JP2005526828A - 腫瘍壊死因子産生の阻害剤としての２−チア−ジベンゾアズレン類及びその製造用中間体 - Google Patents

腫瘍壊死因子産生の阻害剤としての２−チア−ジベンゾアズレン類及びその製造用中間体 Download PDF

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Abstract

本発明は2−チア−ジベンゾアズレン種の化合物に関し、それらの医療上許容し得る塩及び溶媒和物に関し、その製造方法及び製造用の中間体に関し、並びにそれらの抗炎症作用特に腫瘍壊死因子−α（TNF−α）産生の阻害及びインターロイキン−1（IL−1）産生の阻害並びにそれらの鎮痛作用に関する。

Description

本発明は2−チア−ジベンゾアズレン種の化合物に関し、それらの医療上許容し得る塩及び溶媒和物に関し、その製造方法及び製造用の中間体に関し、並びにそれらの抗炎症作用特に腫瘍壊死因子−α（TNF−α）産生の阻害及びインターロイキン−1(IL-1)産生の阻害並びにそれらの鎮痛作用に関する。
従来、文献（Cagniant PG, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci., (1976) 283：683〜686）において、メチル基、メチル−ケトン基、ニトロ基又はカルボキシル基誘導体で２位が置換された1−チア−ジベンゾアズレンの誘導体は記載されている。若干の1,3−ジアザ−ジベンゾアズレン誘導体及びその塩は抗炎症作用をもつ新規種類の化合物として既知である（US 3,711,489号、US 4,198,421号及びCA 967,573号）。２位にアルキルオキシ置換基をもつ1−チア−ジベンゾアズレン誘導体（WO 01／878990号）は強力な抗炎症作用を有する。然しながら、本発明者の知識によれば且つ入手できる文献データによれば、一般に2−チア−ジベンゾアズレン構造の化合物は従来知られておらず、かくしてこの構造から誘導される誘導体もTNF−α分泌阻害剤として且つIL-1分泌阻害剤としてそれらの抗炎症作用又はそれらの鎮痛作用も知られていなかった。
1975年にTNF−αは、内毒素によって誘発されしかも試験管内且つ生体内で腫瘍壊死を生起する血清因子として定義された（Carswell EA等のProc. Natl. Acad. Sci.米国（1975）72：3666〜3670）。抗腫瘍作用に加えて、TNF−αは生物のホメオスタシスに且つ病態生理学的な病態に重要な多数の別の生物学的作用をも有する。TNF−αの主要な供給源は単球−クマロファージ、T−リンパ球及び肥満細胞である。
抗−TNF−α抗体（cA2）がリウマチ様関節炎（RA）を有する患者を処置する作用を有するという発見（Elliott MらのLancet.（1994）344：1105〜1110）は、RA用の可能な強力な薬物として新規なTNF−α阻害剤を見出すのに興味を増大させた。リウマチ様関節炎は関節部における不可逆性の病理変化によって特徴付けられる自己免疫性の慢性疾病である。RAに加えて、TNA−α拮抗剤は多数の病理的病態及び疾病にまた用いることができ、例えば脊椎炎、骨関節症、痛風及び他の関節炎病態、敗血症、敗血症ショック、中毒ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、喘息、悪液質、慢性の閉鎖肺病、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウィルス感染症及びAIDSにも用い得る。
TNF−αの生物学的重要性に対する証拠はマイスでの生体内実験によって得られ、その際TNF−α又はそのレセプターに対するマイスの遺伝子は不活化される。かかる動物はコラーゲンで誘発される関節炎に耐性であり（Mori LらのJ. Immunol.,（1996）157：3178〜3182）しかも内毒素で生起されるショックに耐性である（Pfeffer KらのCell（1993）73：457〜467）。TNF−α値が増大する動物実験では、慢性の炎症性多発関節炎が生起し（Georgopoulos SらのJ. Inflamm., (1996) 46：86〜97；Keffer JらのEMBO J.(1991), 10：4025〜4031）、その病理学的な像はTNF−α産生の阻害剤によって軽減される。かかる炎症性及び病理学的な病態の処置には通常非ステロイドの抗炎症性薬剤の施用があり、より重度の症例では、金塩、D−ペニシリンアミン又はメトトレキセートを投与する。前記の薬剤は症状に応じて作用するが、病理学的な過程を停止しない。リウマチ様関節炎の治療における新規な試みはテニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、FK−506の如き薬剤に基づくか、TNF−αの作用を中和する生体分子に基づく。現在では、市販されて入手できるエタナーセプト（Enbrel. Immunex／Wyeth）、可溶性TNF−αレセプターの融合タンパク質及びインフリキシマブ（Remicade, Centocor）、キメラのモノクローナル ヒトの及びマウスの抗体がある。RA治療に加えて、エタナーセプト及びインフリキシマブはまたクローン病の治療にも記録されている（Exp. Opin. Invest. Drugs (2000) 9：103）。
RAの治療においては、TNF−α分泌の抑制に加えて、IL−1分泌の抑制もまたきわめて重要である。何故ならば、IL−1は細胞の調節及び免疫調節に並びに炎症の如き病態生理学的な状態では重要なサイトカイン（cytokin）であるからである（Dinarello CAらのRev. Infect. Disease (1984) 6：51）。IL−1の周知の生物活性はT−細胞の賦活化、上昇した温度の誘発、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の促進、好中球の化学走性及び血漿中の鉄濃度の低下である（Dinarello CAのJ. Clinical Immunology（1985）5：287）。IL−1が結合し得る２個のレセプターIL−1 RI及びIL−1 RIIは周知である。然るにIL−1 RIは細胞内に信号を伝達するが、IL−1 RIIは細胞表面上に位置し、細胞内部に信号を伝達しない。IL−1 RIIはIL−1並びにIL−1 RIに結合するので、IL−1作用の負の調節剤として作用し得る。信号伝達調節のこのメカニズムに加えて、IL−1レセプター（IL−1 ra）の別の天然の拮抗剤は細胞中に存在する。このタンパク質はIL−1 RIに結合するが、何らの信号も伝達しない。然しながら、信号伝達を停止させるその能力は高くなく、振動伝達の破断を達成するためにはその濃度はIL−1の濃度よりも500倍高くなくてはならない。組換え体のヒトIL−1 ra（アムゲン）を臨床的に試験し（Bresnihan BらのArthrit. Rheum., (1996) 39：73）、得られた結果は擬薬よりも472名のRA患者に臨床像の改良を示した。これらの結果は、IL−1産生が妨害される場合のRAの如き病気を処置するのにIL−1作用の抑制が重要であることを示している。TNF−αとIL−1との相乗作用が存在するので、2−チア−ジベンゾアズレン類をTNF−αとIL−1との分泌促進に関連する病態及び病気を処置するのに用い得る。
US 3,711,489号 US 4,198,421号 CA 967,573号 WO 01／878990 Cagniant PG, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci., (1976) 、283：683〜686 Carswell EAらのProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（1975）、72：3666〜3670 Elliott MらのLancet.（1994）344：1105〜1110 Mori LらのJ. Immunol.,（1996）157：3178〜3182 Pfeffer KらのCell（1993）、73：457〜467 Georgopoulos SらのJ. Inflamm., (1996) 46；86〜97 Keffer JらのEMBO J., (1991)、10：4025〜4031 Exp. Opin. Invest. Drugs, (2000), 9：103 Dinarello CAらのRev. Infect. Disease, (1984), 6：51 Dinarello CA, J. Clinical Immunology, (1985) , 5：287 Bresnihan BらのArthrit. Rheum., (1996), 39：73
本発明は、 次式（I）
Figure 2005526828
［式中ＸはCH2又は異原子例えばO、S、S(=O)、S(=O) 2又は
NRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
Ｙ及びＺは互いに個々に何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表わし、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基又はニトロ基であることができ；
R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロサイクル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、C1〜C7アルキルアミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ（C1〜C7アルキル）カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）
Figure 2005526828
（但しR3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はNと一緒になって随意に置換したヘテロサイクル又はヘテロアリール基の意義を有し；
ｍ及びｎは0〜3の整数を表わし；
Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
Figure 2005526828
（但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ、又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）を表わす）の基であることができ；
R2は水素、カルボキシ基又はアルキルオキシカルボニル基であることができる］の化合物即ち2−チア−ジベンゾアズレン類並びにその製薬上許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
用語「ハロ」、「ハル」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得るハロゲン原子に関する。
用語「アルキル」は複数の基が誘導されるアルカンの意義を有するアルキル基に関し、該基は直鎖、分枝鎖又は環状の基であるか又は直鎖と環状の基との組合せ及び分枝鎖と環状の基との組合せであり得る。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル基である。好ましい環状アルキル基は例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
用語「ハロアルキル」は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されてなければならないアルキル基に関する。最も多いハロアルキル基は例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル又は1,2−ジクロロプロピル基である。
用語「アルケニル」は、直鎖、分枝鎖又は環状の基あるいは直鎖と環状の基との組合せ又は分枝鎖と環状の基との組合せであり得る炭化水素基の意味を有するが、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルケニル基に関する。最も多いアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニル基である。
用語「アルキニル」は直鎖又は分枝鎖の基であって、少なくとも１個の且つ精々２個の炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素基の意味を有するアルキニル基に関する。最も多いアルキニル基は例えばエチニル、プロピニル又はブチニル基である。
用語「アルコキシ」は直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基に関する。かかる基の例はメトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシ又はメチルプロプ−2−オキシ基である。
用語「アリール」は芳香族環例えばフェニル環並びに融合芳香族環の意味を有するアリール基に関する。アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は全部で10個の炭素原子を有する２個の環であって炭素原子間で交互になる二重(共鳴)結合を有する環を含有する。最も多く用いるアリール基は例えばフェニル又はナフチル基である。一般に、アリール基は直接結合を介して又はメチレン基の如きC1〜C4アルキレン基を介して何れか利用できる炭素原子によって分子の残基に結合し得る。
用語「ヘテロアリール」は4〜12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基と部分的に芳香族の基との意味を有するヘテロアリール基に関し、該基の少なくとも１個はO、S又はNの如き異原子であり、利用できる窒素原子又は炭素原子は直接結合を介して又は前述したC1〜C4アルキレン基を介して分子の残基へのヘテロアリール基の結合部位である。この種のヘテロアリール基の例にはチオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニル基がある。
用語「複素環（ヘテロサイクル）」はO、S又はNの如き異原子の少なくとも１個を含有する５員又は６員の完全に飽和した又は部分的に不飽和の複素環式基に関し、利用できる窒素原子又は炭素原子は直接結合を介して又は前述したC1〜C4アルキレン基を介して分子の残基への複素環式基の結合部位である。最も多い例はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリル基である。
用語「アルカノル」基はホルミル、アセチニル又はプロパノイル基の如き直鎖のアシル基に関する。
用語「アロイル」基はベンゾイル基の如き芳香族アシル基に関する。
用語「随意に置換したアルキル」は１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で随意に追加的に置換し得るアルキル基に関する。かかる置換基は、ハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、チオール、C1〜C4アルキルチオ（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、N−(C1〜C4)アルキルアミノ（好ましくはN−メチルアミノ又はN−エチルアミノ）、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ（好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
用語「随意に置換したアルケニル」は１個、2個又は3個のハロゲン原子で随意に追加的に置換されたアルケニル基に関する。かかる置換基は例えば2−クロロエテニル、1,2−ジクロロエテニル又は2−ブロモ−プロペン−1−イル基であり得る。
用語「随意に置換したアリール、ヘテロアリール又は複素環」は１個又は2個の置換基で随意に追加的に置換し得るアリール、ヘテロアリール又は複素環式基に関する。該置換基はハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素）、C1〜C4アルキル（好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、チオール、C1〜C4アルキルチオ（好ましくはメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、N−(C1〜C4)アルキルアミノ（好ましくはN−メチルアミノ又はN−エチルアミノ）、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ（好ましくはN,N−ジメチルアミノ又はN,N−ジエチルアミノ）、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル）、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニル基（好ましくはメチルスルフィニル基）であり得る。
ＸがNRaの意味を有し、Raが保護基の意味を有する時は、そこでRaはアルキル（好ましくはメチル又はエチル）、アルカノイル（好ましくはアセチル）、アルコキシカルボニル（好ましくはメトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、アロイル（好ましくはベンゾイル）、アリールアルキル（好ましくはベンジル）、アルキルシリル（好ましくはトリメチルシリル）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル基）の如き保護基に関する。
R3及びR4が一緒になってヘテロアリール又は複素環の意味を有する時、これはかかるヘテロアリール又は複素環が窒素原子によって置換された少なくとも１個の炭素原子を有することを意味し、該窒素原子を介してヘテロアリール又は複素環が該分子の残基に結合されている。かかる基の例はモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル又はピペラジン−1−イルである。
用語「製薬上適当な塩」は式（I）の化合物の塩に関し、これはC1〜C4アルキルハライド（好ましくは臭化メチル、塩化メチル）との塩（第４級アンモニウム塩）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）との塩あるいは有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸）との塩がある。
式（I）の若干の化合物は有機酸又は無機酸又は塩基と共に塩を形成でき、これらは本発明に包含される。
式（I）の化合物又はその塩を形成し得る溶媒和物（最も多くは水和物）も本発明の目的である。
特定の置換基の性状に応じて、式（I）の化合物は幾何学的な異性体と１個又はそれ以上のキラル中心とを有することができ、こうして鏡像体又は偏左右異性体が存在し得る。本発明はまたラセメートを含めてかかる異性体及びその混合物に関する。
本発明はまた式（I）の特定化合物の全ての可能な互変異形に関する。
本発明の別の目的は、次の工程よりなる方法により式（I）の化合物の製造に関し；即ち
a）式（Ｉ）（但しR1及びR2は別個に互いにカルボキシル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールアルキルオキシカルボニル基を表わす）の化合物については、式（III）
Figure 2005526828
のα−ジケトンを次式（IV）
Figure 2005526828
の化合物で環化することからなり、
b）式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については、式（V）
Figure 2005526828
のアルコールを式（VI）
Figure 2005526828
（式中R5は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり、
c）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−を表わす）の化合物については、式（Va）
Figure 2005526828
（式中L1は脱離性基を表わす）の化合物を次式（VIa）
Figure 2005526828
の化合物と反応させることからなり、
d）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−又は−S−を表わす）の化合物については、次式（Vb）
Figure 2005526828
の化合物を式（VI）（但しR5は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり、
e）式（I）（但しQ1は−C≡C−を表わす）の化合物については、式（Vb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の化合物をホスホラスイリドと反応させることからなる。
製造方法：
a）式（III）のα−ジケトンを式（IV）（但しR1及びR2は同時に又は別個に互いにC1〜C6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニル基を表わす）の化合物で環化することは、類似の化合物の製造について記載した方法によって行なう（Chadwick DJらのJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1972) 2079〜81）。環化反応はアルコレート（好ましくはカリウムtert−ブチレート）の存在下にアルコール中で（最も多くはtert−ブタノール中で）行なう。
この反応の原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法によって調製され；式（III）のα−ジケトンについては例えばLeonard N. J. らのJ. Am. Chem. Soc., (1955)、77：5078, US 3,711,489号又はLambardino J.G.のJ. Heterocyclic Chem., (1974）11：17〜21に記載され；あるいは式（IV）のチオエーテルについては例えばOverberger C.G..らのJ. Am. Chem. Soc., (1950）72：4958〜61に記載されている。こうして得られた化合物は精製、単離且つ特徴付けできあるいは単離なしに別の変形を受けることができる。
b）本法による式（I）の化合物は式（V）のアルコールを式（VI）〔但しR5は脱離性基を表わしこれはハロゲン原子（最も多くは臭素、ヨウ素又は塩素）又はスルホニルオキシ基（最も多くはトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はp−トルエンスルホニルオキシ基）であり得る〕の化合物と反応させることにより製造できる。この縮合反応は類似の化合物の製造について記載された方法により実施できる（Menozzi GらのJ. Heterocyclic Chem., (1997)、34：963〜968又はWO 01／87890号）。該反応は相転移触媒（好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマイド）の存在下に２相系で（好ましくは50% NaOH／トルエンで）1〜24時間20℃〜100℃の温度で行なう。反応混合物の処理後に、形成した生成物は再結晶により又はシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより単離する。
式（V）のアルコール製造用の原料化合物は式（I）〔但しR1及びR2は個々に互いにカルボキシル基又はエステル基（エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル基）の意味を有する〕の化合物であり、これは脱カルボキシル化により式（I）（但しR2は水素であり、R1はエステル基である）の化合物を与え、これは還元により式（V）のアルコールを生成する。脱カルボキシル化は金属好ましくは銅の存在下に250〜300℃での熱分解により行なう。還元反応は金属水素化物例えばリチウムアルミニウムハライド又はナトリウムボロハイドライドの使用によって行なう。更に、式（V）のアルコールは対応のエステルの加水分解（アルカリ性媒質中で又は酸性媒質中で）により調製できる。
式（VI）の原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法により調製できる。
c）式（I）の化合物は式（Va）（但しL1はR5について前述した脱離性基である）の化合物を式（VIa）（但しQ1は酸素、窒素、硫黄又は−C≡C−の意義を有する）の化合物と反応させることにより本法で製造できる。最も適当な縮合反応は、文献に記載される如く飽和炭素原子上に親核性置換基の反応である。
式（Va）の原料化合物（最も多くはハライド類）は、文献に記載される如き方法により式（V）のアルコールを通常のハロゲン化剤（例えば臭化水素酸、PBr3、SOCl2又はPCl5）でハロゲン化（例えば臭化又は塩素化）することにより得られる。得られた化合物は単離できあるいは式（I）の化合物の製造用の適当な中間体として単離なしに使用できる。
式（VIa）原料化合物は既知であるか又は類似の化合物の製造に記載した方法により調製できる。
d）式（I）（但しQ1は異原子−O−、−NH−又は−S−の意味を有する）の化合物は式（Vb）の化合物を式（VI）（但しR5は前述した脱離性基を表わす）の化合物を縮合することにより製造できる。該反応は方法b）に記載した反応条件で又は文献に開示される親核置換反応の条件で行ない得る。原料のアルコール、アミン及びチオールは文献に開示される方法により水、アンモニア又は硫化水素を式（Va）の化合物と反応させることにより得られる。
e）式（V）のアルコールは式（Vb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の対応の化合物に酸化でき、該化合物は更に対応のイリド反応剤との反応により連鎖が延長されしかもHR（クロアチア）特許出願第20000310号に開示される如くカルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基が形成され得る。
前記の反応に加えて、式（I）の化合物は式（I）の別の化合物を変形することにより製造でき、本発明はまたかかる化合物及び方法をも包含することを理解すべきである。官能基を変化させる特別な例は、アルデヒド基と選択したホスホロウス イリドとの反応であり、これによって連鎖が延長されしかもHR特許出願第20000310号に開示される如くカルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基が形成される。これらの反応は上昇した温度で（最も多くは沸騰温度で）ベンゼン、トルエン又はヘキサンの如き溶剤中で行なう。
式（Va）の化合物をアルカリ媒質中で（例えばアンモニア中のナトリウムアミド）1−アルキンと反応させることにより、式（I）（但しQ1は−C≡C−である）の化合物が得られる。この方法の反応条件は文献に開示されている。同様な反応条件（親核性置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
例えばビルスマイヤーアシル化の如き方法又はn−BuLiとジメチルホルムアミドとの反応により式（I）の化合物をホルミル化することは、別の一般的な変更例である。これらの方法の反応条件は文献で周知である。
ニトリル、アミド又はエステル基を有する式（I）の化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造でき、該化合物は、例えばエステル、アミド、ハライド、無水物、アルコール又はアミンの如き新規な官能基を有する別の化合物の製造用の適当な中間体である。
酸化又は還元反応は式（I）の化合物中の置換基を変化させる別の可能性である。最も多く用いた酸化剤は過酸化物（過酸化水素、m−クロロ過安息香酸又はベンゾイルパーオキシド）又は過マンガン酸塩、クロム酸塩又は過塩素酸塩イオンである。即ち、例えばピリジニル ジクロメート又はピリジニル クロロクロメートによってアルコール基を酸化することにより、アルデヒド基が形成され、これは更なる酸化によりカルボキシル基に転化し得る。式（I）（但しR1はアルキル基を表わす）の化合物を酢酸中で四酢酸塩であるいは触媒量の過酸化ベンゾイルを用いてN−ブロモサクシンイミドで酸化することにより、対応のカルボニル誘導体が得られる。
アルキルチオ基の選択的な酸化により、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基が調製し得る。
ニトロ基を有する化合物の還元により、アミノ化合物の製造が可能とされる。該反応は接触水添の通常の条件下で又は電気化学的に行なう。炭素上のパラジウムを用いる接触水添により、アルケニル置換基はアルキル基に転化でき又はニトリル基はアミノアルキル基に転化できる。
式（I）の化合物中の芳香族構造の種々の置換基は標準の置換反応によって又は個々の官能基の通常の変化によって導入できる。かかる反応の例は芳香族置換、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化並びに置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は文献から知られている。即ち、例えば芳香族置換によりニトロ基は濃硝酸及び硫酸の存在下に導入される。アシルハライド又はアルキルハライドを用いることにより、アシル基又はアルキル基の導入が可能とされる。該反応はフリーデル クラフト反応の条件でアルミニウム−又は鉄−トリクロライドの如きルイス酸の存在下に行なう。ニトロ基の還元により、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応により適当な原料基に転化され、該原料基は次の基：H、CN、OH、Halの１つで置換し得る。
化学反応において望ましくない相互作用を防止するためには、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基の如き或る基を保護するのが必要であることが多い。この目的のため、きわめて多数の保護基を用いることができ〔Green TW, Wuts PGHの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン ウィリー アンド サンズ社（1999）〕しかもその選択、使用及び除去は化学合成における慣用の方法である。
アミノ基又はアルキルアミノ基用の都合良い保護基は例えばアルカノイル（アセチル）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）、アロイル（ベンゾイル）又はアルキルシリル（トリメチルシリル又はトリメチルシリルエトキシメチル）基の如き保護基である。保護基を除去する条件はこの基の選択及び特性に応じて決まる。即ち、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニル又はアロイル基の如きアシル基は塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解により除去でき、tert−ブトキシカルボニル又はアルキルシリル(トリメチルシリル)基は適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）での処理により除去でき、然るにアリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）基は炭素上のパラジウムの如き触媒を用いて水添により除去できる。
式（I）の化合物の塩は、適当な溶剤又は溶剤混合物中で例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で式（I）の化合物を対応の塩基又は酸と反応させることによる如き一般に既知の方法によって製造できる。
本発明の別の目的は炎症性病気の治療及び特に全ての病気の病態及び過度のTNF−α及びIL−1分泌によって誘発される病態の治療に本発明化合物の使用に関する。
本発明の目的である、サイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤又はこれらの薬理学上許容し得る塩は、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰は調節不能産生によって誘発される何れかの病理学的な状態又は病気の処置及び予防用の薬剤の製造に用いることができ、該薬剤は有効投与量の前記阻害剤を含有すべきである。
本発明は特に有効投与量のTNF−α阻害剤に関し、該投与量は常法によって決定し得る。
更には、本発明は有効な無毒投与量の本発明化合物並びに製薬上許容し得る担体又は溶剤を含有する製薬組成物に関する。
製薬組成物を製造するには、諸成分を配合し、造粒化し、錠剤化し且つ溶解することがあり得る。化学的な担体は固体又は液体担体であり得る。固体担体はラクトース、サクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸等であり得る。液体担体はシロップ、油類例えばオリーブ油、ヒマワリ油又は大豆油、水等であり得る。同様に、該担体は例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートの如き活性成分の徐放用成分を含有し得る。種々の形式の製薬組成物を用い得る。即ち、固体担体を用いるならば、これらの形式は錠剤、硬質ゼラチンカプセル、粉末又は顆粒であることができ、粉末又は顆粒は経口によりカプセル中に投与できる。固体担体の量は変化し得るが、主として25mg〜１ｇである。液体担体を用いるならば、製薬組成物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液例えばアンプル又は非水性の液体懸濁物の形であるものである。
本発明の化合物は経口的に、非経口的に、局所的に、鼻内に、直腸内に及び膣内に施用できる。ここで非経口方式は静脈内、筋肉内及び皮下施用を意味する。本発明の化合物の適当な組成物はサイトカイン又は炎症メジエーター、主としてTNF−αの過度の調節不能な産生によって誘発される種々の病気及び病理学的な炎症病態の予防並びに処置に用い得る。これらの病気及び病態はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症及び他の関節炎性の病理学的な病態及び病気、湿疹、疥癬及び他の炎症性の皮膚の病態例えばUV放射（太陽光線及び同様なUV供給源）によって誘発される火傷、炎症性の眼の病気、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息を包含する。
TNF−α及びIL−1分泌における本発明化合物の阻害作用は次の試験管内及び生体内実験によって測定された：
試験管内でヒトの末梢血管単核細胞におけるTNF−α及びIL−1分泌の測定
フィコール−ペイク（Ficoll−Paque）（商標名）プラス（アメルシャム−ファルマシア社製）上でヒトの末梢血管単核細胞（PBMC）を分離した後にPBMCをヘパリン化した全血から調製した。TNF−α濃度を測定するのに、RPMI 1640培地中で平坦な底部を有する微量滴定板（96個の凹み、ファルコン）上で3.5〜5×104個の細胞を18〜24時間200μlの全容量中で培養した。該培地には54℃／30分で前もって不活化した10%FBS（牛の胎児血清、バイオウイッタッカー社）、100単位／mlのヘパリン、100mg／mlのストレプトマイシン及び20ｍMのHEPES（GIBCO社）を添加してある。該細胞を５％のCO2と90％の湿度との雰囲気中で37℃で培養した。負の対照においては細胞を培地中でのみ培養し（NC）、然るに正の対照においてはTNF−α分泌は1ng／mlのリポ多糖類（LPS、E. coli血清型0111：B4、シグマ社）を添加することにより誘発した（PC）。TNF−α分泌に対する供試物質の作用はLPSによって促進された細胞の培養物中に供試物質を添加した後に調査した(TS)。細胞上澄み液中のTNF−α濃度は生産者の示唆によりエリザ法により測定した（P & D System）。供試感度は＜3pg／ml、TNF−αであった。IL−1濃度は同じ条件下の検定でしかも同じ細胞個数及びエリザ法により同じ刺激濃度で測定した（R & D System）。TNF−α又はIL−1生産の阻止率（％）は次の式により算出した：
阻止率(％)＝〔1−(TS−NC)／(PC−NC)〕*100
IC50値はTNF−α生産の50％が抑制される物質濃度として定義される。
20μM又はそれより低い濃度を有するIC50を示す化合物は活性である。
試験管内でマウスの腹腔マクロファージにおけるTNF−α及びIL−1分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、8〜12週の週齢の雄のBalb／C種マウスに、0.1ml／マウスの全容量でリン酸塩緩衝剤（PBS）に溶解したザイモサン（シグマ社製）300μgを腹腔内注射した。24時間後に、実験動物福利法によりマイスを安楽死させた。腹腔を無菌の生理溶液（5ml）で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを無菌生理溶液で２回洗浄し、最後の遠心（350g／10分）後に、10%のFBS分を添加したRPMI 1640培地に再懸濁した。TNF−α分泌を測定するために、5×104細胞／凹みをRPMI 1640培地中で平坦な底部付きの微量滴定板（96個の凹み、ファルコン社製）上で18〜24時間200μlの全容量で培養した。該培地には熱により不活化した10%FBS（牛の胎児血清、Biowhittaker社）と100ｍg／mlのペニシリンと100mg／mlのストレプトマイシンと20mMのHEPESと50μMの2−メルカプトエタノール（全てGIBCO社製）とを添加してある。細胞は5％CO2と90％湿度とを有する雰囲気中で37℃で培養した。負の対照では細胞は培地中でのみ培養し（NC）、然るに正の対照ではTNF−α分泌は10ng／mlのリポ多糖類（LPS、E. coli血清型0111：B4 シグマ社製）を添加することにより誘発された（PC）。TNF−α分泌における供試物質の作用はLPSで促進された細胞の培養物中に供試物質を添加した後に調査した（TS）。細胞上澄み液中のTNF−α濃度はエリザ法により測定した（R & D System、バイオソース社）。IL−1濃度はTNF−αについての検定と同一の検定でエリザ法により測定した（R & D System）。TNF−α又はIL−1産生の阻止率は次式により算出した：
阻止率(％)＝〔1−(TS−NC)／(PC−NC)〕*100
IC50値はTNF−α産生の50%が抑制される物質濃度として定義される。
10μM又はそれより低い濃度を有するIC50を示す化合物は活性である。
マイスにおけるLPS−誘発した過度のTNF−α又はIL−1分泌の生体内モデル
マイスにおけるTNF−α又はIL−1分泌は既に記載した方法により誘発した（Badger AMらのJ. Pharmac. Env. Therap., (1996), 279：1453〜1461）。6〜10匹の動物群に分けて、8〜12週の週齢の雄のBalb／cマイスを用いた。供試動物は25μg／動物の投与量でLPS（E. coli血清型0111：B4、シグマ社）で腹腔内処置する30分前に、溶剤のみを用いるか（負の対照及び正の対照において）あるいは供試物質の溶液を用いて経口処置する。2時間後に、供試動物は腹腔内のロウムパン（Roumpan）（バイエル社）及びカタネスト（Ketanest）（パーケーディビス社）注射により安楽死させた。各々の動物の血液試料をバキュティナー（Vacutainer）管（ベクトンディッキンソン社製）中に採取し、血漿を生産者の指示により分離した。血漿中のTNF−α濃度は生産者の指示に従ってエリザ法（バイオソース社、R & D System）により測定した。試験感度は＜3pg／ml TNF−αであった。IL−1濃度はエリザ法（R & D System）により測定した。TNF−α又はIL−1産生の阻止率（％）は次式により算出した：
阻止率（％）＝〔1−(TS−NC)／(PC−NC)〕*100
10mg／kgの投与量でTNF−α産生の30%又はそれ以上の阻止を示す化合物は活性である。
鎮痛活性についての苦悶検定
この検定においては、苦痛はマイスの腹腔中に刺激薬、最も多くは酢酸を注射することにより誘発した。供試動物は特徴的な苦悶に反応し、これは該検定の名称を与えた（Collier HOJらのPharmac. Chemother., (1968), 32：295〜310；フカワK らのJ. Pharmacol. Meth., 4：251〜259；Schweizer AらのAgents Actions (1988) 23；29〜31）。該検定は化合物の鎮痛活性の測定に好都合である。
方法；週齢8〜12週の雄のBalb／cマイス（チャールス リバー種、イタリー）を用いた。対照群は0.6％の濃度で酢酸を腹腔内投与する30分前にメチルセルロースを経口摂取し、然るに供試群は0.6％の酢酸（容量0.1ml／10g）を腹腔内投与する30分前にメチルセルロースに入れた標準物質（アセチルサリチル酸）又は供試物質を経口摂取した。マイスを個々にガラス漏斗下に配置し、苦悶の回数を各々の動物について20分間記録した。苦悶阻止率（％）は次式により算出した。
阻止率（％）＝（対照群における苦悶の回数の平均値−供試群における苦悶の回数）／対照群における苦悶の回数*100
アセチルサリチル酸と同様な鎮痛活性又はそれより良い活性を示す化合物は活性である。
マイスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
週齢8〜12週の雄のBalb／cマイス（チャールス リバー種、イタリー）を用いた。霊菌（Serratio Marcessans）から単離したLPS（シグマ社、Ｌ−6136）を無菌の生理溶液で希釈した。最初のLPS注射液は4μg／マウスの投与量で皮内投与した。18〜24時間後に、LPSは200μg／マウスの投与量で静脈内投与した。対照群は前述の如く２回のLPS注射を摂取した。供試群は各々のLPS施用の30分前に供試物質を経口摂取した。24時間後の生存率を観察した。
30mg／kgの投与量での生存率が40%又はそれ以上である物質が活性である。
実施例14からの化合物は少なくとも２回の調査した検定で活性を示すが、これらの結果は化合物の生物学的な活性を単に例示するのみであり、本発明を何ら限定すべきでない。
実施例での製造方法
本発明は次の実施例によって例示されるが、何らこれに限定されるものではない。
実施例１
8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸モノエチルエステル（1）
tert−ブタノールに溶かしたジベンゾ[b,f]オキセピン−10,11−ジオン（III；X＝O、Y＝Z＝H）（0.004モル）とチオエーテル（IV：R5＝Et）（0.008モル）との溶液を、60℃に加熱した5mlのtert−ブタノールに溶かしたカリウムブトキシド溶液（0.013モル）（10ml）に添加した。60℃で30分の攪拌後に、反応混合物を冷却し、5M HClの水溶液（10ml）で酸性化し、しかる後に溶剤の大部分を30℃の温度で30hPaの圧力で蒸発させた。ジエチルエーテル（20ml）を残渣に添加し、次いで該溶液を2M NH4OH溶液（10ml）で抽出した。合した抽出液を希釈HClで酸性化して酸性反応にかけ、褐色結晶の形でジカルボキシレートを得た。
実施例２
5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸 1−メチルエステル（2）
5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸 3−メチルエステル（3）
2−クロロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10,11−ジオン（III；X＝O、Y＝2−Cl、Z＝H）とチオエーテル（IV；R5＝Me）とから開始して、実施例１の方法により、褐色油の形でジカルボキシレートの混合物を得た。
実施例３
2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸モノエチルエステル（4）
ジベンゾ[b,f]チエピン−10,11−ジオン（III：X＝S、Y＝Z＝H）とチオエーテル（IV；R5＝Et）とから開始して、実施例１の方法により、褐色結晶の形でジカルボキシレートを得た。
実施例４
8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸エチルエステル（5）
8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン（9）
ジカルボキシレート（200mg）と銅（150mg）との均質混合物を300℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後に、ジエチルエーテルをこれに添加し、未溶解の酸化銅を濾去した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた生成物の混合物をカラム上のクロマトグラフィーにより分離した。結晶形の化合物５及び９を単離した。
実施例５
5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸メチルエステル（6）
11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸メチルエステル（7）
5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン（10）
ジカルボキシレート２及び３の混合物から開始して、実施例４の方法により、２つのモノカルボキシレート６及び７と化合物10との混合物を得た。化合物10はカラム上のクロマトグラフィーによりモノカルボキシレート混合物から分離した。カルボキシレート６及び７を分離し、m／z=314（NH+）を有する２つの接近したピークとしてGC−MSにより測定した。
実施例６
2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸エチルエステル（8）
2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン（11）
カルボキシレート４から開始して、実施例４の方法により、化合物８及び11を製造した。該化合物の混合物をカラム上のクロマトグラフィーにより分離して結晶形の両生成物を得た。
実施例７
1,3−ジブロモ−2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン（12）
0℃に冷却した化合物11のジクロロメタン溶液（2mlのジクロロメタン中の0.38ミリモル）に、臭素（100μl）を徐々に滴加した。反応混合物を同じ温度で更に45分間攪拌した。過剰の臭素は10%の水性Na2S2O3（10ml）を添加することにより反応させた。生成物をジクロロメタンにより抽出し、減圧下での溶剤の蒸発後に、生成物をカラム上のクロマトグラフィーにより精製すると白色結晶の形でジブロモ誘導体を得た。
実施例８
(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール（13）
乾燥エーテル中のLiAlH4の懸濁液（15mlの乾燥エーテル中の10ミリモル）に、エステル５のエーテル溶液（15mlの乾燥エーテル中の２ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。完全な量のエステルが反応した後（反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより従う）に、ジエチルエーテル及び水の添加により過剰のLiAlH4を分解した。得られた白色沈殿物を濾去し、無水Na2SO4で乾燥させた後に、濾液を減圧下に蒸発させた。粗製物をカラム上のクロマトグラフィーにより精製すると帯黄色の結晶の形の純粋な生成物を得た。
実施例９
(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール（14）
(11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール（15）
エステル６及び７の混合物から開始して、実施例８の方法により、標記アルコールの混合物を製造し、これらをカラムクロマトグラフィーにより分離して帯黄色結晶の純粋な物質を得た。
実施例１０
(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール（16）
対応のエステル８から開始して、実施例８の方法により褐色結晶の形でアルコールを製造した。
[表１]
Figure 2005526828
実施例11
a）ジメチル−[3−(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピル]アミン
50%水酸化ナトリウム（3ml）中の3−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩溶液（2.5ミリモル）に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.3ミリモル）とアルコール13（0.25ミリモル）のトルエン溶液とを添加した。反応混合物を激しく攪拌しながら且つ還流しながら４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製した後に、油状生成物を単離した。
1H NMR（ppm, CDCl3）；2.08(m, 2H); 2.58(s, 6H); 2.84(m, 2H); 3.69(m, 2H); 4.75(bd, 2H); 7.16−7.36(m, 6H), 7.46(s, 1H); 7.47−7.56(m, 2H)。
b）ジメチル−[2−(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]アミン
アルコール13（0.25ミリモル）及び2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2.5ミリモル）から開始して、油状生成物を得た。
1H NMR (ppm,CDCl3)：2.52(s, 6H)；2.86(bs、2H)； 3.85(bs, 2H)； 4.80(bd, 2H); 7.16−7.36(m, 6H); 7.46(s, 1H); 7.49−7.56(m, 2H)。
c）3−(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン
アルコール13（0.25ミリモル）及び3−クロロプロピルアミン塩酸塩（2.5ミリモル）から開始して、油状生成物を得た。
1H NMR(ppm,CDCl3):1.99(m,2H); 3.05(t,2H); 3.70(bs, 2H); 4.3−4.5(b, 2H); 4.72(bs, 2H); 7.15−7.60(m,9H)。
実施例12
a）3−(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン
50%水酸化ナトリウム（3ml）に入れた3−クロロプロピルアミン塩酸塩（2.2ミリモル）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.3ミリモル）及びアルコール14（0.22ミリモル）のトルエン溶液を添加した。反応混合物を激しく攪拌しながら且つ還流しながら５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製した後に、油状生成物を単離した。
MS(m／z)；372(MH+)。
b）[2−(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン
アルコール14（0.29ミリモル）及び2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2.9ミリモル）を原料として、油状生成物を得た。
MS(m／z)；386(MH+)。
c）[3−(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
アルコール14（0.22ミリモル）及び3−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（2.2ミリモル）を原料として、油状生成物を得た。
MS(m／z)；400(MH+)。
実施例13
a）[2−(11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン
50%水酸化ナトリウム（3ml）に溶かした2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(1.8ミリモル)の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.3ミリモル）及びアルコール15（0.18ミリモル）のトルエン溶液を添加した。反応混合物を激しく攪拌しながら且つ還流しながら５時間加熱した。次いで室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンにより抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製した後に、油状生成物を単離した。
MS(m／z)；386(MH+)。
b）3−(11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン
アルコール15（0.18ミリモル）及び3−クロロプロピルアミン塩酸塩（1.8ミリモル）を原料として、油状生成物を得た。
1H NMR(ppm, CD3COCD3): 1.82(s, 2H); 1.97(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.76(bs, 2H); 4.74(s, 2H); 7.26−7.82(m,8H);
MS(m／z): 372(MH+)。
実施例14
a）[3−(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
50%水酸化ナトリウム（5ml）に溶かした3−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(6.7ミリモル)の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.88ミリモル）及びアルコール16（0.67ミリモル）のトルエン溶液を添加した。反応混合物を激しく攪拌しながら且つ還流しながら５時間加熱した。次いで室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンにより抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製した後に、油状生成物を単離した。
lH NMR(ppm, CDCl3): 2.04(p, 2H); 2.57(s, 6H); 2.82(bs, 2H); 3.61(m,2H); 4.67(m, 2H); 7.27−7.71(m, 8H); 7.40(s, 1H)。
b）[2−(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン
アルコール16（0.67ミリモル）及び2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（6.7ミリモル）を原料として、油状生成物を得た。
1H NMR(ppm, CDCl3): 2.49(s, 6H); 2.86(bs, 2H); 3.78(m, 2H); 4.72(m, 2H); 7.23−7.70(m, 8H); 7.40(s, 1H)。
c）3−(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン
アルコール16(0.27ミリモル)及び3−クロロプロピルアミン塩酸塩（2.7ミリモル）を原料として、油状生成物を得た。
MS(m／z)：354(MH+)。
実施例15
2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルブアルデヒド
アルコール16のジクロロメタン溶液（40ml中の3.0ミリモル）に、ジピリジン−クロム（IV）オキシド（ピリジニルジクロメート、PDC、0.006モル）を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。ジエチルエーテル（50ml）を反応混合物に添加し、かくして希釈した反応混合物をフロリシル（Florisil）カラム上で精製すると黄色結晶生成物を得た。
lH NMR(ppm, CDCl3): 7.29−7.45(m, 5H); 7.53−7.56(m, 1H); 7.65−7.68(m, 1H); 7.72−7.75(m, 1H); 7.81(d, 1H); 9.84(s, 1H)。

Claims (14)

  1. 次式（I）
    Figure 2005526828
    ［式中ＸはCH2又は異原子例えばO、S、S(=O)、S(=O) 2又は
    NRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
    Ｙ及びＺは互いに個々に何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表わし、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基又はニトロ基であることができ；
    R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロサイクル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、C1〜C7アルキルアミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ（C1〜C7アルキル）カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）
    Figure 2005526828
    （但しR3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はNと一緒になって随意に置換したヘテロサイクル又はヘテロアリール基の意義を有し；
    ｍ及びｎは0〜3の整数を表わし；
    Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
    Figure 2005526828
    （但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ、又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）を表わす）の基であることができ；
    R2は水素、カルボキシ基又はアルキルオキシカルボニル基であることができる］の化合物即ち2−チア−ジベンゾアズレン類並びにその製薬上許容し得る塩及び溶媒和物。
  2. XはS又はOを表わすことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. Ｙ及び／又はＺはH又はClを表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。
  4. R1及び／又はR2はH、Br、COOH、COOMe、COOEtを表わすことを特徴とする請求項３記載の化合物及び塩。
  5. R1はHを表わし、R2は、COOMe、COOEt、CHO、CH2OHを表わすことを特徴とする請求項３記載の化合物。
  6. R1はHを表わし、R2は式（II）の意義を有することを特徴とする請求項３記載の化合物及び塩。
  7. ｍは１であり、ｎは１又は２であり、Q1はOを表わし、Q2はCH2を表わすことを特徴とする請求項６記載の化合物及び塩。
  8. R3及びR4はH又はMeを表わすことを特徴とする請求項７記載の化合物。
  9. 8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン；
    2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン；
    5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン；
    1,3−ジブロモ−2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン；
    8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸モノエチルエステル；
    5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸1−メチルエステル；
    5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸 3−メチルエステル；
    2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1,3−ジカルボン酸モノエチルエステルから選んだ請求項４記載の化合物。
  10. 8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸エチルエステル；
    5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸メチルエステル；
    11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸メチルエステル；
    2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボン酸エチルエステル；
    2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−カルボアルデヒド；
    (8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール；
    (5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール；
    (11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル)メタノール；
    （2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イル）メタノール
    から選んだ請求項５記載の化合物。
  11. ジメチル−[3−(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピル]アミン；
    ジメチル−[2−(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]アミン；
    3−(8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン；
    3−(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン；
    [2−(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
    [3−(5−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
    [2−(11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
    3−(11−クロロ−8−オキサ−2−チア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン；
    [3−(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
    [2−(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
    3−(2,8−ジチア−ジベンゾ[e,h]アズレン−1−イルメトキシ)プロピルアミン
    から選んだ請求項８記載の化合物及び塩。
  12. a）式（Ｉ）（但しR1及びR2は別個に互いにカルボキシル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールアルキルオキシカルボニル基を表わす）の化合物については、式（III）
    Figure 2005526828
    のα−ジケトンを次式（IV）
    Figure 2005526828
    の化合物で環化することからなり、
    b）式（I）（但しQ1は−O−を表わす）の化合物については、式（V）
    Figure 2005526828
    のアルコールを式（VI）
    Figure 2005526828
    （式中R5は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり、
    c）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−、−S−又は−C≡C−を表わす）の化合物については、式（Va）
    Figure 2005526828
    （式中L1は脱離性基を表わす）の化合物を次式（VIa）
    Figure 2005526828
    の化合物と反応させることからなり、
    d）式（I）（但しQ1は−O−、−NH−又は−S−を表わす）の化合物については、次式（Vb）
    Figure 2005526828
    の化合物を式（VI）（但しR5は脱離性基を表わす）の化合物と反応させることからなり、
    e）式（I）（但しQ1は−C≡C−を表わす）の化合物については、式（Vb）（但しQ1はカルボニル基を表わす）の化合物をホスホラスイリドと反応させることからなることを特徴とする、
    次式（I）
    Figure 2005526828
    ［式中ＸはCH2又は異原子例えばO、S、S(=O)、S(=O) 2又は
    NRa（但しRaは水素又は保護基である）であることができ；
    Ｙ及びＺは互いに個々に何れかの利用できる炭素原子に結合した１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表わし、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、トリフルオロメチル基、ハロ−C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルカノイル基、アミノ基、アミノ−C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルアミノ基、N−(C1〜C4アルキル)アミノ基、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、シアノ基又はニトロ基であることができ；
    R1は水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C7アルキル基又はC2〜C7アルケニル基、C2〜C7アルキニル基、随意に置換したアリール基又はヘテロアリール基及びヘテロサイクル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C2〜C7アルケニル基、ヒドロキシ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルコキシ基、チオール基、チオ−C2〜C7アルケニル基、チオ−C2〜C7アルキニル基、C1〜C7アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、N,N−ジ−(C1〜C7アルキル)アミノ基、C1〜C7アルキルアミノ基、アミノ−C2〜C7アルケニル基、アミノ−C2〜C7アルキニル基、アミノ−C1〜C7アルコキシ基、C1〜C7アルカノイル基、アロイル基、オキソ−C1〜C7アルキル基、C1〜C7アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、随意に置換したC1〜C7アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−(C1〜C7アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ（C1〜C7アルキル）カルバモイル基、シアノ基、シアノ−C1〜C7アルキル基、スルホニル基、C1〜C7アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C7アルキルスルフィニル基、ニトロ基又は次式（II）
    Figure 2005526828
    （但しR3及びR4は同時に又は個々に互いに水素、C1〜C4アルキル基、アリール基であることができ又はNと一緒になって随意に置換したヘテロサイクル又はヘテロアリール基の意義を有し；
    ｍ及びｎは0〜3の整数を表わし；
    Q1及びQ2は個々に互いに酸素、硫黄又は次の基；
    Figure 2005526828
    （但し置換基y1及びy2は個々に互いに水素、ハロゲン、随意に置換したC1〜C4アルキル基又はアリール基、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルカノイル基、チオール基、C1〜C4アルキルチオ基、スルホニル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、スルフィニル基、C1〜C4アルキルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であることができ、又は一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成する）を表わす）の基であることができ；
    R2は水素、カルボキシ基又はアルキルオキシカルボニル基であることができる］の化合物即ち2−チア−ジベンゾアズレン類並びにその製薬上許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
  13. 抗炎症作用を有する2−チア−ジベンゾアズレン種の新規化合物を製造するための中間体として請求項４及び５に記載の式（I）の化合物の使用。
  14. 適当な医薬製剤の無毒投薬量を経口的に、非経口的に又は局所的に投与することにより、サイトカイン又は炎症メジエーターの過剰な調節不能な産生によって誘発される病理状態即ち疾病を処置及び予防するためサイトカイン又は炎症メジエーターの産生阻害剤として請求項６記載の式（I）の化合物の使用。
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