KR980009242A - 이미드 유도체 - Google Patents

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KR980009242A
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hydrogen
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신지 요코야마
노리요시 스에다
히로아키 야마다
료타로 고지마
고이치 가쓰야마
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쇼다 오사무
닛신세이훈 가부시키가이샤
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Abstract

프로피올로일 그룹을 갖는 이미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 인터루키 1-β의 생성과 종양 괴사 인자α의 유리를 억제하는 강력한 작용을 나타낸다. 이러한 이미드 화합물은 인터루킨 1-β의 생성과 종양 괴사 인자 α의 유리를 억제시켜, 통상적으로 만성 류마티즘, 패혈증 및 인터루킨 1-β와 종양 괴사 인자 α가 관여하는 여러 기타 관련 질환과 같은 질환에 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

이미드 유도체
본 발명은 신규한 이미드 유도체와 이러한 이미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 과한 것이다.
더욱 특별히, 본 발명은 프로피올로일 그룹을 갖는 이미드 유도체의 신규한 군과 활성 성분으로서 이미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 포함하는 인터루킨-1β(이하 IL-1β)생성과 종양 괴사 인자α(이하 TNFα)유리를 억제하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이며, 이들은 특별히 만성 류마티즘, 패혈증, 궤양성 대장염 또는 크론병에 대한 치료제로서 유용하다.
IL-1β와 TNFα는 대식세포와 호중구와 같은 면역적격성 세포에서 주로 생성되는 단백질이며 면역 반응에 있어서 중요한 인자이다. 또한 염증 과정에 주용 역학을 하는 인자로 공지되거나 조혈계, 내분비계 및 신경계에서 여러 생체 반응에 관여하는 인자로 공지되어 있다.
최근 IL-1β와 만성 류마티즘과 같은 염증 질환과의 관계가 명백히 밝혀지고 있다. 예를 들어, IL-1β와 TNFα가 만성 류마티즘 환자의 활액막에서 검출되었다. 또한 국소 염증과 활액에서의 IL-1β와 TNFα 수치가 상관성이 있음이 보고되어 있다.
현재, 스테로이드제와 비스테로이드성 항염증제를 만성 류마티즘과 같은 염증성 질환의 치료에 사용하고 있다. 스테로이드제는 염증성 질환의 여러 증후에 확실한 개선을 나타내지만 오랜 기간에 걸쳐 투여하는 경우, 약물 내성을 발현시키고 위장관 장애, 피부병 또는 신장염과 같은, 때로는 심각한, 부작용이 있을 수 있다. 비스테로이드성 항염증제로는 염증 증후를 일시적으로 억제할 수는 있지만 염증성 질환을 근본적으로 치료할 수 없다.
본 발명은 화학식 1의 이미드 화합물 또는 야제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 1, 1a, 2a, 3a 및 4a에서, R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 도는 시아노이고, R2는 수소, C1-C4알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 화학식 1a의 그룹(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이거나, R4와 R5가 함께 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다) 또는 화학식 2a의 그룹(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Het는 헤테로 원자로서 질소 또는 산소를 갖는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내다)이며, R3은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 화학식 3a의 그룹(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, R6는 수소 또는 할로겐이다) 또는 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황을 갖는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹이거나, R2와 R3이, R2에 결합된 질소원자와 R3에 결합된 카보닐 그룹과 함께, 화학식 4a의 헤테로사이클릭 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, Z는 -CH2-, -NH- 또는 -O-이며, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시보닐 도는 페닐프로피올로일이다)을 형성한다.
또한 본 발명은 화학식 2의 카복실산 할라이드를 화학식 3의 아미드 화합물과 반응시켜 화학식 1의 이미드 화합물을 형성하고, 경우에 따라, 화학식 1의 이미드 화합물을 약제학적으로 허용되 상응하는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 화학식 1의 이미드 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 2와 3에서, R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이며, Y는 알칼리 금속 원자 또는 트릴알킬실릴 그룹이다.
본 발명은 추가로 화학식 2의 카복실산 할라이드를 염기 존재하에 화학식 4의 아미드 화합물과 반응시켜 화학식 1의 이미드 화합물을 형성하고, 경우에 따라, 화학식 1의 이미드 화합물을 약제학적으로 허용되는 상응하는 이의 염으로 전화시킴을 포함하는 화학식 1의 이미드 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 4에서, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 화학식 1의 이미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 제공한다. 더욱 특별히, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 1의 이미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 포함하는 IL-1β와 TNF α생성을 억제하는 약제학적 조성물을 제공한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염수, 브롬 도는 요오드를 포함한다.
용어 "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 그룹 또는 측쇄 알킬 그룹(예를 들어, 메틸 , 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸)을 나타낸다.
용어 "C1-C4알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알콕시 또는 측쇄 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시)를 나타낸다.
용어"이(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬"은 각 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노알킬 그룹(예를 들어, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노-n-프로필, 디메틸아미노-n-부틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노이소프로필, 디에틸아미노-2급-부틸, 디-n-프로필아미노메틸, 디-이소프로필아미노에틸, 디-n-프로필아미노 n-프로필 및 디-n-부틸아미노-n-부틸)을 나타낸다.
용어"C1-C4알콕시(C1-C4)알킬"은 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4이고 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시알킬 그룹(예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시-n-프로필, 메톡시-n-부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시-n-프로필, 에톡시-n-부틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, n-프로폭시-이소프로필, n-프로폭시-n-부틸, n-부톡시메틸, n-부톡시에틸, n-부톡시-n-프로필 및 n-부톡시-n-부틸)을 나타낸다.
용어"C1-C4알콕시카보닐"은 알콕시 부분의 탄소수 1 내지 4인 알콕시카보닐 그룹(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐)을 나타낸다.
용어"헤테로 원자로서 질소 또는 산소를 갖는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹" 및 용어"헤테로 원자로서 질소, 산소 및 황을 갖는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹"은 당해 분야에 널리 공지된 N, O 및 S 헤테로 원자를 하나 이상 갖는 5원 환 또는 6원 환의 임의의 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피레리딘닐, 피레라지닐, 피라닐, 티오피라닐 및 모르폴리닐)을 나타낸다.
화학식 1 또는 3a에 있어서, 치환체 R1또는 R6은 페닐 부분의 프로피올로일 부분 또는 알킬렌 부분에 대한 o 위치, m 위치 또는 p 위치에 임의로 결합할 수 있다.
화학식 1a 또는 2a에 있어서, n이 1 내지 3인 경우, -(CH)n- 부분은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌 또는 측쇄 알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌)일 수 있다.
본 발명의 이미드 화합물의 특정의 예를 표 1과 표 2에 나타내며, 어떠한 제한없이 설명하고자 한다.
표 1
표 2a
본 발명의 화학식 1의 이미드 화합물은 화학식 2의 카복실산 할라이드와 화학식 3의 아미드 화합물을 반응시키거나, 염기 존재하에 화학식 2의 카복실산 할라이드와 화학식 4의 아미드 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 둘 다 당해 분야에 숙련된 사람에게 공지된 통상적인 방법으로 실시된다.
화학식 2의 할라이드와 화학식 4의 아미드 화합물과의 반응에 사용될 수 있는 염기는 알칼리 수산화물 또는 알칼리 토류 금속 수산화물(예를 들어, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨), 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들어, 소디움 메톡사이드), 알칼릴 탄산염 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 또는 유기 아민(예를 들어, 피리딘 또는 디메틸아닐린)등과 같은 당해 분야에서 일반적으로 임의로 사용되는 염기일 수 있다.
두 반응에 대한 반응 매개변수(반응 온도와 반응 시간 등과 같은)는 당해 분야에서 이러한 형태에 통상적으로 사용되는 임의의 반응 매개변수 일 수 있다.
반응물 중의 하나인 화학식 2의 카복실산 할라이드는 페닐프로피올산과 하로겐화제를 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 할로겐화 반응은 페닐프로피올산을 바람직하게는 아르곤, 질소 등과 같은 불활성 기체 대기하에 무수 벤젠 또는 무수 톨루엔과 같은 용매 존재하 또는 부재하에 환류하에 할로겐화 시약과 반응시켜 실시한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 카복실산 할라이드는 예를 들어, 카복실산 불화물, 카복실산 염화물, 카복실산 브롬화물, 카복실산 요오드화물일 수 있다. 할로겐화제를 쉽게 사용할 수 있고, 반응성이 더욱 높은 기타 요소의 관점에서 통상 카복실산 염화물을 사용한다. 카복실산 염화물을 합성하기 위해서, 바람직하게는 염화옥살릴, 오염화인, 삼염화인 및 염화티오닐 등과 같은 할로겐화제를 사용할 수 있다. 기타 카복실산 할라이드를 합성하기 위한 할로겐화제를 카복실산 염화물에 상응하는 것을 선택할 수 있다.
화학식 3의 아미드 유도체에서, Y가 알칼리 금속인 경우, 나트륨, 리튬 및 칼륨 등일 수 있으며, Y가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 트리메틸실리, 트리에틸실릴 또는 트리프로필실릴 그룹과 같은 부분이 앞에서 정의한 바와 같은 트리알킬실릴 그룹일 수 있다. Y가 트리메틸실릴 그룹인 화학식 3의 아미드 유도체를 사용하는 경우, 실릴화는 예를 들어, 유리(free) 아미드 유도체를 톨루엔 등과 같은 용매 존재하 또는 부재하에, 바람직하게는 환류하에, 헥사메틸렌디실라잔 1 내지 10 당량과 반응시켜 쉽게 실시할 수 있다. 카복실산 염화물과 트리메틸실릴화 아미드 유도체와의 반응은 바람직하게는 용매 존재하에 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 실시한다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, n-헥산, 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소, 사이클로헥사노가 같은 지환족 탄화수소, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 사이클릭에테르, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 디메틸 포름아미드 및 디메틸 설폭사이드 등을 들 수 있다.
반응 종결 후, 목적하는 화학식 1의 이미드 화합물을 통상적인 방법에 따라 회수하고 정제할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 1의 이미드 화합물을 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 상응하는 부가염으로 전화시킬 수 있다. 또한 본 이미드 화합물의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물도 본 발명의 범위에 포함시킬 수 있다. 산 부가염의 예로는 염산, 황산, 하이드로브롬산 또는 인산과 같은 무기산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 도는 p-톨루엔설폰과 같은 유기 설폰산 및 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 주석산, 말산 또는 시트르산과 같은 유기 카복실산을 들 수 있다.
화학식 1의 이미드 화합물의 약제학적으로 허용되느 산 부가아염을 산 부가염을 형성시키는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 이미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 IL-β 생성과 TNF-α유리에 강력한 억제 작용을 가지고 저독성을 나타내기 때문에, IL-β 및/또는 TNF-α가 관여하는 질환, 예를 들어, 만성 류마티즘, 콜관절염, 패혈증, 궤양성 대장염, 크론병, 바쳇병, 전신성 홍반성루푸스, 경피증, 다발성 경화증, 가와사키병, 궐랑-바레 증후군, 기관 이식에 대한 거부 반응, 신장염, 간염, 췌장염, 결절성동매주위염, 뇌수막염, 수막염, 치주염, 화상, 켈로이드, 비대성 반흔, 각막 궤양, 건선 두드러기, 아토피성 피부염, 꽃가루 알러지, 천식, 기관지염, 성인에서의 과도호흡, 말라리아, 편두통, 식용부틴, 크로이페츠-야곱병, 골다공증, II형 당뇨병(NIDDM), 통풍, 죽상동맥경화증, 투석 저혈압, 암 또는 감염성 질환에 의한 카헥시 및 후천성면역결핍증(AIDS) 등과 같은 질환의 예방과 치료에 유용하다.
특히, 이들은 만성 류마티즘, 패혈증, 궤양성 대장염 및 크론병에 효과적이다.
본 이미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 작용을 나타내기 위한 유효량은 일반적으로 성인에 대해서 1일에 5mg 내지 6g, 바람직하게는 10mg 내지 300mg이다. 주약을 예를 들어, 경구투여, 정맥투여, 피하투여, 근육내투여, 직장내투여 또는 동맥내 투여하고 바람직하게는 경구 경로, 통맥내 경로 또는 정맥 내 경로로 투여할 수 있다.
주약을 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 통상적인 방법으로 약제학적 제제로 배합한다.
경구투여하기 위한 약제학적 제제로는 정제, 과립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 및 경구 액제 등이 있다.
경구 투여될 수 있는 정제 또는 캡슐제에 결합제[예를 들어, 결정 셀루로오즈, 만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 마트로골(Macrgol, 폴리에틸렌 글리콜) 등], 부형제(예를 들어, 락토오즈 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 메타규산마그네슘알루미늄 등), 활택제(예를 들어, 스테아르산칼슘 또는 탈크 등) 또는 붕해제(예를 들어, 카복시메틸셀룰로오즈 등)와 같은 통상적인 첨가제와 기타 첨가제를 임의로 함유시킬 수 있다. 이러한 제제를 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 코팅법으로 코팅시킨다.
경구적으로 투여되는 액상 제제는 수성 현탁제, 유성 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 엘릭스제 또는 기타 제형이 있으며, 또는 건조 제품을 복용하기 전에 물 또는 기타 적합한 부형제에 재용해시킬 수 있다. 이로한 액상 제제에 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 카복시메틸셀룰로오즈, 클루코오즈/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 스테아르산알루미늄겔 또는 경화유 등), 유화제(예를 들어, 레시틴, 모노올레산, 에스테르, 소르비탄 에스테르 또는 아라비아고무 등), 비 수성 부형제(예를 들어, 야자유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜 등) 또는 방부제(예를 들어, p-하이드록시벤조산 에스테르 또는 소르비산 등)와 같은 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 첨가제와 기타 첨가제를 임의로 함유시킬 수 있다.
비경구 투여하기 위한 제제로는 주사제 및 좌제 등이 있다. 주사제는 경우에 따라, pH 조절제, 완충제, 안정화제 보존제 또는 용해제 등을 추가로 첨가하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명을 다음 실시예로 추가로 설명하고자 한다.
실시예 1
출발물질의 제조
1) 치환된 페닐프로피올산의 합성
i)4-할로페닐프로피올산의 합성
4-플루오로벤즈알데하이드(6.21g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트(11.2g), 탄산칼륨(3.6g) 및 메탄올 (60ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 용매를 증류하여 조 4-플루오로신남산 에스테르(메틸 에스테르와 메틸 에스테르와의 혼합물)를 8.87g 수득한다. 이 조 생성물을 염화메틸렌 60ml에 용해시킨다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 브롬 2.7ml를 적가한 후, 혼합물을 1시간동안 반응시킨다. 이어서, 이소프렌 2ml를 가하고, 용매를 증류하여 유상 물질을 16.3g 수득한다. 이 물질을 톨루엔 60ml에 용해시키고, 수산화칼륨 11.0g을 환류하여 적가한 후, 1시간 동안 추가로 계속 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가한 후, 교반하고, 수성 층을 분리하여 묽은 염산으로 산성화하고, 이렇게 형성된 결정성 물질을 여과하고, 클로로포름과 뜨거운 물을 사용하여 연속적으로 결정하여 4-플루오로페닐프로피올산을 1.7g 수득한다.
4-클로로벤즈알데하이드를 출발 물질로서 사용하여 위에서 언급한 동일한 반응 과정을 반복하여 4-클로로페닐프로피올산을 제조한다.
ii) 4-시아노페닐프로피올산의 합성
사브롬화탄소(5.47g)을 염화메틸렌 50ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-시아노벤즈알데하이드(1.97g)를 생성된 오렌지색 용액에 가하여 혼합물을 1시간동안 실온에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 결정성 물질을 3.82g 수득한다. 이 물질을 무수 THF 50ml에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸 리튬 2당량을 가하고, 실온으로 상승시킨 후, 1시간 동안 반응시킨다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 다시 실온으로 상승시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 수산화나트륨에 용해시키고, 이소프로필 에테르로 추출한 후, 수성 층을 분리하여 진한 염산을 가하여 산성화하고, 이렇게 분리해 낸 결정성 물질과 유상 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에테르로부터 결정화하여 4-시아노페닐프로피올산을 1.0g 수득한다.
iii) 염화 페닐프로피올산의 합성
페닐프로피올산과 과량의 티오닐 클로라이드를 통상적인 방법에 따라 환류하고, 티오닐 클로라이드를 증류한 후, 증류로 정제하여 염화 페닐프로피올산을 제조한다.
실시예 2
(화합물 1)
1) 합성(I)
2-피롤리돈(2.13g, 25mmol)과 헥사메틸디실라잔(12.1g, 75mmol)과의 혼합물을 9시간 동안 환류시키고, 과량의 헥사메틸디실라잔을 감압하에 증류시켜 N-트리메틸실릴화된 2-피롤리돈(이하"2-피롤리돈의 TMS 생성물"이라고 한다)을 수득한다. 생성된 2-피롤리돈의 TMS 생성물을 톨루엔 12ml에 용해시키고, 염화 페닐프로피오닐(12.5mmol)을 가하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르로부터 결정화하여 화합물 1을 1.25g 수득한다.
황색 결정, m.p. 97℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.65(2H, d, J=7.8Hz), 7.45(1H, t, J=6.8Hz), 7.36(2H, t, J=7.3Hz), 3.89(2H, t, J=7.3Hz), 2.65(2H, t, J=7.8Hz), 2.10(2H quintet, J=7.8Hz)
2) 합성(II)
무수 THF 100ml 중의 20피롤리돈(2.13g, 25mmol) 용액을 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸 리튬의 헥산 용액 1당량을 적가하고, 혼합물을 실온으로 상승시킨 후, 1시간 동안 반응시킨다. 다시-78℃로 냉각시킨 후, 염화페닐프로피오닐(25mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 상승시킨 후, 1시간 동안 반응시킨다. 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 수득한 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 100ml를 가하고, 유기 층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액을 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에테르로부터 결정화하여 화합물 1을 수득한다.
실시예 3
(화합물 2)
톨루엔 중의 염화 4-클로로페닐프로피올로일과 2-피롤리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 에테르로부터 결정화하여 화합물 2를 제조한다(수율=57%).
황색 결정, m.p. 158℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.67(2H, d, J=9.3, 6.1Hz), 7.80(2H, t, J=8.8Hz), 3.89(2H, t, J=7.3Hz), 2.66(2H, t, J=7.7Hz), 2.11(2H q, J=7.4Hz)
실시예 4
(화합물 3)
톨루엔 중의 염화 4-시아노페닐프로피올로일과 2-피롤리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 3를 제조한다(수율=48%).
무색 결정, m.p. 158℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.67(2H, d, J=9.3, 6.1Hz), 3.89(2H, t, J=7.3Hz), 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 2.11(2H q, J=7.4Hz)
실시예 5
(화합물 4)
톨루엔 중의 염화 4-시아노페닐프로피올로일과 2-피롤리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 4를 제조한다(수율=14%).
무색 결정, m.p. 103℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 3.90(2H, t, J=7.4Hz), 2.67(2H, t, J=8.3Hz), 2.13(2H q, J=7.6Hz)
실시예 6
(화합물 5)
톨루엔 중의 염화 4-시아노페닐프로피올로일과 2-피롤리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 5를 제조한다(수율=56%).
무색 결정, m.p. 169℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.76(2H, d, J=8.3Hz), 7.68(2H, d, J=8.3Hz), 4.49(2H, t, J=7.8Hz), 4.11(2H, t, J=7.8Hz)
실시예 7
(화합물 6)
톨루엔 중의 염화 4-플루오로페닐프로피올로일과 2-옥사졸리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 6을 제조한다.
무색 결정, m.p. 149℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.69(2H, d, J=8.3Hz), 7.09(2H, t, J=8.8Hz), 4.47(2H, t, J=7.8Hz), 4.11(2H, t, J=7.8Hz)
실시예 8
(화합물 7)
톨루엔 중의 염화 페닐프로피올로일과 2-옥사졸리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 7를 제조한다(수율=56%).
무색 결정, m.p. 169℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.68(2H, td, J=6.8, 1.5Hz), 7.47(1H, tt, J=6.8, 1.5Hz), 7.39(2H, tt, J=6.8, 1.5Hz), 4.47(2H, t, J=8.3Hz), 4.11(2H, t, J=8.3Hz)
실시예 9
(화합물 8)
톨루엔 중의 염화 페닐프로피올로일과 ε-카프로락탐의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8을 제조한다(수율=82%)
황색 유상 물질
1H NMR(CDCl3δ) 7.64(2H, dt, J=8.3, 2.0Hz), 7.43(1H, tt, J=7.3, 2.4Hz), 7.36(2H, tt, J=6.8, 1.4Hz), 3.97(2H, t, J=5.1Hz), 2.77(2H, t, J=4.6Hz), 1.74-1.84(6H, m)
실시예 10
(화합물 9)
톨루엔 중의 염화 페닐프로피올로일과 5-메틸-2-피롤리돈의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 헥산으로부터 결정화하여 화합물 9를 제조한다(수율=45%)
황색 결정, m.p. 79℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.67(2H, dt, J=6.8, 1.5Hz), 7.45(1H, tt, J=1.5Hz), 7.38(2H, tt, J=7.3, 1.5Hz), 4.54(1H, qd, J=7.3, 2.0Hz), 2.76(1H, quintet-d, J=8.8, 2.4Hz), 1.76(1H, tt, J=11.7, 2.0Hz), 1.38(3H, d, J=6.8Hz)
실시예 11
(화합물 10)
(화합물 11)
톨루엔 중의 염화 페닐프로피올로일과 프로필렌 우레아의 TMS 생성물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 극성이 큰 화합물 10과 화합물 11을 분리한다.
화합물 10에 대한 데이터
오렌지색 결정, m.p. 204℃.
1H NMR(CDCl3δ) 7.72(4H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 7.49(2H, tt, J=7.3, 2.0Hz), 7.41(4H, t, J=7.8Hz), 3.99(4H, s)
화합물 11에 대한 데이터
담황색 결정, m.p. 164℃.
1H NMR(CDCl3δ) 7.66(2H, dd, J=6.3, 2.0Hz), 7.44(1H, tt, J=7.8, 2.0Hz), 7.37(2H, t, J=7.8Hz), 5.02(1H, brs), 4.05(2H, t, J=7.8Hz), 3.56(2H, t, J=7.8Hz)
실시예 12
(화합물 12)
톨루엔 중의 N-에틸벤즈아미드의 TMS 생성물(1.81g)과 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 유상물질로서 0.47g(수율=28%) 수득한 후, 방치하여 결정화한다.
화합물 12에 대한 데이터
m.p. 64-69℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.72(2H, m), 7.2-7.55(6H, m), 7.10(2H, m), 4.07(2H, t)
IR(KBr cm-1) 2212 1692 1659 1651 1351 1267 1110
MS 277(M+)
실시예 13
(화합물 13)
톨루엔 중의 N-(4-플루오로벤즈)-벤즈아미드의 TMS 생성물(1.57g)과 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13을 유상 물질로서 0.60g(수율=28%) 수득한다.
화합물 13에 대한 데이터
1H NMR(CDCl3δ) 7.66(2H, m), 7.4-7.54(5H), 7.34(1H, m), 7.24(2H, m), 7.03(4H, m), 5.16(2H, s)
IR(neat cm-1) 2210 1694 1644 1510 1339 1094 965
MS 357(M+)
실시예 14
(화합물 14)
톨루엔 중의 N-트리메틸실릴아미드(1.0g)와 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과의 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 14를 0.16g 수득한다.(수율=14%)
화합물 14에 대한 데이터
m.p. 103-107.5℃
1H NMR(CDCl3δ) 8.36(1H, bs), 7.59(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2H, m), 2.49(3H, m)
IR(KBr cm-1) 2210 1715 1692 1667 1498 1376 1161 1028
실시예 15
(화합물 15)
톨루엔 중의 N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드의 TMS 생성물(1.81g)(이는 아세트아미드, HMDS 및 소량의 DMF를 20시간 동안 환류시켜 합성한다)과 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 15을 0.89g 수득한다.(수율=48%)
화합물 15에 대한 데이터
m.p. 129-130℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.2-7.43(5H), 6.90(1H, d), 6.76(2H, m), 6.05(2H, s), 2.62(3H, s)
실시예 16
(화합물 16)
톨루엔 중의 N-(n-부틸)-n-펜탄아미드의 TMS 생성물(1.5g)과 염화 페닐프로피올로일(0.9g)과의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 유상 물질로서 0.39g 수득한다(수율=25%)
화합물 16에 대한 데이터
1H NMR(CDCl3δ) 7.57(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2H, m), 4.00(2H, t), 2.93(2H, t), 1.67(4H, m), 1.39(4H, m), 0.97(3H, t), 0.93(3H, t)
IR(neat cm-1) 2210 1704, 1671, 1358, 1186, 1117
실시예 17
(화합물 17)
톨루엔 중의 N-(2-메톡시벤질)-아세트아미드의 TMS 생성물(1.4g)(이는 아세트아미드와 HMDS를 24시간 동안 환류시켜 제조한다)와 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과의 혼합물을 1시간 동안 가열(90℃)하고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포룸-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 17를 0.48g 수득한다.(수율=26%)
화합물 17에 대한 데이터
m.p. 126-127.5℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.2-7.45(6H), 7.08(1H, d), 6.92(1H, t), 6.86(1H, d), 5.24(2H, s), 3.82(3H, s), 2.63(3H, s)
실시예 18
(화합물 18)
톨루엔 중의 N-에틸아세트아미드의 TMS 생성물(1.25g)과 염화 페닐프로피올로일(0.9g)과의 혼합물을 2시간 동안 가열(80℃)하고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 18를 0.31g 수득한다.(수율=26%)
화합물 18에 대한 데이터
m.p. 42-43.5℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.58(2H, m), 7.4-7.5(3H), 4.08(2H, q), 2.58(3H, s), 1.31(3H, t)
IR(KBr cm-1) 2204 1698 1669 1357 1241 1102 765
실시예 19
(화합물 19)
톨루엔 중의 N-에틸--2-클로로페닐아세트아미드의 TMS 생성물(0.53g)과 염화 페닐프로피올로일(0.4g)과의 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 통상적인 방법에 따라 후처리한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 19를 0.12g 수득한다.(수율=15%)
화합물 19에 대한 데이터
m.p. 60-61.5℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.60(2H, m), 7.38-7.52(3H, m), 7.24(3H, m), 4.37(2H, s), 4.13(2H, q), 1.34(3H, t)
실시예 20
(화합물 20)
톨루엔 중의 N-(2-메틸페닐)-3-페닐크로피온아미드의 TMS 생성물(2.0g)과 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과의 혼합물을 2시간 동안 가열(100℃)하고, 통상적인 방법에 따라 가공한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20을 0.85g 수득한다.(수율=35%)
화합물 20에 대한 데이터
1H NMR(CDCl3δ) 7.06-7.41(14H), 3.32(2H, t), 3.06(2H, dt), 2.13(3H, s)
IR(neat cm-1) 2208 1712 1676 1491 1306 1208 1132
실시예 21
(화합물 21)
톨루엔 중의 염화 페닐프로피올로일과 N-TMS-DL-피로글루탐산 메틸 에스테르와 혼합물을 환류시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 21을 유상 물질로서 수득한다(수율=67%).
화합물 21에 대한 데이터
1H NMR(CDCl3δ) 7.68(2H, dd, J=7.2, 1.4Hz), 7.47(1H, tt, J=7.7, 1.5Hz), 7.39(2H, td, J=8.3, 1.4Hz), 4.85(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 3.80(3H, s), 2.73-2.82(1H, m), 2.63(1H, qd, J=9.3, 3.0Hz), 2.35-2.45(1H, m), 2.12-2.20(1H, m)
실시예 22
(화합물 22)
핵산 중의 n-부틸 리튬 용액 1당량을 -78℃에서 무수 THF 중의 2-아세트아미노피리딘 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응 시킨다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 염화 페닐 프로피올로일을 가하여 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응시킨다. 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에 증류하여 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화한다. 결정성 물질을 4N 염산-에틸 아세테이트 용액을 사용하여 상응하는 염산염으로 전화시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 22를 수득한다.(수율=6%)
화합물 22에 대한 데이터
무색 결정, m.p. 130℃(분해)
1H NMR(DMSO) 8.38(1H, d, J=4.9Hz), 8.02(1H, d, J=8.3Hz), 7.86(1H, t, J=6.8Hz), 7.68(2H, d, J=6.8Hz), 7.48-7.57(3H, m), 7.54(1H, t, J=6.8Hz), 2.50(3H, s)
실시예 23
(화합물 23)
핵산 중의 n-부틸 리튬 용액 1당량을 -78℃에서 무수 THF 중의 2-(아세트아미노메틸)피리딘 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응 시킨다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 염화 페닐 프로피올로일을 가하여 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응시킨다. 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에 증류하여 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화한다. 결정성 물질을 클로로포름 중의 4N 염산-에틸 아세테이트 용액을 사용하여 상응하는 염산염으로 전화시키고, 이소프로필 알코로부터 재결정화하여 화합물 23를 수득한다.(수율=32%)
화합물 23에 대한 데이터
무색 결정, m.p. 130℃(분해)
1H NMR(DMSO) 8.66(1H, d, J=4.9Hz), 8.10(1H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, t, J=7.8Hz), 7.53-7.58(3H, m), 7.53(2H, t, J=7.8Hz), 5.38(2H, s), 2.59(3H, s)
실시예 24
(화합물 24)
핵산 중의 n-부틸 리튬 용액 1당량을 -78℃에서 무수 THF 중의 2-(아세트아미노메틸)피리딘 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응 시킨다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 염화 페닐 프로피올로일을 가하여 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응시킨다. 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24를 수득한다.(수율=47%)
화합물 24에 대한 데이터
황색 결정, m.p. 42℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.60(2H, dt, J=7.3, 1.5Hz), 7.49(1H, tt, J=7.3, 2.0Hz), 7.41(2H, t, J=7.3Hz), 7.35(1H, t, J=1.4Hz), 6.33-6.32(2H, m), 5.22(2H, s), 2.61(3H, s)
실시예 25
(화합물 25)
핵산 중의 n-부닐 리튬 용액 1당량을 -78℃에서 무수 THF 중의 2-티에노일에틸아미드(티오펜카보닐에틸아미드) 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응 시킨다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 염화 페닐프로피올로일을 가하여 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응시킨다. 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25를 갈색 물질로서 수득하고(수율=78%), 이를 방치하여 결정화한다.
화합물 25에 대한 데이터
m.p. 42℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.80(1H, d, J=4.9Hz), 7.66(1H, d, J=3.4Hz), 7.38(1H, t, J=7.2Hz), 7.28(2H, t, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, 6.8Hz), 7.11(1H, t, J=4.9Hz), 4.01(2H, q, J=7.3Hz), 1.34(3H, t, J=7.3Hz)
실시예 26
(화합물 26)
핵산 중의 n-부틸 리튬 용액 1당량을 -78℃에서 무수 THF 중의 4-(아세트아미노메틸)피리딘 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응 시킨다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 염화 페닐프로피올로일을 가하여 혼합물을 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 반응시킨다. 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4N-염산-에틸 아세테이트 용액을 사용하여 클로로포름중의 상응하는 염산염으로 전화시킨 후, 이소프로필 알콜로부터 결정화하여 화합물 26을 수득한다(수율=18%).
화합물 26에 대한 데이터
무색 결절, m.p. 130℃(분해)
1H NMR (DMSO) 8.96(1H, d, J=5.9Hz), 7.93(1H, d, J=5.4Hz), 7.53(1H, t, J=7.8Hz), 7.42(2H, t, J=7.8Hz), 7.22(2H, d, 7.8Hz), 2.57(3H, s)
실시예 27
(화합물 27)
N-(2,4-디플루오로페닐)벤즈아미드(1.45g)를 THF 중의 n-부틸 리튬과 반응시키고, THF 중의 염화 페닐프로피올로일(1.0g)을 적가한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법에 따라 가공하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27을 유상 물질로서 0.77g 수득한다(수율:35%)
화합물 27에 대한 데이터
1H NMR(CDCl3δ) 7.82(2H, m), 7.55(1H, m), 7.2-7.5(8H), 6.99(2H, m)
IR(neat cm-1) 2208 1699 1612 1509 1268 198 1174 1144 964 759
실시예 28
(화합물 28)
N-펜에틸아세트아미드의 TMS 생성물(1.9g)를 톨루엔 속에서 가열하면서 2시간 동안 염화 페닐프로피올로일(1.2g)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법에 따라 가공하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28을 유상 물질로서 0.60g 수득하고(수율:34%), 방치하여 결정화한다.
화합물 28에 대한 데이터
m.p. 58-65℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.56(2H, m), 7.50(1H, m), 7.42(2H, m), 7.25(5H), 4.23(2H, m), 2.98(2H, t), 2.59(3H, s)
IR(KBr cm-1) 2205 1703 1668 1660 1354 1250 1168 1155 1764
실시예 29
(화합물 29)
N-에틸메톡시아세트(0.77g)를 통상적인 방법에 따라 THF 중의 n-부틸 리튬과 반응시키고, 염화 페닐프로피올로일(1.0g)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법에 따라 가공하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 화합물 29를 0.79g 수득한다(수율:53%)
화합물 29에 대한 데이터
m.p. 87-88.O℃
1H NMR(CDCl3δ) 7.59(2H, m), 7.49(1H, m), 4.57(2H, m), 7.42(2H, s), 3.49(3H, s), 3.13(2H, q), 1.34(3H, t)
IR(KBr cm-1) 2212 1718 1663 1374 1209 1198 1107 770
실시예 30
(화합물 30)
N-2-(N,N-디메틸아미노)-에틸)아세트아미드(1.52g)를 통상적인 방법에 따라 THF 중의 n-부틸 리튬과 반응시킨 후, 염화 페닐프로피올로일(1.2g)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법에 따라 가공하여 잔류물을 1.55g을 수득한다. 이 잔류물은 실리카 겔 판에 끌리는데(tailing)(CHCl3-MeOH), 2D 전개로 확실하게 분리된다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 유리 염기를 유상물질로서 0.40g 수득하고(수율:215), 방치하여 결정화한다.
화합물 30에 대한 데이터
1H NMR(CDCl3δ) 7.58(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2H. m), 4.11(2H, t), 2.57(3H, s), 2.55(2H, t), 2.30(6H, s)
IR(KBr cm-1) 2214 2198 1701 1662 1354 1243 1151 1073 975 762
이렇게 수득한 결정을 클로로포름에 용해시키고, 4N염산-아세트산 용액을 0.41ml 가하여 상응하는 염산염으로 전화시켜 화합물 30을 수득한다. 이 화합물의 결정화를 시행하지만, 성공하지 못하고 시럽형 생성물을 수득한다.
시험예 1
IL-1β 생성 저해 활성과 TNF α 유리 억제 활성 측정
사람 말초 혈액에서 유래된 단핵구 수립 세포선(monocyte-established cell line)인 THP-1 세포(ATCCTIB202)를, 소 태아 혈청 10%(v/v), 글루타민 2mM, 2-머캅토에탄올 50μm/ml 및 스트렙토마이신100μm/ml을 함유하는 RPMI 1640 배지(제조원: Bio-Whittaker Co., Ltd.)에서 37℃의 5% CO2인큐베이터에서 배양한다. 위에서 기술한 바와 같이 유지시킨 THP-1 세포를 실온에서 1200rpm으로 3분동안 원심분리햐여 50ml의 원추형 튜브에 회수한다. 수득된 세포 펠렛을 소 태아 혈청 2%(v/v)과 위에서 기술한 바와 같은 글루타민, 2-머캅토에탕을 및 항생제를 함유하는 RPM1 1640 배지에서 THP-1 세포 최종 농도가 2×106세포 /ml가 되도록 재현탁시킨다.
위의 농도의 현탁액을 0.5mol 용량으로 24-웰 세포 배양용 평판에 첨가한다. 다음 DMSO에 용해시킨 본 이미드 유도체 용액을 각 웰에 2.5㎕씩 가한다. 다음 평판을 37℃의 5% CO2인큐베이터에서 1시간동안 배양한다.
다음, 12-o-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(이하 PMA)와 폴리이노스산을 각 웰에 가하여 최종 농도가 각각 2μg/ml와 200μg/ml가 되도록 한다. 평판을 37℃의 5% CO2인큐베이터에서 22시간 동안 더 배양하고 배양액 중에 생성된 IL-1β와 TNFα를 정량한다.
IL-1β 정량은 효소 면역정량 킷(제조원: Cayman Chemical Co., Ltd.)으로 실시하며, TNF α 정량은 엘라이자(ELIZA) 킷(제조원: Genzyme Co., Ltd.)으로 실시한다.
저해 활성은 IC50으로 나타내며, 이미드 유도체를 첨가하지 않은 경우에 IL-1β생성량과 TNFα유리량을 각각 100으로 하고, IL-1β생성량과 TNFα유리량을 50% 억제하는 본 발명의 이미드 유도체 농도를 IC50으로 각각 나타낸다. 결과는 표 3에 나타내었다.
표3
시험예 2
세포 독성 측정
사람 말초 혈액에서 유래된 단핵구 수립 세포선(monocyte-established cell line)인 THP-1 세포(ATCC TIB202)를, 소 태아 혈청 10%(v/v), 글루타민 2mM, 2-머캅토에탄올 50μM, 페니실린 60μg/ml 및 스트렙토마이신100μm/ml을 함유하는 RPMI 1640 배지(제조원: Bio-Whittaker Co., Ltd.)에서 37℃의 5% CO2인큐베이터에서 배양한다. 위에서 기술한 바와 같이 유지시킨 THP-1 세포를 실온에서 1200rpm으로 3분 동안 원심분리하여 50ml의 원추형 튜브에 회수한다. 수득된 세포 펠렛을 소 태아 혈청 2%(v/v), 글루타민 2mM, 2-머캅토에탄올 50μM, 페니실린 60μg/ml 및 스트렙토마이신 100μg/ml를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 최종 세포 농도가 1×106세포/ml가 되도록 재현탁시킨다.
위에서 수득한 세포 현탁액을 1ml 용량으로 24-웰 세포 배양용 평판에 첨가한다. 다음 DMSO에 용해시킨 본 이미드 유도체 용액을 각 웰에 5μl씩 가한다. 다음 평판을 37℃의 5% CO2인큐베이터에서 3시간 동안 배양한다. 배양 후 앨래머블루(Alamar Blue, 제조원: Biosource Co., Ltd.)100㎕를 각 웰에 가한 다음 평판을 37℃의 5% CO2인큐베이터에서 3시간 동안 더 배양한다. 이 후에 상등액을 회수하여 570nm와 600nm에서의 흡광도 차이를 측정한다. 흡광도 차이로 측정한 생존율에 따라 세포 독성을 평가한다. 즉, THP-1 세포에 있어서 50% 치사량(LD50)을 산출해낸다. 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4
시험예 3
TNF α 유리 억제 작용 측정
LPS 5.6mg/kg을 정맥투여시킨 DBA/2 마우스에 본 발명의 이미드 유도체인 화합물 1, 화합물 3, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 또는 화합물 26을 LPS 투여 30 분 전후에 2회 복강투여한다. LPS 투여 2시간 후 TNF α의 혈중 농도를 측정하여 본 발명의 이미드 유도체의 TNF α 유리 억제 작용을 측정한다. 더욱 특히, 본 발명의 이미드 유도체를 10mg/kg의 양으로 투여한 경우의 혈중 TNF α농도를 측정하여 TNF α유리 억제율을 산출해낸다. 결과를 표 5에 나타내었다. 화합물 1, 화합물 3, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 26이 유의성 있게 억제 작용이 있는 것으로 확인된다.
제제예 1
정제
정제 1정당 다음의 조성이 되도록 제제화한다.
정제 조성
화합물 9, 규산마그네슘 및 락토오즈를 혼합하고 하이드록시프로필셀룰로오즈의 알콜성 용액과 반죽한다. 혼합물을 적합한 입자 크기로 제립하고 건조시키고 정립시킨다. 다음 스테아르산마그네슘과 경질 식물유를 혼합하여 균질한 과립으로 만든 다음 과립을 회전식 타정기로 직경 7.0mm, 중량 150mg 및 경도 6kg인 정제를 제조한다.
제제예
과립제
과립을 다음 조성이 되도록 제제화한다.
과립 조성
위의 조성 중에서 하이드록시프로필셀룰로오즈를 제외한 모든 성분을 혼합한 다음 하이드록시프로필셀룰로오즈의 알콜성 용액과 반죽한다. 압출식 제립기로 제립한 다음 건조시켜 과립을 수득하고 정립하여 12메쉬 체를 통과시킨다. 48메쉬체에 남은 과립을 과립제로 한다.
제제예 3
시럽제
시럽을 다음 조성이 되도록 제제화한다.
시럽 조성
수크로오즈, D-소프비톨, 에티레-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 화합물 9를 정제수(온수)에 용해시킨다. 냉각 후 글리세롤 중의 방향제 용액과 96% 에탄올을 가한다. 혼합물에 정제수를 가하여 100ml가 되도록 한다.
제제예 4
주사제
주사제를 다음 조성이 되도록 제제화한다.
주사제 조성
중탄산나트륨, 염화나트륨 및 화합물 26의 염산염을 주사용 증류수에 용해시켜 전체 용량이 10.0ml가 되도록 한다.
제제예 5
좌제
좌제를 다음 조성이 되도록 제제화한다.
좌제 배합
화합물 9를 글리세롤에 용해시키고 마크로골 4000을 이에 가한다. 생성된 혼합물을 가열하여 녹이고, 좌제틀에 부은 다음 냉각시켜 고형화하여 각각 중량 1.5g인 좌제를 제조한다.
본 발명은 신규한 이미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 이미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 IL-1β 생성 억제 작용 및 TNF α 유리 억제 작용을 나타내며, IL-aβ 및 TNF α가 관여하는 만성 류마티즘 등의 질환 치료제로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 화학식 1의 미미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    위의 화학식 1, 1a, 2a, 3a 및 4a에서, R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, R2는 수소, C1-C4알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 화학식 1a의 그룹(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이거나, R4와 R5가 함께 결합하여 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다) 또는 화학식 2a의 그룹(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Het는 헤테로 원자로서 질소 또는 산소를 갖는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다)이며, R3은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 화학식 3a의 그룹(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, R6는 수소 또는 할로겐이다) 또는 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황을 갖는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹이거나, R2와 R3이, R2에 결합된 질소원자와 R3에 결합된 카보닐 그룹과 함께, 화학식 4a의 헤테로사이클릭 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, Z는 -CH2-, -NH- 또는 -O-이며, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시보닐 도는 페닐프로피올로일이다)을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고 R12및 R3이, R2에 결합된 질소원자와 R3에 결합된 카보닐 그룹과 함께, 화학식 4a에 헤테로사이클기 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, Z는 -CH2- 또는 -NH-이며, R7은 수소, C1-C4알콕시카보닐 또는 페닐프로피올로일이다)을 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 수소, C1-C4알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬이며 R3이 C1-C4알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알칼인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 화학식 1a의 그룹(여기서 n은 0,1 또는 2이고, R2및 R5각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다)이며 R3이 화학식 3a의 그룹(여기서 n은 0,1 또는 2이고, R6는 수소 또는 할로겐이다)인 화학물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 화학식 1a의 그룹(여기서, R4와 R|5는 함께 결합하여 메틸렌디옥시를 형성한다)이며 R3이 C1-C4알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 화학식 2a의 그룹(여기서, n은 0 또는 1이고, Het는 푸릴 또는 피리딜이다)이며 R3이 C1-C4알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 C1-C4알킬이며 R3이 티에닐인 화합물.
  8. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 이미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 인터루킨-1β의 생성과 종양 괴사 인자 α의 유리를 억제하는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 또는 제9항에 있어서, 만성 류마티즘, 패혈증, 궤양성 대장염 또는 크론병에 대한 치료제인 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 또는 제9항에 있어서, 골관절염, 바쳇병, 전신성 홍반성루푸스, 경피증, 다발성 경화증, 가와사키병, 귈랑-바레 증후군, 기관 이식에 대한 거부 반은, 신장염, 간염, 췌장염, 결절성동맥주위염, 뇌수막염, 수막염, 치주염, 화상, 켈로이드, 비대성 반흔, 각막 궤양, 건선, 두드러기, 아토피성 피부염, 꽃가루 알러지, 천식, 기관지염, 성인에서의 과도호흡, 말라리아, 편두통, 식욕부진, 크로이펠츠-야곱병, 골다공증, II형 당뇨변(NIDDM), 통풍, 죽상동맥경화증, 투석 저혈압, 암 또는 감염성 질환에 의한 카헥시 또는 후천성 면역결핍증(AIDS)에 대한 치료제인 약제학적 조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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