhållen förening med formel (I), vari Rl är en fri karboxigrupp, till en annan förening med formel (I), vari Rl är som definierats i formel (I) under b), C) eller d); och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I), och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och/eller, om önskvärt, omvandling av ett salt av en förening med formel (I) till en fri förening, och/eller, om önskvärt, uppdelning av en bland- ning av isomerer av föreningar med formel (I), i de enskilda isomererna.

Omsättningen av en förening med formel (II) med en Cl-C6- alkylalkohol eller en Cl-C6-alkyltiol kan genomföras på kon- ventionellt sätt, t.ex. i närvaro av en syrakatalysator, företrädesvis en mineralsyra, såsom HZSO4, HCl eller HBr, vid en temperatur varierande från omkring 30°C till återflödes- temperaturen.

Hydrolysen av en förening med formel (II) för att erhålla en förening med formel (I), vari Rl betecknar karbamoyl kan genomföras enligt väl kända metoder, t.ex. genom behandling med 85%-ig HZSO4 vid en temperatur varierande mellan omkring SOOC och omkring l00°C eller genom upphettning med vatten i närvaro av kopparpulver som katalysator under inert atmosfär vid en temperatur varierande från omkring 60°C till omkring 1oo°c. Även hydrolysen av en förening med formel (II) för att erhålla en förening med formel (I), vari Rl betecknar en fri karboxi- grupp, kan genomföras enligt kända förfaranden, t.ex. genom behandling med en bas, företrädesvis vattenlösning av Na0H eller KOH, i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. vatten, dioxan, lägre alifatiska alkoholer t.ex. Cl-C4-alkylalkoholer, eller deras blandningar, vid en temperatur av från omkring 30°C till âterflödestemperatur, följd av surgörning.

De eventuella stegen i), ii) och iii) som beskrivits ovan kan genomföras enligt kända förfaranden.

Exempelvis kan det alternativa steget beträffande omvandling J) 4> ox co 4> ~4 tm av en förening med formel (I), vari Rl är Cl-C6-alkoxikarbonyl eller Cl-C6-alkyltio-karbonyl, erhâllen enligt förfarande A), till en annan förening med formel (I), vari Rl är en fri kar- boxigrupp, vara en basisk hydrolys, genomförd med användning av t.ex. natrium- eller kaliumhydroxid, i ett lösningsmedel, såsom t.ex. vatten eller en lägre alifatisk alkohol, och genom att arbeta vid en temperatur varierande från rumstemperatur till omkring l50°C och sedan surgörning; eller en syrahydrolys, exempelvis i ett lösningsmedel, såsom vatten eller blandningar av alifatisk alkohol eller dioxan med vatten, genom att arbeta vid en temperatur varierande från rumstemperatur till åter- flödestemperatur; samma reaktion kan även genomföras t.ex. genom behandling med en litiumhalogenid, företrädesvis litium- bromid i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid eller dimetylformamid, företrädesvis i dimetylformamid vid en temperatur högre än 50°C.

Det alternativa steget avseende omvandling av en karboxylsyra med formel (I) till en annan förening med formel (I), vari Rl betecknar en förestrad karboxigrupp, kan genomföras enligt väl kända förfaranden, t.ex. kan nämnda karboxylsyra omvand- las till en förening med formel (I) vari R1 är gruppen -COXRIO, vari Rlo och X är som ovan definierats, genom omsätt- ning av ett alkalimetallsalt av syran med en alkylhalogenid, i ett inert lösningsmedel, såsom t.ex. aceton, dioxan, di- metylformamid eller hexametylfosfortriamid vid en temperatur varierande från omkring 0°C till omkring l00°C, eller genom omsättning av syran med en förening med formel Rlo-XH vari R10 och X är som ovan definierats, i närvaro av en lämplig syra- katalysator, t.ex. HCl.

Alternativt kan samma förestring genomföras a) genom omvandling av karboxylsyran till motsvarande halogen- karbonyl-, företrädesvis klorkarbonyl-,derivat, genom om- sättning t.ex. med den önskade syrahalogeniden, t.ex. oxalylklorid, tionylklorid, PC13, PCl5 eller P0Cl3, 468 1.175 antingen i frånvaro av ett lösningsmedel eller i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid, eller tetrahydrofuran, vid en temperatur företrädesvis från omkring 0°C till om- kring 12000; och sedan b) omsättning av det erhållna halogenkarbonylderivatet med den lämpliga föreningen med formel RIU-XH, vari Rlo och X är som ovan definierats, i ett lösningsmedel som kan vara samma alkohol eller i ett inert lösningsmedel, t.ex. bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid, eller tetrahydrofuran, vid en temperatur företrädesvis från om- kring 0°C till omkring 60°C, om önskvärt i närvaro av en bas, t.ex. trietylamin.

Det alternativa steget avseende omvandling av en karboxylsyra med formel (I) till en annan förening med formel (I), vari R betecknar en -CONRaRB-eller -CON(R9)-A-NRaRb-grupp, vari Ra, Rb, R9 och A är som ovan definierats, kan också genomföras enligt väl kända metoder. l Exempelvis genom omsättning av ett reaktivt derivat av sådan karboxylsyra, t.ex. en acylhalogenid, företrädesvis klorid, eller en blandad anhydrid, med en amin med formel HNRaRb eller HN(R9)-A-NRaRb, vari A, Ra, Rb och R9 är som ovan defi- nierats, respektive.

Omsättningen kan genomföras i ett organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform eller bensen, vid en temperatur varierande från omkring 0°C till omkring l00°C, om önskvärt i närvaro av en lämplig bas, t.ex. trietylamin.

En förening med formel (I) kan omvandlas till en annan före- ning med formel (I) enligt kända metoder; t.ex. en förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R och 7 R8 är väte, kan omvandlas till motsvarande förening med for- .Li O\ CC! Jä- \J "l ll mel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är halogen genom halogenering. Särskilt kan t.ex. en förening med formel (I) vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är väte omvandlas till en förening med formel (I) vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är klor genom omsätt- ning med ett lämpligt kloreringsmedel, t.ex. med S02Cl2 i ett 2Cl2 eller CHCl3, eller genom att följa andra väl kända metoder, t.ex. de som beskrivits i J.O.C., 1970, 35, 719 or Synthesis 1979, 417. organiskt lösningsmedel, t.ex. CH Exempel på alternativ omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I), är även sådana som be- skrivits ovan som alternativa steg i), ii) och iii). Även den alternativa saltbildningen av en förening med formel (I) liksom omvandlingen av ett salt till de fria föreningarna och uppdelningen av en blandning av isomerer i de enskilda isomererna kan genomföras med konventionella metoder.

Exempelvis kan uppdelningen av optiska isomerer genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas eller syra och genom följande fraktionerad kristallisation av de diastereo- isomera salterna följt av återvinning av de optiskt aktiva isomera syrorna eller, respektive, baserna.

Föreningarna med formel (II), vari R2 är väte, kan framställas, t.ex. genom omsättning av en förening med formel (III) (III) 468 475 12 vari R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är som ovan definierats och Rll är en halogenatom eller en hydroxigrupp, med en alkalimetall- cyanid eller med en tri(Cl-C6)-alkylsilylcyanid, företrädesvis trimetylsilylcyanid, respektive. ' Omsättningen av en förening med formel (III) vari Rll är halo- gen med en alkalimetallcyanid kan genomföras i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, dimetylacet- amid, dioxan eller, företrädesvis, i ett vattenhaltigt lös- ningsmedel, t.ex. en blandning av dimetylformamid eller di- metylacetamid och vatten, vid temperaturer varierande från omkring OOC till lösningsmedlets âterflödestemperatur, före- trädesvis vid rumstemperatur.

Omsättningen av en förening med formel (III) vari Rll är hydroxi med en tri(Cl-C6)-alkylsilylcyanid kan genomföras t.ex. i ett inert lösningsmedel, såsom bensen eller toluen, i närvaro av en lämplig katalysator, t.ex. ZnI2, vid en tem- peratur varierande från omkring 0°C till omkring 50°C. Före- ningarna med formel (II), vari R2 är Cl-C6-alkyl, kan fram- ställas t.ex. genom omsättning av en förening med formel (II), vari R2 är väte, med en Cl-C6-alkylhalogenid, företrädesvis jodid, i närvaro av NaH eller en liknande stark bas, i ett lämpligt vattenfritt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dioxan, toluen, dimetylsulfoxid, vid en temperatur varierande mellan omkring rumstemperatur och omkring l00°C.

Föreningarna med formel (III) vari Rll är hydroxi kan fram- ställas, t.ex. genom omsättning av en förening med formel (IV) .If z O\ CD 43 '\'1 'l 13 (IV) vari R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är som ovan definierats, med tri- fluorättiksyraanhydrid i närvaro av 2,6-lutidin, i ett inert lösningsmedel, såsom acetonitril, vid en temperatur av omkring O°C och sedan hydrolys av det så erhållna trifluoracetoxi- derivatet genom behandling med vattenlösning av natrium- bikarbonat vid rumstemperatur.

En förening med formel (III) vari Rll är halogen, kan erhållas från en förening med formel (III) vari Rll är hydroxi, genom behandling med ett lämpligt halogeneringsmedel, t.ex. genom behandling med SOCl2 eller PBr3 vid temperaturer varierande från O till 60°C, företrädesvis vid rumstemperatur.

Föreningen med formel (IV) kan erhållas genom syntesmetoder som är väl kända inom tekniken.

När i de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning och i mellanprodukterna därav, grupper är närvarande, som behöver skyddas innan de utsättes för de här ovan beskrivna reak- tionerna, kan de skyddas innan reaktionerna äger rum och sedan avskyddas, enligt väl kända metoder i organisk kemi.

Föreningarna enligt uppfinningen har immunomodulerande akti- vitet och särskilt antiviral aktivitet.

Deras immunomodulerande aktivitet visas t.ex. genom deras 14 förmåga att modifiera den antikroppsreaktion som inducerats hos möss genom en suboptimal dos av röda blodkroppar från får (SRBC) injicerade på intraperitoneal väg (i.p.).

Grupper på tio CD-1 honmöss injicerades i.p. med 2xl06 SRBC som antigen. De testade föreningarna gavs i.p. på två dos- nivåer: 50 och 5 mg/kg kroppsvikt, 2 timmar före administra- tionen av antigenet. En kontrollgrupp möss erhöll SRBC och saltlösning i stället för föreningarna. 6 dagar senare dödades mössen och antikroppstitrar mot SRBC bestämdes i deras sera, enligt Williams C.A.: Methods in Immunology and Immuno- chemistry, C.A. Williams and M.W. Chase , Eds. Academic Press, New York, Vol. ll, page 152, l977.

Den antivirala aktiviteten hos föreningen enligt uppfinningen utvärderas t.ex. mot influensa hos möss.

Grupper av CD-l möss infekterades intranasalt med stammen APR 8 av influensavirus. De testade föreningarna administrera- des på olika sätt, t.ex. intraperitonealt, subkutant eller oralt.

Effekten av de testade föreningarna mot influensavirus utvär- derades på basis av antalet lunglesioner hos de drogbehand- lade djuren och i kontrollgruppen. Som föredraget exempel på förening som har immunomodulerande och antiviral aktivitet kan den följande nämnas: GH-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etylester (intern kod FCE 23101).

Föreningen FCE 23101 befanns aktiv t.ex. i att öka den hämo- lytiska antikroppsproduktionen och i att skydda möss från den virala infektion som induceras av APR 8 influensavirus.

Förening FCE 23101 befanns överraskande mera aktiv än den kemiskt besläktade föreningen enligt tidigare teknik, 6H-di- benso/b,d/pyran-6-karboxylsyra, 2-N.N-dimetylaminoetylester ~|-\- CN CO JL*- \'l U' I (intern kod FCE 20696), beskriven i US patent 4 463 001, t.ex. som antiviralt medel. Faktiskt visar förening FCE 23101, t.ex. efter oral administration, oväntat samma inhibitionsaktivitet mot viral infektion inducerad genom APR 8 influensavirus hos möss, vid en dos som är omkring en femtedel av den som behövs när förening FCE 20696 ges på samma sätt.

Med hänsyn till deras höga terapeutiska index kan föreningarna enligt uppfinningen utan risk användas i medicinen.

T.ex. den approximativa akuta toxiciteten (LD50) för förenin- gen FCE 23101 hos möss bestämd med singeladministration av stigande doser och mätt på sjunde dagen efter dagen för behand- ling är per os högre än 400 mg/kg.

Analoga toxicitetsdata har konstaterats för de andra förenin- garna enligt uppfinningen.

Föreningarna med formel (I) är användbara i terapin vid transplantationsreaktioner, t.ex. transplantationer av njurar, hjärta, benmärg, hud och endokrina körtlar.

Andra områden inom patologin, inom vilka dessa föreningars immunomodulerande egenskaper är av terapeutisk nytta: terapi vid neoplastiska sjukdomar, akuta och kroniska infektioner av både bakteriellt och viralt ursprung, och vid sjukdomar kännetecknade av en immunologisk obalans, såsom primära eller förvärvade immundefekter och autoimmuna sjukdomar. Denna sista kategori innefattar reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, glomerulonefrit, vaskulit och bloddyskrasi.

Den terapeutiska doseringar för olika kliniska syndrom måste anpassas till typen av patcüogi.

Vid transplantation och infektionssjukdomar är starttiden och den kliniska kuren som regel kända; omvänt är starten för immunologiska sjukdomar okänd och deras kliniska förlopp är van- ligen lång och komplex. Därför måste den terapeutiska dosen 46:; 475 16 bestämmas för varje enskilt kliniskt fall, varvid även måste tas hänsyn till det faktum att det beror även på administra- tionssättet.

Oral tillförsel användes i allmänhet för alla tillstånd som behöver sådana föreningar. Preferens ges för parenteral till- försel, t.ex. intravenös injektion eller infusion, för före- byggande av avstötning och behandling av akuta infektioner.

För underhållande dosering föredrages oral eller parenteral, t.ex. intramuskulär eller subkutan, tillförsel. För dessa ändamål kan föreningarna enligt uppfinningen administreras oralt i doser varierande t.ex. från omkring 0,5 till omkring mg/kg kroppsvikt per dag.

Doser av amﬁna föreningar varierande t.ex. från omkring 0,2 till omkring 5 mg/kg kroppsvikt kan användas för parenteral administration. Naturligtvis kan dessa doseringsnormer justeras för att ge optimalt terapeutiskt svar.

Uppfinningen omfattar en farmaceutisk komposition bestående av en förening enligt uppfinningen tillsammans med ett farma- ceutiskt godtagbart konstituens (som kan vara en bärare eller ett spädningsmedel).

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen är van- ligen framställda enligt konventionella metoder och administre- ras i en farmaceutiskt lämplig form, t.ex. de fasta orala formerna kan innehålla, tillsammans med den aktiva föreningen, spädningsmedel, t.ex. laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse och potatisstärkelse, smörjmedel t.ex. silika, talk, gtearinsyra, magnesium-eller kalciumstearat, och/eller polyetylenglykoler, bindemedel, t.ex. stärkelse, arabiskt gummi, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa, poly- vinylpyrrolidon, sönderdelningsmedel, t.ex. stärkelse, algin- syra, alginater, natriumstärkelseglykolat; brusmedel; färg- ämnen; sötningsmedel: vätmedel, t.ex. lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och allmänt icke-toxiska och farmakologiskt 17 inaktiva ämnen använda i farmaceutiska kompositioner. Nämnda farmaceutiska beredningar kan framställas på känt sätt, t.ex. genom blandning, granulering, tablettering, sockeröverdragning eller filmöverdragningsförfaranden. Flytande dispersioner för oral administration kan vara t.ex. siraper, emulsioner och suspensioner.

Siraper kan innehålla som bärare t.ex. sackaros eller sackaros med glycerin och/eller mannitol och/eller sorbitol; särskilt kan en sirap som skall ges till diabetiska patienter innehålla som bärare endast ämnen som inte metaboliseras till glukos, eller som i mycket ringa mängd metaboliseras till glukos, såsom sorbitol.

Suspensioner och emulsioner kan innehålla som bärare exempel- vis naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.

Suspensioner eller lösningar för intramuskulära injektioner kan innehålla tillsammans med den aktiva föreningen en farma- ceutisktgodtagbar bärare, t.ex. sterilt vatten, olivolja, etyloleat, glykoler, t.ex. propylenglykol, och om önskvärt, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningar för intravenösa injektioner eller infusioner kan innehålla som bärare, t.ex. sterilt vatten eller företrädesvis kan de finnas i form av sterila, vattenhaltiga, isotoniska saltlösningar.

Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, t.ex. kakaosmör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel som utgöres av polyoxi- etylensorbitan-fettsyreester eller lecitin.

De följande exemplen belyser men begränsar inte uppfinningen. 18 Exempel 1 Till en omrörd lösning av 2-bensyltio-anilin (2,4 g; 0,011 mol) i 70 ml CH2Cl2 sattes sakta en lösning av 85%-ig m.klor- peroxibensoesyra (2,4 g; 0,012 mol) i 50 ml CH2Cl2 vid OOC.

Efter 2 timmar fick blandningen värmas till rumstemperatur och tvättades med natriumtiosulfatlösning, l0% natriumkarbonat- lösning, torkades sedan och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden behandlades med n.pentan; bensyl-(2-amino fenyl)-sulfoxid frånfiltrerades som en vit fast substans: (2,1 g; utbyte 80%); smp. 90 - 94°C.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: bensyl-(2-amino-4-klorfenyl)~sulfoxid; bensyl-(2-amino-3,4-dimetoxifenyl)-sulfoxid och bensyl-(2-amino-4-metyl-fenyl)-sulfoxid.

Exempel 2 Till en omrörd suspension av bensyl-(2-aminofenyl)-sulfoxid (1,9 g; 0,008 mol) i 30 ml 11%-ig HZSO4 sattes en lösning av natriumnitrit (0,78 g; 0,0ll mol) i 20 ml vatten vid omkring 0°C. Efter l timma vid 0°C sattes snabbt till den gula lös- ningen en lösning av kopparnitrattrihydrat (34,2 g; 0,140 mol) i 75 ml vatten och kuprooxid (l,33 g; 0,009 mol). Lösningen fick stå för att värmas till rumstemperatur och omrördes under ytterligare 5 timmar. Den fasta substansen filtrerades och behandlades med varm etylacetat. Lösningen torkades över natriumsulfat, koncentrerades och återstoden kristalliserades från etylacetat/pentan (l:4) och gav 6H-dibenso/b,d/tiopyran-0 s-oxid (1,2s g; utbyte 71%), smp. 97 - 1oo°c.

Genom analogt förfarande erhölls följande föreningar: l,2-dimetoxi-6H-dibenso/b,d/tiopyran-5-oxid; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-5-oxid och ) 19 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-5-oxid.

Exemgel 3 Till en omrörd lösning av 6H-dibenso/b,d/tiopyran-5-oxid (2 g; 0,0093 mol), 2,6-lutidin (4 ml; 0,034 mol) och aceto- nitril (40 ml) sattes en lösning av trifluorättiksyraanhydrid (3,2 ml; o,022nmu) 1 acetonltrll (lo ml) vid o°c. Efter 2 timmar tillsattes vid OOC snabbt en lösning av NaHCO3 (l 9) i vatten (25 ml) och sedan fick blandningen värmas till rums- temperatur. Efter 2 timmar hälldes blandningen i vatten (200 ml) och extraherades med dietyleter. Extrakten torkades, koncentrerades och separerades på silikagelkromatografikolonn (etylacetatzcyklohexan 1:4 som eluent) och gav 6H-dibenso/b,d/- tiopyran-6-ol; (1,2 g; utbyte 60%); smp. 83 - 86°C.

Genom analogt förfarande erhölls följande föreningar: l,2-dimetoxi-GH-dibenso/b,d/tiopyran-6-ol; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-ol och 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-ol.

Exemgel 4 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-ol (2,6 g; 12 mmol) löstes i vattenfri bensen (50 ml). Trimetylsilylcyanid (4,5 ml; 36 mmol) och en katalytisk mängd ZnI2 sattes till lösningen, sedan omrördes reaktionsblandningen under 20 timmar vid rums- temperatur. Lösningen tvättades med lN NaOH, torkades och in- dunstades. Återstoden kristalliserades från dietyleter och gav 6-cyano-6H-dibenso/b,d/tiopyran som vit fast substans (2,3 g; lo mmol); smp. ll4 - ll6°c.

Genom analogt förfarande erhölls följande föreningar: 6-cyano-l,2-dimetoxi-6H-dibenso/b,d/tiopyran; 2-metyl-6-cyano-6H-dibenso/b,d/tiopyran och Jb» O\ CO -b- \'l (f. 2-klor-6-cyano-6H-dibenso/b,d/tiopyran.

Exemgel 5 Till en omrörd lösning av 6-cyano-6H-dibenso/b,d/tiopyran (4,5 g; 0,02 mol) och CH3I (28,4 g; 0,2 mol) i 100 ml dimetyl- formamhl sattes 50%-ig NaH (1,5 g; 0,03 mol) i små portioner.

Efter 16 timmar vid rumstemperatur hälldes blandningen i vat- ten och extraherades med dietyleter. Den organiska fasen tvättades med vatten och torkades över Na2SO4. Avdunstning av lösningsmedlet gav 6-cyano-6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran (3,58 g; 0,015 mol); utbyte 75%).

Exemgel 6 6-cyano-6H-dibenso/b,d/tiopyran (2,5 g; 0,011 mol) löstes i l M metanolisk KOH (46 ml) och lösningen återflödades under 16 timmar. Efter indunstning av lösningsmedlet löstes äter- stoden i vatten och lösningen tvättades med dietyleter.

Vattenlösningen surgjordes sedan med 23%-ig HCl och extrahera- des med etylacetat. 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyran erhölls efter avlägsnande av lösningsmedlet; (1,8 g; 66%); smp. 156 - 1s9°c.

Genom analogt förfarande erhölls följande föreningar: 6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra; 1,2-dimetoxi-GH-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra; 2-klor-6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra och 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra.

Exemgel 7 6-cyano-6H-dibenso/b,d/tiopyran (4 g; 0,018 mol) i 85%-ig HZSO4 (30 ml) uppvärmdes vid 80°C under 3 timmar. Lösningen kyldes och hälldes i 300 g krossad is. Utfälld 6H-dibenso/b,d/- tiopyran-6-karboxamid filtrerades (3,3 g; utbyte 76%).

.Ia CT\ -!> ~4 (ﬂ 21 Genom analogt förfarande erhölls följande föreningar: 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxamid; 6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxamid; 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxamid och l,2-dimetoxi-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxamid.

Exempel 8 6H-6-cyano-dibenso/b,d/tiopyran (3,3 g; 0,015 mol) sattes till en lösning av 85%-ig HZSO4 (l ml) och metanol (1,5 ml). Efter uppvärmning till återflödestemperatur under 6 timmar, hälldes lösningen i 50 ml vatten och extraherades med kloroform.

Extrakten tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Erhållen 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6- karboxylsyrametylester behandlades med n.pentan och filtrera- des; (2,6 g; utbyte 67%); smp. 36 - 46°C.

Analogt erhölls följande föreningar genom att använda lämplig alkylalkohol: 6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, etylester; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, etylester och 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, etylester.

Exempel 9 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra (4,8 g; 0,02 mol) sus- penderades i tionylklorid (50 ml) och hölls vid rumstempera- tur över natten. Lösningen indunstades i vakuum. Den råa åter- stoden löstes i 100 ml vattenfri diklormetan och den erhållna lösningen sattes droppvis vid 0/5°C till en lösning av morfo- lin (4,4 ml; 0,05 mol) i 100 ml diklormetan. Efter l timma tvättades lösningen meá.vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Den erhållna 6-morfolinokarbonyl-6H-di- benso/b,d/tiopyranen kristalliserades från etanol: (5,7 g; J: CN CCD ms \~'l (f) 22 utbyte 92%).

Genom analogt förfarande och genom att använda lämplig amin erhölls följande föreningar: 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-metyl-karboxamid; 6-(pyrrolidin-l-yl)karbonyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran; 6-(4-metyl-piperazin-l-yl)karbonyl-6H-dibenso/b,d/tiøpyran och 6-/4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl/karbonyl-6H-dibenso/b,d/- tiopyran.

Exempel l0 6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra (3,4 g; 0,014 mol) sus- penderades i tionylklorid (30 ml) och efter 20 timmar vid rumstemperatur indunstades lösningen i vakuum. Den råa åter- stoden löstes i 80 ml bensen och den erhållna lösningen sattes droppvis vid rumstemperatur till en lösning av 2-dimetylamino- etanol (42 ml; 0,042 mol) i 80 ml bensen. Efter en halv timma tvättades lösningen med vatten och torkades över natriumsulfat och koncentrerades till torrhet. 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6- karboxylsyra, 2-dimetylamino-etylester erhölls som olja; (3,0 g: utbyte 70%); NMR (CDCl3) ßppmz 2,12 (s) (6H,CH3), 2,37 (t) (2H, -CH2NMe2), 4,07 (t) (2H, COOCHZ), 4,59 (s) (lH,C-6 pnnxm), 7,1-7,5 (m) (6H; C-2, C-3, C-4, C-7, C-8 och C-9 fenylprotoner), 7,78 (m) (2H, C-l och C-10 fenylprotoner).

Genom analogt förfarande erhölls följande föreningar: GH-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 3-dimetylamino- propylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietylamino- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-morfolino- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-(pyrrolidin-l-yl)- 4> ca CO J.. ~a CT! 23 etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-(4-metyl- piperazin-l-yl)-etylester; 6H-dibenso/b,d,/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetylamino- etyltioester; 6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetyl- amino-etylester; l,2-dimetoxi-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-di- metylamino-etylester; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimety1- amino-etylester; 2-metyl-6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetyl- amino-etylester; 6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietyl- amino-etylester; l,2-dimetoxi-6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-di- etylamino-etylester; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietyl- amino-etylester och 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietyl- amino-etylester.

Exemgel ll 6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra (1,7 g; 0,007 mol) sus- penderades i tionylklorid (17 ml) och hölls vid rumstemperatur under 20 timmar. Lösningen indunstades i vakuum. Den råa åter- stoden löstes i 30 ml bensen och den erhållna lösningen sattes droppvis vid rumstemperatur till en lösning av N,N,N'-tri- metyletylidendiamin (2,7 ml; 0,021 mol) i 30 ml bensen. Efter en halv timma tvättades lösningen.noggrant med:vatten, torka- des över natriumsulfat och indunstades till torrhet varvid erhölls 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-/N-(2-dimetylaminoety1)-N- metyl/-karboxamid (1,5 g; utbyte 65%), olja.

Analogt erhölls följande föreningar: 46845 \J 24 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(2-dimetylaminoetyl)-karboxamid och GH-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbox- amid.

Exemgel 12 Till en etanolisk lösning (5 ml) av 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6- karboxylsyra, 2-dimetylamino-etylester (1,56 g; 0,005 mol) sattes lM etanolisk HCl (5 ml) och dietyleter (150 ml).

Fällningen filtrerades och gav 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6- karboxylsyra, 2-dimetylamino-etylesterhydroklorid (l,65 g; utbyte 94%); smp. 143 - l53OC sönderdelning.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietylamino- etylester, hydroklorid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 3-dimetylamino- propylester, hydroklorid; 6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetylamino- etyltioester, hydroklorid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-morfolino- etylester, hydroklorid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-(pyrrolidin-l-yl)- etylester, hydroklorid; GH-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-(4-metyl- piperazin-l-yl)-etylester, hydroklorid; 6-metyl-GH-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetyl-g amino-etylester, hydroklorid; l,2-dimetoxi-6H-dibenso/b;d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2- dimetylamino-etylester, hydroklorid; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetyl- amino-etylester, hydroklorid; 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dimetyl- amino-etylester, hydroklorid; N -lï- CN C 3 -F>- \'l C31 6-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietyl- amino-etylester, hydroklorid; 1,2-dimetoxi-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2- dietylamino-etylester, hydroklorid; 2-klor-6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietylamino- etylester, hydroklorid och 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-dietyl- amino-etylester, hydroklorid.

Exemgel 13 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra (1,9 g; 0,008 mol) lös- tes i 0,5 N etanolisk NaOH (16 ml). Lösningen späddes med aceton. Det erhållna 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra- natriumsaltet frånfiltrerades (1,9 g; utbyte 90%); smp. 240OC sönderdelning.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 6-metyl-6H~dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyranatriumsalt; l,2-dimetoxif6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyranatriumsalt; 2-klor-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyranatriumsalt och 2-metyl-6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyranatriumsalt.

Exemgel 14 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, metylester (4,1 g; 0,016 mol) löstes i N/5 metanolisk KOH (50 ml) och lösningen uppvärmdes till återflöde under 4 timmar.

Lösningen kyldes och hälldes i utspädd HC1 och extraherades med kloroform. Extrakten torkades över Na2SO4 och koncentrera- des. Återstoden överfördes till fast form i n.pentan och gav 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra; (3 g; utbyte 77%); smp. 156 - 1s9°c.

-IL O\ CO -IX \J LH 26 Exemgel 15 Till en lösning av 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-/N-(2-dimetyl- aminoetyl)-N-metyl/-karboxamid (l,l6 g) i isopropyleter (25 ml) sattes den stökiometriska mängden gasformig HCl i iso- propyleterlösning (50 ml). Fällningen filtrerades och tvätta- des med isopropyleter och gav 1,10 g (78%) 6H-dibenso/b,d/- tiopyran-6-/N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl/-karboxamid- hydrokioria, smp. 1eo°c sönaerdelning.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(2-dimetylaminoetyl)-karboxamid, hydroklorid och 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(3-dimetylaminopropyl)-karboxamid, hydroklorid.

Formuleringsexempel Formulering l: tablett (50 mg) Tabletter, vardera vägande 150 mg och innehållande 50 mg av den aktiva substansen framställdes enligt följande: Komgosition (för 10.000 tabletter) 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino-etylester 500 g laktos 710 g majsstärkelse 238 g talkpulver 36 g ' magnesiumstearat 16 g 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etylester, laktos och hälften av majsstärkelsen blandades; blandningen siktades sedan genom en sikt med 0,5 mm sikt- öppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslammades i varmt vatten 468 475 27 (180 ml). Den erhållna pastan användes för att granulera pulvret. Granulatet torkades, finfördelades på en sikt med siktstorlek 1,4 mm, sedan tillsattes den återstående mängden stärkelse, talk och maqnesiumstearat, blandades omsorgsfullt, och framställdes tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.

Formulering 2: intramuskulär injektion En injicerbar farmaceutisk komposition framställdes genom att lösa 50 - 100 mg 6HPdibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino-etylesterhydroklorid i sterilt vatten eller steril normal saltlösning (2 - 5 ml).

På analogt sätt framställdes injicerbara farmaceutiska kompo- sitioner innehållande de föreningar som tidigare beskrivits i de föregående exemplen.

Formulering 3: kapslar (50 mg) 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etylester 50 laktos 298 majsstärkelse 50 magnesiumstearat 2 totalt 400 mg Dispenserade i tvådelade hårda gelatinkapslar.

Claims

-lï O\ CG .Pa “ J U' PATENTKRAV l. Förening med den allmäna formel (I) 6 R R7 R5l Rs R v R 1 R3 2 k ä n n e t e c k n a d av, att Rl betecknar a) karboxi; b) förestrad karboxi; R // a c) en -CON \ Rb (I) -gruPP, vari vardera av Ra och Rb, samma eller olika, är väte eller C -C6-alkyl, eller Ra och Rb, l tillsammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en mättad heteromonocyklisk ring, even- tuellt innehållande ytterligare en heteroatom vald från syre, svavel och kväve, vari den extra kväveatomen kan vara osubstituerad eller substituerad med C -C -alkyl, pyridyl eller med fenyl; eller R R ;9 // a d) en -CON -A-N \ Rb -gruPP, vari R9 l 6 är väte eller C -C -

1. 6 alkyl, A är en C2-CG-alkylenkedja och Ra och Rb är som ovan definierats; R2 betecknar väte eller Cl-C6-alkyl; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8, som kan vara samma eller 29 olika, är väte, halogen, Cl-C6-alkyl, C3-C4-alkenyloxi eller Cl-C6-alkoxi; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 2. Förening med formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a d av, att Rl betecknar a') en förestrad karboxigrupp med formel -COXR'l0, vari X är -0- eller -S- och R' är C -C -alkyl 10 l 4 R! a osubstituerad eller substituerad med en -N -grupp, Rlb vari vardera av R'a och R'b är oberoende väte eller C1-C4- alkyl, eller R'a och R'b tillsammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller piperazinring, vari piperazin- ringen kan vara osubstituerad eller substituerad med Cl-C4- alkyl, pyridyl eller med fenyl; eller 159 /Rš b') en -CON -A-N -grupp, vari R'9 är väte eller Cl-C4- RI b alkyl och A är som definierats i patentkrav l och R'a och R'b är som ovan definierats; R är väte eller Cl-C

2. -a1ky1; 4 vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är oberoende väte, klor, brom, Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 3. Förening med formel (I) enligt patentkrav 1, k ä n n e - t e c k n a d av, att Rl betecknar a") en Cl-C4-alkoxi-karbonylgrupp; / Ila b") -C00-(CH2)n-N , vari naär 2 eller 3, vardera av \Rllb R"a och R"b är oberoende Cl-C4-alkyl eller R"a och R“b till- 468 475 30 sammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bil- dar en pyrrolidin-, morfolin- eller piperidinring; RI Rll c") -COÉ 2A'-N// a , vari R'9 är väte eller Cl-C4-alkyl, R"b A' är en C2-C4-alkenylenkedja och R"a och R"b är som ovan definierats; R2 är väte; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är oberoende väte, klor, Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt godtag- bara salterna därav. 4. Förening med formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a d av, att Rl är a“') Cl-C4-alkoxikarbonyl; Rc b"') -C00-(CH2)n-N\\ vari n är 2 eller 3 och vardera Ra av RC och Rd är oberoende Cl-C4-alkyl; eller n *H /Rc _. c ) -CO-N - (CH2)n-N\\ vari R 9 ar Cl-C4-alkyl Ra och Rc, Rd och n är som ovan definierats; R2 är väte; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är väte; och de farma- ceutiskt godtagbara salterna därav. 5. Förening, k ä n n e t e c k n a d av att den är 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etylester och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 6. Förening, k ä n n e t e c k n a d av att den valts från den grupp som består av: 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etyltioester;_ 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 3-N,N-dimetylamino- propylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dietylamino- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-morfolinoetylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-(pyrrolidin-l-yl)~ etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(2-N,N-dimetylamino-etyl)- karboxamid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-metyl-N-(2-N,N-dimetylamino- etyl)~karboxamid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(3-N,N-dimetylamino-propyl)- karboxamid; 6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-karbonyl-6H-dibenso/b,d/tio- PYI' an; 6-/4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl/-karbonyl-6H-dibenso/b,d/- tiopyran; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 7. Förfarande för framställning av en förening med formel (I) eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 4, k ä n n e t e c k n a t av att nämnda förfarande består av: A) omsättning av en förening med formel (II) 468 475 32 (II) vari R2, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är som definierats i patentkrav l, med en Cl-C6-alkylalkohol eller en Cl-C6-alkyl- tiol, och på så sätt erhålla en förening med formel (I), vari Rl är Cl-C6-alkoxi-karbonyl eller Cl-C6-alkyltio-karbonyl, och i) om önskvärt, omvandling av en sålunda erhållen förening med formel (I) till en annan förening med formel (I), vari R är en fri karboxigruPP« och 1 ii) om önskvärt, omvandling av den sålunda erhållna karboxyl- syran med formel (I) till en annan förening med formel (I) vari Rl är som definierats i formel (I) under b), c) eller d) men inte är Cl-C6-alkoxi-karbonyl eller Cl-C6-alkyltio- karbonyl; eller B) hydrolys av en förening med formel (II), som ovan definie- rats, varvid erhålles, beroende på reaktionsbetingelserna, en förening med formel (I), vari Rl är antingen karbamoyl eller en fri karboxigruppf och iii) om önskvärt, omvandling av en så erhållen förening med formel (I), vari Rl är en fri karboxigrupp, till en annan förening med formel (I), vari Rl är som definierats i formel (I) under b), c) eller d); och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel 468 475 33 (I) till en annan förening med formel (I), och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och/eller, om önskvärt, omvandling av ett salt av en förening med formel (I) till en fri förening, och/eller, om önskvärt, uppdelning av en bland- ning av isomerer av föreningar enligt formel (I), till de enskilda isomererna. 8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller ett spädningsmedel och, som en aktiv beståndsdel, en förening med formel (I) en- ligt patentkrav l, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 9. Förening med formel (I) eller ett salt därav enligt patent- krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den skall användas som ett immunomodulerande medel. 10. Förening med formel (I) eller ett salt därav enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den skall an- vändas som ett antiviralt medel. rf 468 475 39 PATENTKRAV l. Förening med den allmänna formeln (I) (I) k ä n n e t e c k n a d av, att Rl betecknar a) karboxi; b) c) R en förestrad karboxigrupp med formeln -COXRIÛ, vari X är -O- eller -S- och Río är Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med Ra -N I \Rb vari vardera av Ra och Rb är väte eller Cl-C6-alkyl, eller Ra och Rb, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin, piperi- din, morfolin, tiomorfolin eller piperazinring, vari piperazinringen kan vara osubstituerad eller substitue- rad med Cl-C4-alkyl, pyridyl eller med fenyl; en Ra -CON - grupp \\\R b vari Ra och Rb definieras som ovan; eller R9 Ra en -CON-A-N\\\ -grupp, vari R9 är väte eller Cl-C6- -alkyl, Rb A är en C2-C6-alkylenkedja och Ra och Rb är som ovan defínierats; 2 betecknar väte eller Cl-C6-alkyl; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8, som kan vara samma eller H 35 468 Ms Olika, är väte, halogen, Cl-C6-alkyl, C3-C4-alkenyloxi eller C -C -alkoxi- och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav, l 6 ' 2. Förening med formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a d av, att Rl betecknar a') en förestrad karboxigrupp med formel -C0XR'l0, vari X är -O- eller -S- och R'l0 är Cl-C4-alkyl R'a osubstituerad eller substituerad med en -N -grupp, Rlb vari vardera av R'a och R'b är oberoende väte eller Cl-C4- alkyl, eller R'a och R'b tillsammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller piperazinring, vari piperazin- ringen kan vara osubstituerad eller substituerad med ClfC4- alkyl, pyridyl eller med fenyl; eller R R' 19 / a _ _. b') en -CON -A-N -grupp, vari R'9 är vate eller Cl-C - R'b alkyl och A är som definierats i patentkrav l och R' och a R'b är som ovan definierats; R2 är väte eller Cl-C4-alkyl; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är oberoende väte, klor, brom, Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

3. Förening med formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a d av, att Rl betecknar a") en Cl-C4-alkoxi-karbonylgrupp; RII / a . ._ b") -COO-(CH2)n-N , vari n ar 2 eller 3, vardera av Rllb R"a och R"b är oberoende Cl-C4-alkyl eller R"a och R"b till- -r cm C- .,,'\_~ \Q 36 sammantagna med den kväveatom till vilken de är bundna, bil- dar en pyrrolidin-, morfolin- eller piperidinring; RI RI! 19 / a . _. .. c") -CON -A'-N , vari R'9 ar vate eller Cl-C4-alkyl, _Ru b A' är en C2-C4-alkylenkeäjê och R"a och R"b är som ovan definierats; R2 är väte; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är oberoende väte, klor, Cl-C4-alkyl eller Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt godtag- bara salterna därav.

4. Förening med formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a d av, att Rl är a"') Cl-C4-alkoxikarbonyl; R b"') -C00-(CH2)n-N\\ C vari n är 2 eller 3 och vardera Ra av Rc och Rd är oberoende Cl-C4-alkyl; eller *H /Rc _. c ) -CO-N - (CH2)n-N\\ vari R 9 ar Cl-C4-alkyl Ra och Rc, Rd och n är som ovan definierats; R2 är väte; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är väte; och de farma- ceutiskt godtagbara salterna därav.

5. Förening, k ä n n e t e c k n a d av att den är 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etylester och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 6. Förening, k ä n n e t e c k n a d av att den valts från vä :s ox oo a» <1 m 37 den grupp som består av: 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dimetylamino- etyltioester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 3-N,N-dimetylamino- propylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-N,N-dietylamino- etylester; GH-dibenso/b,d/tiopyran-6-karboxylsyra, 2-morfolinoetylester; 6H-dibenso/b,dltiopyran-6-karboxylsyra, 2-(pyrrolidin-l-yl)- etylester; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(2-N,N-dimetylamino-etyl)- karboxamid; 6H-dibensO/b,d/tiopyran-6-N-metyl-N-(2-N,N-dimetylamino- etyl)-karboxamid; 6H-dibenso/b,d/tiopyran-6-N-(3-N,N-dimetylamino-propyl)- karboxamid; 6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonyl-6H-dibenso/b,d/tio- pyran;

6. -/4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-6H-dibenso/b,d/- tiopyran; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

7. Förfarande för framställning av en förening med formel (I) eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 4, k ä n n e t e c k n a t av att nämnda förfarande består av: A) omsättning av en förening med formel (II) 38 (II) vari R2, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är som definierats i patentkrav 1, med en Cl-C6-alkylalkohol eller en Cl-C6-alkyl- tiol, och på så sätt erhålla en förening med formel (I), vari Rl är Cl-C6-alkoxi-karbonyl eller Cl-C6-alkyltio-karbonyl, och i) om önskvärt, omvandling av en sålunda erhållen förening med formel (I) till en annan förening med formel (I), vari R är en fri karboxigrupp, och l ii) om önskvärt, omvandling av den sålunda erhållna karboxyl- syran med formel (I) till en annan förening med formel (I) vari Rl är som definierats i formel (I) under b), c) eller d) men inte är Cl-C6-alkoxi-karbonyl eller C -C -alkyltio- l 6 karbonyl; eller B) hydrolys av en förening med formel (II), som ovan definie- rats, varvid erhålles, beroende på reaktionsbetingelserna, en förening med formel (I), vari Rl är antingen karbamoyl eller en fri karboxigrupp, och iii) om önskvärt, omvandling av en så erhållen förening med formel (I), vari Rl är en fri karboxigrupp, till en annan förening med formel (I), vari Rl är som definierats i formel (I) under b), c) eller d); och/eller, om önskvärt, omvandling av en förening med formel 41 _12» Ch CO _(> '* J (fl 39 (I) till en annan förening med formel (I), och/eller, omr önskvärt, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och/eller, om önskvärt, omvandling av ett salt av en förening med formel (I) till en fri förening, och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av isomerer av föreningar enligt formel (I), till de enskilda isomererna.

8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller ett spädningsmedel och, som en aktiv beståndsdel, en förening med formeln (I) 126 R7 R 5ïåF\\ \\ RB (I) ° IÉ //R 1 R3 R2 R4 vari Rl betecknar a) karboxi; b) en förestrad karboxigrupp med formeln -COXRl0, vari X är -O- eller -S- och Rlo är Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med _R /â b vari vardera av Ra och Rb är väte eller Cl-C6-alkyl, eller Ra och Rb, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidin, piperi- din, morfolin, tiomorfolin eller piperazinring, vari piperazinringen kan vara osubstituerad eller substitue- rad med Cl-C4-alkyl, pyridyl eller med fenyl; en Ra -CON -grupp R f) b ox CU 4>~ <1 (Il lm vari Ra och Rb definieras som ovan; eller ?9 Ra d) en -CON-A-N\\:ârupp, vari R9 är väte eller Cl-C6--alkyl, b A är en CZ-C6-alkylenkedja och Ra och Rb är som ovan definierats; R2 betecknar väte eller Cl-C6-alkyl; vardera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8, som kan vara samma eller olika, är väte, halogen, Cl-C6-alkyl, C3-C4-alkenyloxi eller Cl-C6-alkoxi; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

9. Förening med formel (I) eller ett salt därav enligt patentkrav 8, k ä n n e t e c k n a d av att den skall användas som ett immunomodulerande medel.

10. Förening med formel (I) eller ett salt därav enligt patentkrav 8, k ä n n e t e c k n a d av att den skall användas som ett antiviralt medel.