DE60304048T2 - 2-thia-dibenzoazulene als inhibitoren der produktion von tumornekrosefaktor und zwischenprodukte für deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der 2-Thia-dibenzoazulenklasse, deren pharmakologisch annehmbare Salze und Solvate, Verfahren und Zwischenprodukte für deren Herstellung sowie deren entzündungshemmende Wirkungen, insbesondere die Inhibierung der Produktion von Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und die Inhibierung der Produktion von Interleukin-1 (IL-1) sowie deren analgetische Wirkung.
  • Stand der Technik
  • In der Literatur wurden bisher Derivate von 1-Thia-dibenzoazulenen, die in 2-Position mit Methyl, Methyl-keton, Nitrogruppe oder mit Carboxylgruppederivaten substituiert sind, beschrieben (Cagniant PG, C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:683-686). Einige 1,3-Diaza-dibenzoazulenderivate und deren Salze sind als eine neue Klasse von Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung ( US 3,711,489 , US 4,198,421 und CA 967,573) bekannt. 1-Thia-dibenzoazulenderivate mit Alkyloxysubstituenten in 2-Position (WO 01/878990) weisen auch eine starke entzündungshemmende Wirkung auf. Nach unserer Kenntnis und gemäß zugänglichen Literaturangaben sind Verbindungen mit 2-Thia-dibenzoazulenstruktur im allgemeinen nicht bekannt und dadurch sind auch aus dieser Struktur gewonnene Derivate oder ihre entzündungshemmende Wirkung als Inhibitoren der TNF-α-Sekretion und Inhibitoren der IL-1-Sekretion oder deren analgetische Wirkung nicht bekannt.
  • In 1975 wurde TNF-α als ein von Endotoxin induzierter und Tumornekrose in vitro und in vivo verursachender Serumfaktor definiert (Carswell EA et al., Proc. Natl.
  • Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). Neben einer Antitumorwirkung besitzt TNF-α auch mehrere andere biologische Wirkungen, die in der Homeostase der Organismen und in pathophysiologischen Zuständen wichtig sind. Die Hauptquellen von TNF-α sind Monozyten-Makrophage, T-Lymphozyten und Mastzellen.
  • Die Entdeckung, dass Anti-TNF-α-Antikörper (cA2) bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wirksam sind (Elliott M et al., Lancet, 1994, 344:1105-1110), führte zu einem erhöhten Interesse, neue TNF-α-Inhibitoren als mögliche wirkungsvolle Medikamente für RA zu finden. Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische Entzündungs-Autoimmunkrankheit, die durch irreversible pathologische Veränderungen in den Gelenken gekennzeichnet ist. TNF-α-Antagonisten können außer bei RA auch bei zahlreichen pathologischen Zuständen und Krankheiten wie Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, toxischem Schock-Syndrom, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, Psoriase, Glomerulonephritis, Lupus erythematosus, Scleroderma, Asthma, Cachexia, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, kongestivem Herzstillstand, Insulin-Resistenz, Lungenfibrose, multipler Sklerose, crohnscher Krankheit, ulcerativer Colitis, Virusinfektionen und AIDS angewendet werden.
  • Nachweise für die biologische Bedeutung von TNF-α wurden in in vivo Versuchen auf Mäusen, bei denen Mäusegene für TNF-α oder dessen Rezeptor inaktiviert wurden, erhalten. Solche Tiere sind resistent gegen kollagen-induzierte Arthritis (Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157:3178-3182) und gegen endotoxin-verursachten Schock (Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73:457-467). Bei Tierversuchen, wo TNF-α erhöht wurde, trat eine chronische Entzündungspolyarthritis ein (Georgopoulos S et al., J.Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10:4025-4031) und ihr pathologisches Bild wurde durch Inhibitoren der TNF-α-Produktion gemildert. Die Behandlung solcher Entzündungs- und pathologischen Zustände schließt üblicherweise die Anwendung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Medikamenten ein und in schwereren Fällen werden Goldsalze, D-Penicillinamin oder Methotrexat verabreicht. Diese Medikamente wirken symptomatisch, stoppen jedoch nicht das pathologische Verfahren. Neue Ansätze in der Behandlung von rheumatoider Arthritis basieren auf Medikamenten wie Tenidap, Leflunomid, Cyclosporin, FK-506 und auf die TNF-α-Wirkung neutralisierenden Biomolekülen. Zur Zeit sind Etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), ein Fusionsprotein des löslichen TNF-α-Rezeptors, und Infliximab (Remicade, Centocor), ein chimerischer monoklonaler Human- und Mausantikörper, auf dem Markt erhältlich. Neben in RA-Therapie sind Etanercept und Infliximab auch für die Behandlung der crohnschen Krankheit (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103) registriert.
  • Bei RA-Behandlung ist neben der Inhibierung von TNF-α-Sekretion auch die Inhibierung von IL-1-Sekretion sehr wichtig, da IL-1 ein wichtiges Cytokin bei Zell- und Immunregulierung sowie bei pathophysiologischen Zuständen wie Entzündung (Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51) ist. Bekannte biologische Wirkungen von IL-1 sind: Aktivierung von T-Zellen, Induzierung von erhöhter Temperatur, Stimulierung der Sekretion von Prostagladin oder Kollagenase, Chemotaxie von Neutrophilen und Herabsetzung des Eisenspiegels in Plasma (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Bekannt sind zwei Rezeptoren, an die IL-1 gebunden werden können: IL-1RI und IL-1RII. Während IL-1RI ein Signal intrazellulär übertragt, befindet sich IL-1RII auf der Zelloberfläche und überträgt kein Signal im Inneren der Zelle. Da IL-1RII sowohl IL-1 als auch IL-1RI bindet, kann es als negativer Regulator der IL-1-Wirkung wirken. Außer diesem Mechanismus der Regulierung der Signalübertragung ist in Zellen noch ein natürlicher Antagonist von IL-1-Rezeptor (IL-1ra) anwesend. Dieses Protein wird an IL-1RI gebunden, doch es überträgt kein Signal. Seine Potenz beim Stoppen der Signalübertragung ist jedoch nicht groß und seine Konzentration müsste 500-fach höher sein als die von IL-1, um eine Unterbrechung der Signalübertragung zu erhalten. Rekombinantes humanes IL-1ra (Amgen) wurde klinisch getestet (Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39:73) und die erhaltenen Ergebnisse weisen auf eine Verbesserung des klinischen Bildes bei 472 RA-Patienten im Vergleich zu Placebo hin. Diese Ergebnisse weisen auf die Wichtigkeit der Inhibierung der IL-1-Wirkung bei der Behandlung von Krankheiten wie RA, wo die IL-1-Produktion gestört ist, hin. Da hier eine synergistische Wirkung von TNF-α und IL-1 besteht, können 2-Thiadibenzoazulene bei der Behandlung von mit einer erhöhten Sekretion von TNF-α und IL-1 verbundenen Zuständen und Krankheiten verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Lösung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Thia-dibenzoazulene der Formel I
    Figure 00040001
    worin
    X für CH2 oder ein Heteroatom wie O, S, S(=O), S(=O)2, oder NRa, worin Ra Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, stehen kann;
    Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, an jedes verfügbare Kohlenstoffatom gebundene Substituenten bedeuten und für Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Trifluormethyl, Halo-C1-C4-alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkanoyl, Amino, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylamino, N-(C1-C4-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)amino, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro stehen können;
    R1 für Wasserstoff, ein Halogen, ein gegebenenfalls substituiertes C1-C7-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl, C2-C7-Alkinyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl und ein Heterocyclus, Hydroxy, Hydroxy-C2-C7-alkenyl, Hydroxy-C2-C7-alkinyl, C1-C7-Alkoxy, Thiol, Thio-C2-C7-alkenyl, Thio-C2-C7-alkinyl, C1-C7-Alkylthio, Amino, N-(C1-C7-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-C7-alkyl)amino, C1-C7-Alkylamino, Amino-C2-C7-alkenyl, Amino-C2-C7-alkinyl, Amino-C1-C7-alkoxy, C1-C7-Alkanoyl, Aroyl, Oxo-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkanoyloxy, Carboxy, ein gegebenenfalls substituiertes C1-C7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C7-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C1-C7-alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-C7-alkyl, Sulfonyl, C1-C7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C7-Alkylsulfinyl, Nitro,
    oder für einen Substituenten der Formel II
    Figure 00050001
    stehen kann,
    worin
    R3 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl stehen können oder zusammen mit N die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Heterocyclus oder Heteroaryl haben;
    m und n eine Ganzzahl von 0 bis 3 darstellen;
    Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder Gruppen:
    Figure 00060001
    darstellen, worin die Substituenten
    y1 und y2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl oder Aryl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl, Cyano, Nitro stehen können oder zusammen Carbonyl- oder Iminogruppe bilden;
    R2 für Wasserstoff, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl stehen kann;
    sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze und Solvate.
  • Bevorzugt werden Verbindungen, worin X für S oder O steht; Y und/oder Z für H oder Cl stehen; R1 und/oder R2 für H, COOH, COOMe, COOEt stehen, R2 für H steht und R1 für COOMe, COOEt, CHO, CH2OH steht; R2 für H steht und R1 die Bedeutung der Formel II hat; m die Bedeutung von 1 hat und das Symbol n die Bedeutung von 1 oder 2 hat, Q1 für O steht und Q2 für CH2 steht; R3 und R4 für H oder Me stehen.
  • Der Ausdruck "Halo", "Hal" oder "Halogen" betrifft ein Halogenatom, das Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein kann.
  • Der Ausdruck "Alkyl" betrifft Alkylgruppen mit der Bedeutung von Alkanen, woraus Reste abgeleitet werden, die gerade, verzweigt oder cyclisch oder eine Kombination von geraden und cyclischen Resten und verzweigten und cyclischen Resten sein können. Die bevorzugten geraden oder verzweigten Alkyle sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Die bevorzugten cyclischen Alkyle sind z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" betrifft Alkylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sein müssen. Die häufigsten Halogenalkyle sind z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl oder 1,2-Dichlorpropyl.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" betrifft Alkenylgruppen mit der Bedeutung von Kohlenwasserstoffresten, die gerade, verzweigt oder cyclisch oder eine Kombination von geraden und cyclischen Resten oder verzweigten und cyclischen Resten sein können, die jedoch mindestens eine zweifache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung haben. Die häufigsten Alkenyle sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Cyclohexenyl.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" betrifft Alkinylgruppen mit der Bedeutung von Kohlenwasserstoffresten, die gerade oder verzweigt sind und mindestens eine und höchstens zwei dreifache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen haben. Die häufigsten Alkinyle sind z.B. Ethinyl, Propinyl oder Butinyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" betrifft gerade oder verzweigte Ketten der Alkoxygruppe. Beispiele solcher Gruppen sind Methoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder Methylprop-2-oxy.
  • Der Ausdruck "Aryl" betrifft Gruppen mit der Bedeutung eines aromatischen Rings, z.B. Phenyl, sowie kondensierte aromatische Ringe. Aryl enthält einen Ring mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen oder zwei Ringe mit insgesamt 10 Kohlenstoffatomen und mit alternierenden zweifachen (resonanten) Bindungen zwischen Kohlenstoffatomen. Die am häufigsten verwendeten Aryle sind z.B. Phenyl oder Naphthyl. Im allgemeinen können Arylgruppen an den Rest des Moleküls durch irgendein zugängliches Kohlenstoffatom über eine direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe wie Methylen oder Ethylen gebunden werden.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" betrifft Gruppen mit der Bedeutung von aromatischen und teilweise aromatischen Gruppen eines monocyclischen oder bicyclischen Rings mit 4 bis 12 Atomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom, wie O, S oder N, ist, wobei das zugängliche Stickstoff- oder Kohlenstoffatom eine Verbindungsstelle der Gruppe zum Rest des Moleküls entweder über eine direkte Bindung oder über eine früher definierte C1-C4-Alkylengruppe ist. Beispiele dieses Typs sind Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Pirimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl oder Triazinyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" betrifft 5-gliedrige oder 6-gliedrige, völlig gesättigte oder teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppen mit mindestens einem Heteroatom wie O, S oder N, wobei das zugängliche Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom eine Verbindungsstelle der Gruppe zum Rest des Moleküls entweder über eine direkte Bindung oder über eine früher definierte C1-C4-Alkylengruppe ist. Die häufigsten Beispiele sind Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pirazinyl oder Imidazolyl.
  • Der Ausdruck "Alkanoylgruppe" betrifft gerade Ketten von Acylgruppen wie Formyl, Acetyl oder Propanoyl.
  • Der Ausdruck "Aroylgruppe" betrifft aromatische Acylgruppen wie Benzoyl.
  • Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Alkyl" betrifft Alkylgruppen, die gegebenenfalls zusätzlich mit einem, zwei oder mehreren Substituenten substituiert werden können. Solche Substituenten können Halogenatom (vorzugsweise Fluor oder Chlor), Hydroxy, C1-C4-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy), Thiol, C1-C4-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio), Amino, N-(C1-C4-Alkyl)amino (vorzugsweise N-Methylamino oder N-Ethylamino), N,N-Di(C1-C4-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino), Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl) sein.
  • Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Alkenyl" betrifft Alkenylgruppen, die gegebenenefalls zusätzlich mit einem, zwei oder drei Halogenatomen substituiert sind. Solche Substituenten können z.B. 2-Chlorethenyl, 1,2-Dichlorethenyl oder 2-Brompropen-1-yl sein.
  • Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus" betrifft Aryl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten substituiert werden können. Die Substituenten können Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), C1-C4-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl), Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy), Thiol, C1-C4-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio), Amino, N-(C1-C4-Alkyl)amino (vorzugsweise N-Methylamino oder N-Ethylamino), N,N-Di(C1-C4-alkyl)amino (vorzugsweise N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino), Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl) sein.
  • Wenn X die Bedeutung von NRa hat und Ra die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, dann betrifft Ra Gruppen wie Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Ethyl), Alkanoyl (vorzugsweise Acetyl), Alkoxycarbonyl (vorzugsweise Methoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl), Arylmethoxycarbonyl (vorzugsweise Benzyloxycarbonyl), Aroyl (vorzugsweise Benzoyl), Arylalkyl (vorzugsweise Benzyl), Alkylsilyl (vorzugsweise Trimethylsilyl) oder Alkylsilylalkoxyalkyl (vorzugsweise Trimethylsilylethoxymethyl).
  • Wenn R3 und R4 zusammen mit N die Bedeutung von Heteroaryl oder Heterocyclus haben, bedeutet das, dass solche Heteroaryle oder Heterocyclen mindestens ein Kohlenstoffatom mit einem Stickstoffatom ersetzt haben, über das die Gruppen zum Rest des Moleküls verbunden sind. Beispiele solcher Gruppen sind Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl oder Piperazin-1-yl.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" betrifft Salze der Verbindungen der Formel I und umfasst z.B. Salze mit C1-C4-Alkylhalogeniden (vorzugsweise Methylbromid, Methylchlorid) (quartäre Ammoniumsalze), mit anorganischen Säuren (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure) oder mit organischen Säuren (Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure).
  • Einige Verbindungen der Formel I können Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen bilden und diese sind auch in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Solvate (am häufigsten Hydrate), die von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen gebildet werden können, sind auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • In Abhängigkeit von der Natur einzelner Substituenten können Verbindungen der Formel I geometrische Isomere und eines oder mehrere Chiralzentren haben, so dass hier Enantiomere oder Diastereoisomere bestehen können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Isomere und deren Gemische, einschließlich Racemate.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle möglichen tautomeren Formen einzelner Verbindungen der Formel I.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegender Erfindung betrifft die Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Verfahren, die umfassen:
    • a) für die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Carboxylgrouppe, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arylalkyloxycarbonyl stehen, eine Zyklisierung der α-Diketone der Formel III:
      Figure 00110001
      mit der Verbindungen der Formel IV:
      Figure 00110002
    • b) für die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -O- hat, eine Umsetzung der Alkohole der Formel V:
      Figure 00120001
      mit den Verbindungen der Formel VI:
      Figure 00120002
      worin R5 die Bedeutung einer austretenden Gruppe hat;
    • c) für die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -O-, -NH-, -S- oder -C≡C- hat, eine Umsetzung der Verbindungen der Formel Va:
      Figure 00120003
      worin L1 die Bedeutung einer austretenden Gruppe hat, mit der Verbindungen der Formel VIa:
    • d) für die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -O-, -NH- oder S hat, eine Umsetzung der Verbindungen der Formel Vb:
      Figure 00130001
      mit der Verbindungen der Formel VI, worin R5 die Bedeutung einer austretenden Gruppe hat;
    • e) fur die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -C=C- hat, eine Umsetzung der Verbindungen der Formel Vb, worin Q1 die Bedeutung von Carbonyl hat, mit Phosphoryliden.
  • Herstellungsmethoden:
    • a) Die Zyklisierung der α-Diketone der Formel III und der Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 gleichzeitig oder unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arylalkyloxycarbonyl stehen, wird durch zur Herstellung von analogen Verbindungen beschriebene Methoden durchgeführt (Chadwick DJ et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1972, 2079-81). Die Zyklisierungsreaktion wird in Alkoholen (am häufigsten in tert.-Butanol) in Anwesenheit von Alkoholaten (vorzugsweise Kalium-tert-Butylat) durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen für diese Umsetzung sind schon bekannt oder werden durch zur Herstellung von analogen Verbindungen beschriebene Methoden hergestellt: für α-Diketone der Formel III in z.B. Leonard N.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77:5078, US 3,711,489 oder Lombardino J.G, J.Heterocyclic Chem, 1974, 11:17-21; oder für Thioether der Formel IV z.B. in Overberger C.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72:4958-61. Die so erhaltenen Verbindungen können gereinigt, isoliert und charakterisiert oder einer weiteren Transformierung ohne Isolation unterworfen werden.
    • b) Verbindungen der Formel I können gemäß dem vorliegenden Verfahren durch die Reaktion der Alkohole der Formel V und der Verbindungen der Formel VI, worin R5 die Bedeutung einer austretenden Gruppe hat, die ein Halogenatom (am häufigsten Brom, Jod oder Chlor) oder Sulfonyloxygruppe (am häufigsten Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) sein kann, hat, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion kann durch zur Herstellung von analogen Verbindungen beschriebene Methoden durchgeführt werden (Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem, 1997, 34:963-968 oder WO 01/87890). Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 20°C bis 100°C 1 bis 24 Stunden in einem Zweiphasen-System (vorzugsweise mit 50% NaOH/Toluol) in Anwesenheit eines Phasentransfer-Katalysators (vorzugsweise Benzyltriethylamoniumchlorid, Benzyltriethylamoniumbromid, Cetyltrimethylbromid) durchgeführt. Nach der Behandlung des Reaktionsgemisches werden die entstandenen Produkte mittels Umkristallisierung oder Chromatographie auf einer Silikagelkolonne isoliert.
  • Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Alkohole der Formel V sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander die Bedeutung von Carboxyl- oder Estergruppe (Ethyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl) haben, die durch Decarboxylierung die Verbindungen der Formel I, worin R2 die Bedeutung von Wasserstoff hat und R1 die Bedeutung einer Estergruppe hat, ergeben, die durch Reduktion die Alkohole der Formel V ergeben. Decarboxylierung wird durch Pyrolyse bei 250°C-300°C in Anwesenheit von Metallen, vorzugsweise Kupfer, durchgeführt. Die Reduktionsreaktion wird unter Verwendung von Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid durchgeführt. Weiter können Alkohole der Formel V durch Hydrolyse der entsprechenden Ester (in einem alkalischen oder sauren Medium) erhalten werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind bereits bekannt oder werden durch zur Herstellung von analogen Verbindungen beschriebene Methoden hergestellt.
    • c) Verbindungen der Formel I können gemäß dem vorliegenden Verfahren durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Va, worin L1 die Bedeutung einer früher für R5 definierten austretenden Gruppe hat, und der Verbindungen der Formel VIa, worin Q1 die Bedeutung von Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder -C≡Chat, hergestellt werden. Die am besten geeigneten Kondensationsreaktionen sind Reaktionen der nucleophilen Substitution auf einem gesättigten Kohlenstoffatom wie in der Literatur beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel Va (am häufigsten Halogenide) können durch Halogenierung (z.B. Bromierung oder Chlorierung) der Alkohole der Formel V mit den üblichen Halogenierungsmitteln (z.B. Bromwasserstoffsäure, PBr3, SOCl2 oder PCl5) mit in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die erhaltenen Verbindungen können isoliert oder ohne Isolierung als geeignete Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel VIa sind bereits bekannt oder werden durch zur Herstellung von analogen Verbindungen beschriebene Methoden hergestellt.
    • d) Die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von Heteroatom -O-, -NH- oder -S- hat, können durch Kondensation der Verbindungen der Formel Vb und der Verbindungen der Formel VI, worin R5 die Bedeutung einer früher definierten Abgangsgruppe hat, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den in Methode b) offenbarten Reaktionsbedingungen oder durch Reaktionen bei Bedingungen der in der Literatur beschriebenen nucleophilen Substitutionsreaktionen durchgeführt werden. Die Ausgangsalkohole, -amine und -thiole können durch eine Reaktion von Wasser, Ammoniak oder Schwefelwasserstoff mit Verbindungen Va gemäß den in der Literatur offenbarten Verfahren erhalten werden.
    • e) Die Alkohole der Struktur V können zu entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, worin Q1 die Bedeutung von Carbonyl hat, oxidiert werden, die dann weiter durch Reaktion mit entsprechenden Ylidreagenten eine Verlängerung der Kette und die Bildung eines Alkenylsubstituenten mit Carbonyl- oder Estergruppe, wie in HR Patentanmeldung Nr. 20000310 beschrieben, ergeben können.
  • Neben den oben angegebenen Reaktionen können die Verbindungen der Formel I mittels Umwandlung anderer Verbindungen der Formel I hergestellt werden und es sollte verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung auch solche Verbindungen und Verfahren umfasst. Ein besonderes Beispiel einer Veränderung einer funktionellen Gruppe ist die Reaktion der Aldehydgruppe mit ausgewählten Phosphoryliden, die eine Verlängerung der Kette und die Bildung eines Alkenylsubstituenten mit Carbonyl- oder Estergruppe, wie in HR Patentanmeldung Nr. 20000310 beschrieben, ergibt. Diese Reaktionen werden in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Hexan, bei erhöhter Temperatur (am häufigsten bei Siedetemperatur) durchgeführt.
  • Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel Va mit 1-Alkin in einem alkalischen Medium (wie Natriumamid in Ammoniak) werden Verbindungen der Formel I, worin Q1 -C≡C- ist, erhalten. Die Reaktionsbedingungen dieses Verfahrens sind in der Literatur beschrieben. Unter ähnlichen Reaktionsbedingungen (nucleophile Substitution) können verschiedene Ether-, Thioether- oder Aminderivate hergestellt werden.
  • Die Formylierung der Verbindungen der Formel I durch Verfahren wie z.B. Vilsmeier-Acylierung oder Reaktion von n-BuLi und Dimethylformamid, ist ein weiteres allgemeines Beispiel einer Umwandlung. Die Reaktionsbedingungen dieser Verfahren sind aus der Literatur bekannt.
  • Durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel I mit Nitril-, Amid- oder Estergruppe können Verbindungen mit einer Carboxylgruppe hergestellt werden, die geeignete Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer Verbindungen mit neuen funktionellen Gruppen wie z.B. Ester, Amide, Halogenide, Anhydride, Alkohole oder Amine sind.
  • Oxidations- oder Reduktionsreaktionen sind eine weitere Möglichkeit der Veränderung von Substituenten in den Verbindungen der Formel I. Die am häufigsten verwendeten Oxidationsmittel sind Peroxide (Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder Benzoylperoxid) oder Permanganat-, Chromat- oder Perchlorationen. So wird z.B. durch Oxidation einer Alkoholgruppe mit Pyridinyldichromat oder Pyridinylchlorchromat eine Aldehydgruppe gebildet, die durch weitere Oxidation zu einer Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Durch Oxidation der Verbindungen der Formel I, worin R1 die Bedeutung von Alkyl hat, mit Bleitetraacetat in Essigsäure oder mit N-Bromsuccinimid unter Verwendung einer katalytischen Menge von Benzoylperoxid wird ein entsprechendes Carbonylderivat erhalten.
  • Durch selektive Oxidation der Alkylthiogruppe können Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Verbindungen mit einer Nitrogruppe ermöglicht die Herstellung von Aminoverbindungen. Die Reaktion wird unter üblichen Bedingungen katalytischer Hydrierung oder elektrochemisch durchgeführt. Durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohle können Alkenylsubstituenten zu Alkylsubstituenten oder Nitrilgruppe zu Aminoalkyl umgewandelt werden.
  • Verschiedene Substituenten aromatischer Struktur in den Verbindungen der Formel I können durch Standard-Substitutionsreaktionen oder durch übliche Veränderungen von einzelnen funktionellen Gruppen eingeführt werden. Beispiele solcher Reaktionen sind aromatische Substitutionen, Alkylierungen, Halogenierung, Hydroxylierung sowie Oxidation oder Reduktion der Substituenten. Reagente und Reaktionsbedingungen sind aus der Literatur bekannt. So wird z.B. durch aromatische Substitution in Anwesenheit konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure eine Nitrogruppe eingeführt. Die Verwendung von Acylhalogeniden oder Alkylhalogeniden ermöglicht die Einführung einer Acylgruppe oder einer Alkylgruppe. Die Reaktion wird in Anwesenheit von Lewis-Säuren wie Aluminium- oder Eisentrichlorid unter Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. Durch die Reduktion der Nitrogruppe wird eine Aminogruppe erhalten, die durch die Diazotierungsreaktion zu einer geeigneten Ausgangsgruppe, die durch eine der folgenden Gruppen: H, CN, OH, Hal ersetzt werden kann, umgewandelt wird.
  • Um unerwünschte Wechselwirkung in chemischen Reaktionen zu verhindern, ist es oft nötig, einige Gruppen wie z.B. Hydroxy, Amino, Thio oder Carboxy zu schützen. Zu diesem Zweck kann eine große Anzahl der Schutzgruppen verwendet werden (Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999) und deren Auswahl, Verwendung und Entfernung sind übliche Methoden in chemischer Synthese.
  • Ein geeigneter Schutz für Amino- oder Alkylaminogruppe sind Gruppen wie z.B. Alkanoyl- (Acetyl-), Alkoxycarbonyl- (Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonyl-); Arylmethoxycarbonyl- (Benzyloxycarbonyl-), Aroyl- (Benzoyl-) oder Alkylsilyl- (Trimethylsilyl- oder Trimethylsilylethoxymethyl-)- Gruppe. Die Bedingungen der Entfernung einer Schutzgruppe hängen von der Auswahl und den Merkmalen dieser Gruppe ab. So können z.B. Acylgruppen wie Alkanoyl, Alkoxycarbonyl oder Aroyl durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Base (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und tert-Butoxycarbonyl oder Alkylsilyl (Trimethylsilyl) durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure) entfernt werden, während Arylmethoxycarbonylgruppe (Benzyloxycarbonyl) durch Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium auf Kohle entfernt werden kann.
  • Salze der Verbindungen der Formel I können durch allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit einer entsprechenden Base oder Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Ethern (Diethylether) oder Alkoholen (Ethanol, Propanol oder Isopropanol).
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die vorliegenden Verbindungen zur Verwendung bei der Therapie von Entzündungskrankheiten und – zuständen, insbesondere von allen durch eine überschüssige TNF-α- und IL-1-Sekretion induzierten Krankheiten und Zuständen, verwendbar ist.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I, die ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, oder deren pharmakologisch annehmbare Salze können in der Produktion von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe jedes pathologischen, durch überschüssige nicht-regulierte Produktion von Cytokinen oder Entzündungsmediatoren verursachten Zustandes oder Krankheit verwendet werden, und diese Arzneimittel sollten eine wirksame Dosis dieser Inhibitoren enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft spezifisch eine wirksame Dosis des TNF-α-Inhibitors, die durch übliche Methoden bestimmt werden kann.
  • Weiter betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame nicht-toxische Dosis der vorliegenden Verbindungen sowie pharmazeutisch annehmbare Träger oder Lösungsmittel enthält.
  • Die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen kann Mischen, Granulierung, Tablettierung und Auflösung der Bestandteile einschließen. Chemische Träger können fest oder flüssig sein. Feste Träger können Lactose, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Magnesiumstearat, Fettsäuren usw. sein. Flüssige Träger können Syrupe, Öle wie Olivenöl, Sonnenblumenöl oder Sojaöl, Wasser usw. sein. Ebenso kann der Träger auch eine Komponente zur verzögerten Freisetzung der aktiven Komponente wie z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat enthalten. Verschiedene Formen von pharmazeutischen Formulierungen können verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, können diese Formen Tabletten, harte Gelatinekapseln, Pulver oder Granulat, das in Kapseln per os verabreicht werden kann, sein. Die Menge des festen Trägers kann variieren, beträgt jedoch meistens von 25 mg bis 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Formulierung in Form eines Syrups, Emulsion, weicher Gelatinekapseln, steriler Injektionsflüssigkeiten wie Ampullen, oder nicht-wässeriger flüssiger Suspensionen sein.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können per os, parenteral, lokal, intranasal, intrarektal und intravaginal verabreicht werden. Hier bedeutet die parenterale Route eine intravenöse, intramuskuläre und subkutane Verabreichung. Geeignete Formulierungen der vorliegenden Verbindungen können sowohl in der Prophylaxe als auch in der Behandlung verschiedener durch überschüssige nichtregulierte Produktion von Cytokinen oder Entzündungsmediatoren, in erster Linie TNF-α, verursachter Krankheiten und pathologischer Entzündungsustände verwendet werden. Die umfassen rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische pathologische Zustände und Krankheiten, Ekzeme, Psoriase und andere Entzündungs-Hautzustände wie durch UV-Strahlung (Sonnenstrahlen und ähnliche UV-Quellen) verursachte Brandwunden, Entzündungs-Augenkrankheiten, crohnsche Krankheit, ulcerative Colitis und Asthma.
  • Die inhibitorische Wirkung der vorliegenden Verbindungen auf TNF-α- und IL-1-Sekretion wurde durch die folgenden in vitro und in vivo Versuche bestimmt:
  • Bestimmung der TNF-α- und IL-1-Sekretion in humanen peripheren mononukleären Blutzellen in vitro
  • Humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) wurden aus heparinisiertem Vollblut nach Trennung von PBMC auf Ficoll-PaqueTMPlus (Amersham-Pharmacia) bereitet. Die Zellen (3,5-5 × 104) wurden zur Bestimmung des TNF-α-Spiegels in einem Gesamtvolumen von 200 μl 18 bis 24 Stunden auf Mikrotiterplatten mit flachem Boden (96 Brunnen, Falcon) in RPMI 1640-Medium, zu dem 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biowhittaker), vorher bei 54°C/30 Min deaktiviert, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin und 20 mM HEPES (GIBCO) zugegeben wurden, kultiviert. Die Zellen wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO2 und 90% Feuchtigkeit inkubiert. Bei einer negativen Kontrolle (NC) wurden die Zellen nur im Medium kultiviert, während bei einer positiven Kontrolle (PC) die TNF-α-Sekretion durch Zusatz von 1 ng/ml Lipopolysaccharide (LPS, E. coli serotype 0111:B4, SIGMA) angeregt wurde. Die Wirkung der getesteten Stoffe auf die TNF-α-Sekretion wurde nach deren Zusatz zu durch LPS stimulierten Zellkulturen (TS) untersucht. Der TNF-α-Spiegel im Zellüberstand wurde durch ELISA-Verfahren gemäß den Empfehlungen des Herstellers (R&D Systems) bestimmt. Die Testempfindlicheit war <3pg/ml TNF-α. Der IL-1-Spiegel wurde in einem Test unter denselben Bedingungen und mit derselben Zellenzahl sowie derselben Konzentration des Stimulus durch ELISA-Verfahren (R&D Systems) bestimmt. Der Prozentsatz der TNF-α-Inhibierung oder der IL-1-Produktion wurde gemäß der Gleichung % Inhibierung = [1 – (TS – NC)/(PC – NC)]·100berechnet.
  • Der IC-50-Wert wurde als die Stoffkonzentration, bei der 50% der TNF-α-Produktion inhibiert wurden, definiert.
  • Wirksam sind Verbindungen, die einen IC-50-Wert bei 20 μM oder niedrigeren Konzentrationen aufweisen.
  • Bestimmung der TNF-α- und IL-1-Sekretion in peritonealen Makrophagen der Mäuse in vitro
  • Männlichen Mäusen des Balb/C Stammes, 8 bis 12 Wochen alt, wurden i.p. 300 μg Zymosan (SIGMA), gelöst in einem Phosphatpuffer (PBS), mit einem Gesamtvolumen von 0,1 ml/Maus injiziert, um peritoneale Makrophagen zu erhalten. Nach 24 Stunden wurden die Mäuse in Einklang mit Tierschutzgesetz für Labortiere euthanasiert. Die peritoneale Höhlung wurde mit einer sterilen physiologischen Lösung (5 ml) gewaschen. Die erhaltenen peritonealen Makrophagen wurden zweimal mit einer sterilen physiologischen Lösung gewaschen und nach der letzter Zentrifugierung (350 g/10 Min) in RPMI 1640-Medium resuspendiert, zu dem 10% des FBS-Anteils zugesetzt wurden. Um die TNF-α-Sekretion zu bestimmen, wurden 5 × 104 Zellen/Brunnen mit einem Gesamtvolumen von 200 μl 18 bis 24 Stunden auf Mikrotiterplatten mit flachem Boden (96 Brunnen, Falcon) in RPMI 1640-Medium, zu dem 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biowhittaker), durch Erwärmung deaktiviert, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin, 20 mM HEPES und 50 μM 2-Mercaptoethanol (alle von GIBCO) zugegeben wurden, kultiviert. Die Zellen wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO2 und 90% Feuchtigkeit inkubiert. Bei einer negativen Kontrolle (NC) wurden die Zellen nur im Medium kultiviert, während bei einer positiven Kontrolle (PC) die TNF-α-Sekretion durch Zusatz von 10 ng/ml Lipopolysaccharide (LPS, E. coli serotype 0111:B4, SIGMA) angeregt wurde. Die Wirkung der Stoffe auf die TNF-α-Sekretion wurde nach deren Zusatz zu den durch LPS stimulierten Zellkulturen (TS) untersucht. Der TNF-α-Spiegel in Zellüberstand wurde mittels ELISA-Verfahren (R&D Systems, Biosource) bestimmt. Der IL-1-Spiegel wurde in einem mit dem Test für TNF-α identischen Test durch ELISA-Verfahren (R&D Systems) bestimmt. Der Prozentsatz der TNF-α-Inhibierung oder IL-1-Produktion wurde gemäß der Gleichung % Inhibierung = [1 – (TS – NC)/(PC – NC)]·100berechnet.
  • Der IC-50-Wert wurde als die Stoffkonzentration, bei der 50% der TNF-α-Produktion inhibiert wurden, definiert.
  • Wirksam sind Verbindungen, die einen IC-50-Wert bei 10 μM oder niedrigeren Konzentrationen aufweisen.
  • In vivo Modell von LPS-induzierter übermäßiger TNF-α- oder IL-1-Sekretion bei Mäusen
  • TNF-α- oder IL-1-Sekretion bei Mäusen wurde gemäß einer bereits offenbarten Methode (Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461) angeregt. Männliche Balb/C-Mäuse, 8 bis 12 Wochen alt, in Gruppen von je 6 bis 10 Tiere wurden verwendet. Die Tiere wurden p.o. entweder nur mit einem Lösungsmittel (in negativen und positiven Kontrollen) oder mit Lösungen der Stoffe 30 Minuten vor i.p. Behandlung mit LPS (E. coli serotype 0111:B4, Sigma) in einer Dosis von 25 μg/Tier behandelt. Zwei Stunden später wurden die Tiere mittels i.p. Roumpun- (Bayer) und Ketanest- (Parke-Davis) Injektion euthanisiert. Eine Blutprobe jedes Tieres wurde in ein Vacutainer Röhrchen (Becton Dickinson) gegeben und das Plasma wurde gemäß den Herstellerweisungen getrennt. Der TNF-α-Spiegel im Plasma wurde durch ELISA-Verfahren (Biosource, R&D Systems) gemäß den Weisungen des Herstellers bestimmt. Die Testempfindlicheit war <3pg/ml TNF-α. Der IL-1-Spiegel wurde mittels ELISA-Verfahren (R&D Systems) bestimmt. Der Prozentsatz der TNF-α-Inhibierung oder IL-1-Produktion wurde gemäß der Gleichung % Inhibierung = [1 – (TS – NC)/(PC – NC)]·100berechnet.
  • Wirksam sind Verbindungen, die eine 30%-ige oder höhere Inhibierung der TNF-α-Produktion bei einer Dosis von 10 mg/kg aufweisen.
  • "Writhing"-Test für analgetische Wirkung
  • In diesem Test wird der Schmerz durch eine Injektion eines Reizstoffes, am häufigsten Essigsäure, in die peritoneale Höhlung der Mäuse induziert. Die Tiere reagieren mit charakteristischen Schmerzkrümmungen ("writhings"), woher der Name des Tests kommt (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth ., 1980, 4:251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). Der Test ist geeignet zur Bestimmung der analgetischen Wirkung von Verbindungen. Vorgang: Männliche Balb/C-Mäuse (Charles River, Italien), 8 bis 12 Wochen alt, wurden verwendet. Eine Kontrollgruppe erhielt Methylcellulose p.o. 30 Minuten vor i.p. Verabreichung der Essigsäure in einer Konzentration von 0,6%, während die Testgruppen den Standard (Acetylsalicylsäure) oder Teststoffe in Methylcellulose p.o. 30 Minuten vor i.p. Verabreichung 0,6%-iger Essigsäure (Volumen 0,1 ml/10 g) erhielten. Die Mäuse wurden einzeln unter Glastrichter gelegt und die Zahl der Schmerzkrümmungen wurde 20 Minuten für jedes Tier registriert. Der Prozentsatz der Inhibierung der Schmerzkrümmungen wurde gemäß der Gleichung % Inhibierung = (mittlerer Wert der Zahl der Schmerzkrümmungen in der Kontrollgruppe – Zahl der Schmerzkrümmungen in der Testgruppe)/Zahl der Schmerzkrümmungen in der Kontrollgruppe·100berechnet.
  • Wirksam sind die Verbindungen, die eine solche analgetische Wirkung wie Acetylsalicylsäure oder eine noch bessere haben.
  • In vivo Modell des LPS-induzierten Schocks bei Mäusen
  • Männliche Balb/C-Mäuse (Charles River, Italien), 8 bis 12 Wochen alt, wurden verwendet. Aus Serratie marcessans (Sigma, L-6136) isolierter LPS wurde in einer sterilen physiologischen Lösung verdünnt. Die erste LPS-Injektion wurde intradermal in einer Dosis von 4 μg/Maus verabreicht. LPS wurde 18 bis 24 Stunden später i.v. in einer Dosis von 200 μg/Maus verabreicht. Eine Kontrollgruppe erhielte zwei LPS-Injektionen wie oben offenbart. Die Testgruppen erhielten die Stoffe p.o. eine halbe Stunde vor jeder LPS-Verabreichung. Nach 24 Stunden wurde das Überleben festgestellt.
  • Wirksam sind die Verbindungen, bei denen das Überleben bei einer Dosis von 30 mg/kg 40% oder mehr beträgt.
  • Die Verbindungen aus Beispiel 14 zeigen Wirkung in mindestens zwei untersuchten Tests, obwohl diese Ergebnisse nur eine Erläuterung der biologischen Wirkung der Verbindungen darstellen und die Erfindung in keiner Weise beschränken sollten.
  • Herstellungsverfahren mit Beispielen
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand folgender Beispiele, die keinesfalls deren Beschränkung bedeuten, erläutert.
  • Beispiel 1
  • 8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäuremonoethylester (1)
  • Eine Lösung von Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-dion (III; X = O, Y = Z = H) (0,004 Mol) und Thioether (IV; R1, R2= Et) (0,008 Mol) in tert-Butanol wurde zu einer Lösung von Kaliumbutoxid (0,013 Mol) in 5 ml tert-Butanol (10 ml), erhitzt auf 60°C, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 30-minutigem Rühren bei 60°C abgekühlt und mit 5 M wässeriger HCl Lösung (10 ml) gesäuert, wonach das meiste Lösungsmittel bei der Temperatur 30°C und dem Druck 30 hPa verdampft wurde. Zum Rückstand wurde Diethylether (20 ml) zugesetzt und dann wurde die Lösung mit 2 M NH4OH-Lösung (10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter HCl auf eine Säurereaktion aufgesäuert und es wurde Dicarboxylat in der Form von braunen Kristallen erhalten.
  • Beispiel 2
  • 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-1-methylester (2)
  • 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-3-methylester (3)
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, ausgehend von 2-Chlor-dibenzo[b,f]oxepin-10,11-dion (III; X = O, Y = 2-Cl, Z = H) und Thioether (IV; R1, R2 = Me), wurde eine Mischung von Dicarboxylaten in der Form von einem braunen Öl erhalten.
  • Beispiel 3
  • 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäuremonoethylester (4)
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, ausgehend von Dibenzo[b,f]tiepin-10,11-dion (III; X = S, Y = Z = H) und Thioether (IV; R5 = Et), wurde Dicarboxylat in der Form von braunen Kristallen erhalten.
  • Example 4
  • 8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäureethylester (5)
  • 8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen (9)
  • Eine homogene Mischung von Dicarboxylat 1 (200 mg) und Kupfer (150 mg) wurde 2 Stunden bei 300°C erhitzt. Nach der Kühlung der Reaktionsmischung wurde Diethylether zugegeben und ungelöstes Kupferoxid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltene Produktmischung wurde durch Kolonnenchromatographie getrennt. Es wurden Verbindungen 5 und 9 in Kristallform isoliert.
  • Beispiel 5
  • 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäuremethylester (6)
  • 11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäuremethylester (7)
  • 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen (10)
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 4, ausgehend von einer Mischung von Dicarboxylaten 2 und 3, wurde eine Mischung von zwei Monocarboxylaten, 6 und 7, und von der Verbindung 10 erhalten. Die Verbindung 10 wurde von Monocarboxylatmischung durch Kolonnenchromatographie getrennt. Carboxylate 6 and 7 wurden getrennt und durch GC-MS als zwei nahe Peaks mit m/z = 314 (MH+) bestimmt.
  • Beispiel 6
  • 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäureethylester (8)
  • 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen (11)
  • Gemäß dem Verfahren des Bespiels 4, ausgehend von Dicarboxylat 4 wurden Verbindungen 8 und 11 hergestellt. Die Verbindungsmischung wurde durch Kolonnenchromatographie getrennt, um beide Produkte in Kristallform zu erhalten.
  • Beispiel 7
  • (8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol (12)
  • Zu einer Suspension von LiAlH4 in trockenem Ether (10 mMol in 15 ml trockenen Ethers) wurde eine Etherlösung von Ester 5 (2 mMol in 15 ml trockenen Ethers) tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nachdem die ganze Menge vom Ester ausreagierte (der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt), wurde der Überschuß von LiAlH4 durch Zugabe von Diethylether und Wasser zersetzt. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde abfiltriert und nach Trocknung an wasserfeier Na2SO4 wurde das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Kolonnenchromatographie gerreinigt, um das reine Produkt in der Form von gelblichen Kristallen zu erhalten.
  • Beispiel 8
  • (5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol (13)
  • (11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol (14)
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 8, ausgehend von einer Mischung von Estern 6 und 7 wurde die Titelalkoholmischung hergestellt, die durch Kolonnenchromatographie getrennt wurden, um die Reinsubstanzen in der Form von gelblichen Kristallen zu erhalten.
  • Beispiel 9
  • (2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol (15)
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 8, ausgehend von entsprechenem Ester 8, wurde das Alkohol in der Form von braunen Kristallen hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Beispiel 10
  • a) Dimethyl-[3-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-amin
  • Zu einer Lösung von 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid (2,5 mMol) in 50 %-igem Natriumhydroxid (3 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (0,3 mMol) und eine Toluollösung von Alkohol 12 (0,25 mMol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss und kräftigem Ruhren 4 Stunden erhitzt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie wurde ein öliges Produkt isoliert.
    1H NMR (ppm, CDCl3): 2,08 (m, 2H); 2,58 (s, 6H); 2,84 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 4,75 (bd, 2H); 7,16-7,36 (m, 6H), 7,46 (s, 1H); 7,47-7,56 (m, 2H).
  • b) Dimethyl-[2-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl)-amin
  • Ausgehend von Alkohol 12 (0,25 mMol) und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (2,5 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    1H NMR (ppm, CDCl3): 2,52 (s, 6H); 2,86 (bs, 2H); 3,85 (bs, 2H); 4,80 (bd, 2H); 7,16-7,36 (m, 6H); 7,46 (s, 1H); 7,49-7,56 (m, 2H).
  • c) 3-(8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin
  • Ausgehend von Alkohol 12 (0,25 mMol) und 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (2,5 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    1H NMR (ppm, CDCl3): 1,99 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,70 (bs, 2H); 4,3-4,5 (b, 2H); 4,72 (bs, 2H); 7,15-7,60 (m, 9H).
  • Beispiel 11
  • a) 3-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin
  • Zu einer Lösung von 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (2,2 mMol) in 50 %-igem Natriumhydroxid (3 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (0,3 mMol) und eine Toluollösung von Alkohol 13 (0,22 mMol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss und kräftigem Ruhren 5 Stunden erhitzt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie wurde ein öliges Produkt isoliert.
    MS (m/z): 372 (MH+).
  • b) [2-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl)-dimethyl-amin
  • Ausgehend von Alkohol 13 (0,29 mMol) und 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (2,9 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    MS (m/z): 386 (MH+).
  • c) [3-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin
  • Ausgehend von Alkohol 13 (0,22 mMol) und 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid (2,2 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    MS (m/z): 400 (MH+);
  • Beispiel 12
  • a) [2-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin
  • Zu einer Lösung von 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (1,8 mMol) in 50 %-igem Natriumhydroxid (3 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (0,3 mMol) und eine Toluollösung von Alkohol 14 (0,18 mMol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss und kräftigem Ruhren 5 Stunden erhitzt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie wurde ein öliges Produkt isoliert.
    MS (m/z): 386 (MH+).
  • b) 3-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin
  • Ausgehend von Alkohol 14 (0,18 mMol) und 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (1,8 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    1H NMR (ppm, CD3COCD3): 1,82 (s, 2H); 1,97 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,76 (bs, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,26-7,82 (m, 8H);
    MS (m/z): 372 (MH+).
  • Beispiel 13
  • a) [3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin
  • Zu einer Lösung von 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid (6,7 mMol) in 50 %-igem Natriumhydroxid (5 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (0,88 mMol) und eine Toluollösung von Alkohol 15 (0,67 mMol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss und kräftigem Ruhren 5 Stunden erhitzt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie wurde ein öliges Produkt isoliert.
    1H NMR (ppm, CDCl3): 2,04 (p, 2H); 2,57 (s, 6H); 2,82 (bs, 2H); 3,61 (m, 2H); 4,67 (m, 2H); 7,27-7,71 (m, 8H); 7,40 (s, 1H).
  • b) [2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin
  • Ausgehend von Alkohol 15 (0,67 mMol) and 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (6,7 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    1H NMR (ppm, CDCl3): 2,49 (s, 6H); 2,86 (bs, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,72 (m, 2H); 7,23-7,70 (m, 8H); 7,40 (s, 1H).
  • c) 3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin
  • Ausgehend von Alkohol 15 (0,27 mMol) und 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (2,7 mMol) wurde ein öliges Produkt erhalten.
    MS (m/z): 354 (MH+).
  • Beispiel 14
  • 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbaldehyd
  • Zu einer Dichlormethanlösung von Alkohol 15 (3,0 mMol in 40 ml) wurde Dipyridinchromium-(VI)-oxid (Pyridinyldichromat, PDC, 0,006 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Diethylether (50 ml) zugesetzt und die so verdünnte Reaktionsmischung wurde an einer Florisilkolonne gereinigt, um ein gelbes Kristallprodukt zu erhalten.
    1H NMR (ppm, CDCl3): 7,29-7,45 (m, 5H); 7,53-7,56 (m, 1H); 7,65-7,68 (m, 1H); 7,72-7,75 (m, 1H); 7,81 (d, 1H); 9,84 (s, 1H).

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00350001
    dadurch gekennzeichnet, dass X für CH2 oder ein Heteroatom wie O, S, S(=O), S(=O)2, oder NRa, worin Ra Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, stehen kann, Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, an jedes verfügbare Kohlenstoffatom gebundene Substituenten bedeuten und für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Trifluormethyl, Halo-C1-C4-alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkanoyl, Amino, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylamino, N-(C1-C4-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)amino, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro stehen können; R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe umfassend Halogenatom, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)-amino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfinyl ausgewählt sind; C2-C7-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein, zwei, drei oder mehrere Halogenatome substituiert; C2-C7-Alkinyl, monozyklische oder bizyklische Arylgruppe mit von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit alternierenden Doppelbindungen, welche Gruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, die aus der Gruppe umfassend Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl ausgewählt sind, substituiert sein kann und zu dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom über eine direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe gebunden sein kann; monozyklisches oder bizyklisches Heteroaryl, das die Bedeutung von aromatischen und teilweise aromatischen Gruppen eines monozyklischen oder bizyklischen Rings mit 4 bis 12 Atomen hat, wobei mindestens ein von ihnen ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, N ist, worin das verfügbare Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe zum Rest des Moleküls entweder über direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe darstellt, und worin das genannte Heteroaryl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, NN-Di(C1-C4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; fünfgliedrige oder sechsgliedrige, völlig gesättigte oder teilweise ungesättigte heterozyklische Gruppen enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S oder N, worin Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe zum Rest des Moleküls entweder über direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe darstellt, und worin die genannte heterozyklische Gruppe gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl; Hydroxy, Hydroxy-C2-C7-alkenyl, Hydroxy-C2-C7-alkinyl, C1-C7-Alkoxy, Thiol, Thio-C2-C7-alkenyl, Thio-C2-C7-alkinyl, C1-C7-Alkylthio, Amino, N-(C1-C7-Alkyl)amino, N,N-Di-(C1-C7-alkyl)amino, C1-C7-Alkylamino, Amino-C2-C7-alkenyl, Amino-C2-C7-alkinyl, Amino-C1-C7-alkoxy, C1-C7-Alkanoyl, Aroyl, Oxo-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkanoyloxy, Carboxy, C1-C7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C7-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C1-C7-alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-C7-alkyl, Sulfonyl, C1-C7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C7-Alkylsulfinyl, Nitro substuiert sein kann; steht oder für einen Substituenten der Formel II steht
    Figure 00370001
    worin R3 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl stehen können oder zusammen mit N die Bedeutung von Heterozyklus oder Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl oder Piperazin-1-yl, haben; m und n ein Ganzzahl von 0 bis 3 darstellen; Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppen:
    Figure 00370002
    darstellen, worin die Substituenten y1 und y2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, ein gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl oder Aryl, worin das gegebenenfalls substituierte Alkyl oder Aryl die oben angegebenen Bedeutungen hat, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl, Cyano, Nitro stehen können oder zusammen Carbonyl oder Iminogruppe bilden; R2 für Wasserstoff, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl steht; sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze und Solvate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für S oder O steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y und/oder Z für H oder Cl stehen.
  4. Verbindung und Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und/oder R2 für H, COOH, COOMe, COOEt stehen.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für H steht und R1 für COOMe, COOEt, CHO, CH2OH steht.
  6. Verbindung und Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für H steht und R1 die Bedeutung der Formel II hat.
  7. Verbindung und Salz nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass m die Bedeutung von 1 hat und das Symbol n die Bedeutung von 1 oder 2 hat, Q1 für O steht und Q2 für CH2 steht.
  8. Verbindung und Salz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 für H oder Me stehen.
  9. Ausgewählte Verbindungen nach Anspruch 4: 8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen; 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen; 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen; 8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-Monoethylester; 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-1-Methylester; 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-3-Methylester; 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-Monoethylester.
  10. Ausgewählte Verbindungen nach Anspruch 5: 8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäure-Ethylester; 5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäure-Methylester; 11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäure-Methylester; 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäure-Ethylester; 2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbaldehyd; (8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol; (5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol; (11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol; (2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol.
  11. Ausgewählte Verbindungen und Salze nach Anspruch 8: Dimethyl-[3-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-amin; Dimethyl-(2-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-amin; 3-(8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin; 3-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin; (2-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl)-dimethyl-amin; [3-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin; [2-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin; 3-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin; [3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin; [2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin; 3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
    Figure 00400001
    dadurch gekennzeichnet, dass X für CH2 oder ein Heteroatom wie O, S, S(=O), S(=O)2, oder NRa, worin Ra Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, stehen kann, Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, an jedes verfügbare Kohlenstoffatom gebundene Substituenten bedeuten und für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Trifluormethyl, Halo-C1-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkanoyl, Amino, Amino-C1-C4-akyl, C1-C4-Alkylamino, N-(C1-C4-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)amino, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro stehen können; R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe umfassend Halogenatom, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)-amino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfinyl ausgewählt sind; C2-C7-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein, zwei, drei oder mehrere Halogenatome substituiert; C2-C7-Alkinyl, monozyklische oder bizyklische Arylgruppe mit von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit alternierenden Doppelbindungen, welche Gruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, die aus der Gruppe umfassend Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl ausgewählt sind, substituiert sein kann und zu dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom über eine direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe gebunden sein kann; monozyklisches oder bizyklisches Heteroaryl, das die Bedeutung von aromatischen und teilweise aromatischen Gruppen eines monozyklischen oder bizyklischen Rings mit 4 bis 12 Atomen hat, wobei mindestens ein von ihnen ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, N ist, worin das verfügbare Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe zum Rest des Moleküls entweder über direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe darstellt, und worin das genannte Heteroaryl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-C4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; fünfgliedrige oder sechsgliedrige, völlig gesättigte oder teilweise ungesättigte heterozyklische Gruppen enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S oder N, worin Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe zum Rest des Moleküls entweder über direkte Bindung oder über C1-C4-Alkylengruppe darstellt, und worin die genannte heterozyklische Gruppe gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Amino, N-(C1-C4)-Alkylamino, N,N- Di(C1-C4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl; Hydroxy, Hydroxy-C2-C7-alkenyl, Hydroxy-C2-C7-Alkinyl, C1-C7-Alkoxy, Thiol, Thio-C2-C7-Alkenyl, Thio-C2-C7-Alkinyl, C1-C7-Alkylthio, Amino, N-(C1-C7-Alkyl)amino, N,N-Di-(C1-C7-alkyl)amino, C1-C7-Alkylamino, Amino-C2-C7-Alkenyl, Amino-C2-C7-alkinyl, Amino-C1-C7-alkoxy, C1-C7-Alkanoyl, Aroyl, Oxo-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkanoyloxy, Carboxy, C1-C7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C7-Alkyl)carbamoyl, NN-Di(C1-C7-alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-C7-alkyl, Sulfonyl, C1-C7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C7-Alkylsulfinyl, Nitro substuiert sein kann; steht oder für einen Substituenten der Formel II steht
    Figure 00420001
    worin R3 und R4 gleichzeitig und unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl stehen können oder zusammen mit N die Bedeutung von Heterozyklus oder Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl oder Piperazin-1-yl, haben; m und n ein Ganzzahl von 0 bis 3 darstellen; Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppen:
    Figure 00430001
    darstellen, worin die Substituenten y1 und y2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, ein gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl oder Aryl, worin das gegebenenfalls substituierte Alkyl oder Aryl die oben angegebenen Bedeutungen hat, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C4-Alkylsulfinyl, Cyano, Nitro stehen können oder zusammen Carbonyl oder Iminogruppe bilden; R2 für Wasserstoff, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl steht; sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salzen und Solvaten, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellungsverfahren umfassen: a) für die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Carboxylgrouppe, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arylalkyloxycarbonyl stehen, eine Zyklisierung der α-Diketone der Formel III:
    Figure 00430002
    mit Verbindungen der Formel IV:
    Figure 00440001
    b) für die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -O- hat, eine Umsetzung der Alkohole der Formel V:
    Figure 00440002
    mit Verbindungen der Formel VI:
    Figure 00440003
    worin R5 die Bedeutung einer austretenden Gruppe hat; c) für die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -O-, -NH-, -S- oder -C≡C- hat, eine Umsetzung der Verbindungen der Formel Va:
    Figure 00450001
    worin L1 die Bedeutung von einer austretenden Gruppe hat, mit der Verbindungen der Formel VIa:
    Figure 00450002
    d) für die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -O-, -NH- oder -S- hat, eine Umsetzung der Verbindungen der Formel Vb:
    Figure 00450003
    mit der Verbindungen der Formel VI, worin R5 die Bedeutung einer austretenden Gruppe hat; e) fur die Verbindungen der Formel I, worin Q1 die Bedeutung von -C=C- hat, eine Umsetzung der Verbindungen der Formel Vb, worin Q1 die Bedeutung von Carbonyl hat, mit Phosphoryliden.
  13. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 4 und 5 als Zwischenverbindungen zur Herstellung von 2-Thia-dibenzoazulen der Formel I mit entzündungshemmender Wirkung.
  14. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6 zur Herstellung eines die Produktion von Cytokinen oder Entzündungsvermittlern inhibierenden Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von pathologischen Zuständen oder Krankheiten, die durch übermäßige unregulierte Produktion von Cytokinen oder Entzündungsvermittlern induziert werden, durch perorale, parenterale oder lokaler Verabreichung einer untoxischen Dosis von geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen.
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