DE60315448T2 - 1-azadibenzoazulene als inhibitoren der produktion von tumornekrosefaktor und zwischenprodukte für deren herstellung - Google Patents
1-azadibenzoazulene als inhibitoren der produktion von tumornekrosefaktor und zwischenprodukte für deren herstellung Download PDFInfo
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Aza-dibenzoazulenderivate, ihre pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate, die intermediären Produkte zu ihrer Herstellung sowie ihre antiinflammatorischen Wirkungen, insbesondere die Inhibierung der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)-Produktion und die Inhibierung der Interleukin-1(IL-1)-Produktion sowie ihre analgetische Wirkung.
- Aus der Literatur sind zahlreiche Angaben bezüglich unterschiedlicher Aza- und Diazadibenzoazulene und ihrer Herstellung bekannt. Allgemein bekannt ist, daß bestimmte Verbindungen dieser Struktur und deren Salze antiinflammatorische Wirkung aufweisen und eine neue Klasse von Verbindungen mit einer derartigen Wirkung darstellen. In einer Reihe von Patentschriften (
US-PS 3.711.489 ,US-PS 3.781.294 undCA 967.573 wird die Herstellung von Dibenzoazulenen der Imidazolklasse mit verschiedenen 2-Substituenten wie Trifluormethyl, Pyridyl, Naphthyl, Phenyl und substituiertes Phenyl geoffenbart. Hergestellt wurden außerdem entsprechende Imidazolderivate mit 2-Alkylthiosubstituenten von ähnlicher Wirkung (US-PS 4.198.421 ;EP 372.445 WO 9.118.885 - Dibenzoazulene der Pyrazolklasse mit Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl (
FR 2.504.140 - Aus der Literatur sind auch Ergebnisse bekannt, welche die Herstellung von 2-Azadibenzoazulenderivaten wie von N-Methylderivaten (Funke C et al., Arzneim-Forsch., 1990, 40: 536-539; Bennett RA et al., J. Heterocycl. Chem., 1994, 31: 293-296) offenbaren, sowie eine Reihe von Patentschriften über Dihydroderivate von 2-Aza-dibenzoazulenen (
US-PS 3.773.940 ;US-PS 3.859.439 ;US-PS 4.112.110 ;EP 125.484 US-PS 4.271.179 ;EP 357.126 WO 9.854.186 WO 01/87890 - Unserem Kenntnisstand entsprechend und aufgrund der zugänglichen Literatur wurden die vollständig ungesättigten erfindungsgemäßen aromatischen 1-Aza-dibenzoazulene bisher nicht hergestellt bzw. geoffenbart. Unbekannt ist auch, daß diese Verbindungen, antiinflammatorische Wirkung (Inhibitoren der TNF-α-Produktion, Inhibitoren der IL-1-Produktion) oder analgetische Wirkung besitzen können.
- 1975 wurde TNF-α als durch Endotoxin induzierter Serumfaktor definiert, der in vitro und in vivo Tumornekrose verursacht (Carswell EA et al., Prox. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72: 3666-3670). Neben der Antitumoraktion bedeutet TNF-α auch zahlreiche weitere biologische Wirkungen, die von Bedeutung sind bei der Homöostase von Organismen und bei pathophysiologischen Zuständen. Die Hauptquellen für TNF-α sind Monocyten-Makrophagen, T-Lymphocyten und Mastocyten.
- Die Entdeckung, daß anti-TNF-α-Antikörper (cA2) wirksam sind bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) (Elliott M et al., Lancet, 1994, 344 1105-1110) führte zu einem verstärkten Interesse an der Auffindung neuer TNF-α-Inhibitoren als mögliche starke Arzneimittel für RA. Rheumatoide Arthritis ist eine chronische inflammatorische Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch irreversible pathologische Veränderungen in den Gelenken. Zusätzlich zu RA können TNF-α-Antagonisten auch bei zahlreichen pathologischen Zuständen und Erkrankungen wie Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, bei septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Lupus erythematosus, Sklerodermie, Asthma, Kachexie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, congestivem Herzstillstand, Insulinresistenz, Lungenfibrose, Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Virusinfektionen und AIDS verwendet werden.
- Einige der Beweise für die biologische Bedeutung von TNF-α erhielt man durch in vivo-Versuche an Mäusen, bei denen die Mausgene für TNF-α bzw. ihren Rezeptor inaktiviert wurden. Derartige Tiere sind gegenüber kollageninduzierter Arthritis (Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157: 3178-3182) und durch Endotoxin verursachtem Schock (Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73: 457-467) resistent. Bei Tierversuchen, bei denen der TNF-α-Spiegel erhöht wurde, kam es zu chronischer inflammatorischer Polyarthritis (Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46: 86-97; Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10: 4025-4031) und ihr pathologisches Bild wurde durch Inhibitoren der TNF-α-Produktion gelindert. Die Behandlung derartiger inflammatorischer und pathologischer Zustanden umfaßt gewöhnlich die Appliaktion nichtsteroider antiinflammatorischer Arzneimittel und in schwereren Fällen von Goldsalzen, D-Penicillinamin oder Methotrexat. Diese Arzneimittel wirken symptomatisch, stoppen jedoch nicht den pathologischen Prozeß. Neuere Versuche bei der Therapie von rheumatoider Arthritis basieren auf Arzneimitteln wie Tenidap, Leflunomid, Cyclosporin, FK-50 und auf die TNF-α-Wirkung neutralisierenden Biomolekülen. Gegenwärtig sind im Handel erhältlich Etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), ein Fusionsprotein des löslichen TNF-α-Rezeptors, und Infliximab (Remicade, Centocor), ein chimärer monokloner menschlicher Antikörper und Mausantikörper. Neben der Therapie von RA kommen Etanercept und Infliximab also auch für die Therapie von Morbus Crohn in Frage (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9: 103).
- Für einen optimale RA-Therapie ist neben der Inhibierung der TNF-α-Sekretion also auch die Inhibierung der IL-1-Sekretion von sehr großer Bedeutung, da IL-1 ein wichtiges Cytokin bei der Zellregulation und Immunregulation sowie bei pathophysiologischen Zuständen wie Entzündungen darstellt (Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6: 51). Allgemein bekannte biologische Aktivitäten von IL-1 sind: Aktivierung der T-Zellen, Induzierung erhöhter Temperatur, Stimulierung der Sekretion von Prostaglandin bzw. Kollagenase, die Chemotaxis von Neutrophilen und die Reduktion des Fe-Spiegels im Plasma (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5: 287). Zwei Rezeptoren, an die IL1 zu binden vermögen, sind allgemein bekannt: IL-1RI und IL-1RII. Während IL-1RI ein Signal intrazellulär überträgt, ist IL-1RII an der Zelloberfläche angeordnet und überträgt kein Signal innerhalb der Zelle. Da IL1-RII sowohl IL-1 als auch IL1-R1 bindet, kommt es als negativer Regulator der IL-1-Wirkung in Frage. Neben diesem Mechanismus der Signaltransferregulierung in Zellen liegt in den Zellen noch ein weiterer natürlicher Antagonist des IL-1-Rezeptors (IL-1ra) vor. Dieses Protein bindet an IL-1RI, verursacht jedoch nicht seine Stimulierung. Sein Vermögen, den Transfer des IL-1-stimulierten Signals zu stoppen, ist nicht hoch und seine Konzentration hat das 500-fache der von IL-1 zu betragen, um die Signalübertragung zu unterbrechen. Rekombinante menschliche IL-1ra (Amgen) wurde klinisch getestet (Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39: 73), und die erzielten Ergebnisse ergaben eine Verbesserung des klinischen Bildes gegenüber einem Placebo bei RA-Patienten. Diese Ergebnisse zeigen die Bedeutung der Inhibierung der IL-1-Wirkung bei der Behandlung von Erkrankungen wie RA, bei der die IL-1-Produktion gestört ist. Da hier eine synergistische Wirkung von TNF-α und IL-1 vorliegt, können zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen im Zusammenhang mit einer verstärkten Sekretion von TNF-α und IL-1 sowohl TNF-α als auch IL-1-Inhibitoren verwendet werden.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1-Aza-dibenzoazulen-Verbindungen der Formel I:worin
X O oder S,
Y Wasserstoff,
Z Wasserstoff oder Cl und
R1 einen Substituenten der Formel A:bedeuten, worin
R3 und R4 Wasserstoff oder CH3,
m 1,
n 1 oder 2,
Q1 O,..
Q2 CH2 und
R2 Wasserstoff oder (CH3)3Si(CH2)2OCH2 bedeuten,
sowie die pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate davon. - Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel Iaworin X O oder S,
Y Wasserstoff,
Z Wasserstoff oder Cl,
R1 Wasserstoff, CHO, CH2OH,
R2 Wasserstoff oder (CH3)3Si(CH2)2OCH2 bedeuten,
sowie die pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate davon. - Der Ausdruck „pharmakologisch verträgliche Salze" betrifft Salze der Verbindungen der Formel I oder Ia und umfaßt z.B. Salze mit C1-4-Alkylhalogeniden (vorzugsweise Methylbromid, Methylchlorid sowie quaternäre Ammoniumsalze) mit anorganischen Säuren (Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- oder Schwefelsäure) oder mit organischen Säuren (Wein-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Bernstein-, Methansulfon- oder p-Toluolsäure).
- Einige Verbindungen der Formel I oder Ia können Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen bilden, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
- Die Solvate (am häufigsten Hydrate), die mit Hilfe der Verbindungen der Formel I oder Ia gebildet werden können, oder Salze davon sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Je nach der Art der konkreten Substituenten können die Verbindungen der Formel I oder Ia geometrische Isomere und ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so daß sie als Enantiomere oder Diastereoisomere vorliegen können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch derartige Isomere und Gemische davon einschließlich der Racemate.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle möglichen Tautomeren Formen der konkreten Verbindungen der Formel I oder Ia.
- Die Verbindungen der Formel I oder Ia können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
- a) bei Verbindungen der
Formel Ia mit R1 = Wasserstoff, durch Cyclisierung
der Verbindungen der Formel III:
- b) bei Verbindungen der Formel I, mit Q1 =
-O-, durch Umsetzung von Alkoholen der Formel IV: mit Verbindungen der Formel V:
worin L1 eine Abgangsgruppe bedeutet,
- c) bei Verbindungen der Formel I, mit Q1 =
-O-, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IVa: worin L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel Va:
- d) bei Verbindungen mit Q1 = -O-, durch Umsetzung von Verbindungen
der Formel IVb: mit Verbindungen der Formel V, worin L1 eine Abgangsgruppe bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel I mit Q1 = C=C können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IVb, mit Q1 = Carbonyl, mit Phosphoryliden hergestellt werden.
- Herstellungsmethoden:
-
- a) Die Verbindungen der Formel Ia, mit R1 = Wasserstoff, werden hergestellt durch
Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Na2S2O4 oder Na2So3 in einem wäßrigalkoholischem
Medium (vorzugsweise Wasser) unter Erwärmung (vorzugsweise bei Siedetemperatur)
während
1 bis 5 Stunden (
US-PS 4.267.190 ). Das erhaltene Rohprodukt kann durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden. - Die Ausgansverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel III sind die entsprechenden Dibenzo-cycloheptanone der Formel IIIa:und eine Verbindung der Formel IIIb:
- Die Verbindungen der Formel IIIa und die Verbindung der Formel IIIb sind bereits bekannt oder können durch die für die Herstellung analoger Verbindungen geoffenbarten Methoden hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel III können in einem alkoholischen Medium in Anwesenheit eines entsprechenden Alkoholats (vorzugsweise Natriumethoxid in Ethanol) bei erhöhter Temperatur (50° C bis 100° C) während 1 bis 5 Stunden (Severin T, Poehlmann H, Chem. Ber. 1977, 110: 491-499) hergestellt werden. Die Produkte, die aus einem Gemisch geometrischer Isomere bestehen, können isoliert und dann durch Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt und in die entsprechenden Pyrrolderivate ohne Isolierung durch Cyclisierung umgewandelt werden.
-
- b) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I können
durch Umsetzung des Alkohols der Formel IV mit Verbindungen der
Formel V, mit L1 = eine Abgangsgruppe, die
ein Halogenatom (insbesondere Brom, Iod oder Chlor) oder eine Sulfonyloxygruppe
(insbesondere Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy)
sein kann, hergestellt werden. Die Kondensationsreakton kann entsprechend
den für
die Herstellung analoger Verbindungen geoffenbarten Methoden durchgeführt werden
(Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34: 963-968 oder
WO 01/87890 - Die Ausgangssubstanzen, d.h. die Alkohole der Formel IV, können aus den Verbindungen der Formel I, worin R1 eine geeignete funktionelle Gruppe und R2 eine Schutzgruppe bedeuten, hergestellt werden. So z.B. können die Alkohole der Formel IV durch Reduktion des Aldehyds bzw. der Carboxylgruppe der Alkyloxycarbonylgruppe (z.B. Methyloxycarbonyl oder Ethyloxycarbonyl) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid hergestellt werden. Ferner können die Alkohole der Formel IV durch Hydrolyse der entsprechenden Ester in einem alkalischen oder sauren Medium hergestellt werden.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind bereits bekannt oder werden entsprechend den für die Herstellung analoger Verbindungen geoffenbarten Methoden hergestellt.
-
- c) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel Iva, worin L2 eine oben für L1 definierte Abgangsgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel Va, mit Q1 = -O-, hergestellt werden. Die am besten geeigneten Kondensationsreaktionen sind Reaktionen der nukleophilen Substitution an einem gesättigten C-Atom, wie dies in der Literatur beschrieben wird.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel IVa (meist Halogene) können erhalten werden durch Halogenierung (z.B. Bromierung oder Chlorierung) der Verbindungen der Formel IV mit üblichen Halogenierungsmitteln (Bromwasserstoffsäure, PBr3, SOCl2 oder PCl5) nach aus der Literatur bekannten Verfahren. Die erhaltenen Verbindungen können isoliert werden, können aber auch ohne Isolierung als geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel Va sind bereits bekannt oder werden entsprechend den für die Herstellung analoger Verbindungen geoffenbarten Methoden hergestellt.
- d) Die Verbindungen der Formel I, mit Q1 = -O-, können durch Kondensation der Verbindungen der Formel IVb und der Verbindungen der Formel V, worin L1 eine oben definierte Abgangsgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Umsetzung kann wie unter b) beschrieben oder unter Reaktionsbedingungen für eine in der Literatur beschriebene nukleophile Substitution durchgeführt werden. Die Ausgangsalkohole können durch Umsetzung von Wasser mit Verbindungen IVa entsprechend dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- e) Die Alkohole der Struktur IV können zu den entsprechenden
Verbindungen der Formel IVb, mit Q1 = Carbonyl,
oxidiert werden, die dann im Folgenden durch Umsetzung mit entsprechenden
Ylidreagenzien eine Kettenverlängerung
bewirken und zur Bildung eines Alkenylsubstituenten mit Carbonyl-
oder Estergruppen, wie sie in der
HR-Patentanmeldung Nr. 20000310 - f) Neben den oben erwähnten
Reaktionen können
die Verbindungen der Formel I auch durch Umwandlung anderer Verbindungen
der Formel I hergestellt werden, wobei es sich von selbst versteht,
daß die
vorliegende Erfindung auch derartige Verbindungen und Verfahren
umfaßt.
Ein spezielles Beispiel für
die Umwandlung einer funktionellen Gruppe ist die Umwandlung der
Aldehydgruppe mit ausgewählten
Phosphoryliden, was zu einer Kettenverlängerung und zur Bildung eines
Alkenylsubstituenten mit Carbonyl- oder Estergruppen, wie sie in der
HR-Patentanmeldung Nr. 20000310 - Die Formylierung der Verbindungen der Formel I nach Verfahren wie z.B. der Vilsmeier-Acylierung (
US-PS 4.267.184 ) oder durch Umsetzung mit n-BuLi bzw. N,N-Dimethylformamid ist ein weiteres grundsätzliches Beispiel für eine Umwandlung. Die Reaktionsbedingungen für diese Verfahren sind aus der Literatur allgemein bekannt. - Oxidierungs- bzw. Reduktionsreaktionen sind eine weitere Möglichkeit der Umwandlung der Substituenten in den Verbindungen der Formel I. Die am häufigsten verwendeten Oxidationsmittel sind Peroxide (Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder Benzoylperoxid) oder Permanganat, Chromat oder Perchlorationen. Durch die Oxidation einer Alkoholgruppe durch Pyridinyldichromat oder Pyridinylchlorchromat wird eine Aldehydgruppe gebildet, die dann durch weitere Oxidation in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird.
- Durch Standardsubstitutionsreaktionen oder durch übliche Umwandlungen einzelner funktioneller Gruppen können unterschiedliche Substituenten aromatischer Struktur in den Verbindungen der Formel I eingeführt werden. Beispiele für derartige Reaktionen sind aromatische Substitutionen, Alkylierungen, Halogenierung, Hydroxylierung sowie die Oxidation oder Reduktion der Substituenten. Reagenzien und Reaktionsbedingungen sind aus der Literatur bekannt. So z.B. wird durch aromatische Substitutionen in Anwesenheit von konz. Salpeter- und Schwefelsäure eine Nitrogruppe eingeführt. Die Verwendung von Acyl- oder Alkylhalogen ermöglicht die Einführung einer Acyl- oder Alkylgruppe. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit von Lewis-Säuren wie Aluminium- oder Eisentrichlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion. Durch die Reduktion der Nitrogruppe wird eine Aminogruppe erhalten, die dann durch Diazotierung in eine geeignete Ausgangsgruppe umgewandelt wird, die schließlich durch eine der folgenden Gruppen ersetzt werden kann: H, CN, OH, Hal.
- Zur Verhinderung unerwünschter Wechselwirkungen zwischen den chemischen Reaktionen ist es häufig notwendig, bestimmte Gruppen wie z.B. die Hydroxy-, Amino-, Thio oder Carboxygruppe zu schützen. Zu diesem Zweck kann eine große Zahl von Schutzgruppen verwendet werden (Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999), wobei die Auswahl, der Einsatz und die Entfernung dieser Schutzgruppen nach in der Chemosynthese üblichen Methoden erfolgt.
- Einen geeigneten Schutz für Amino- oder Alkylaminogruppen sind Gruppen wie z.B. die Alkanoyl-(Acetyl-), Alkoxycarbonyl-(Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbnoyl-), Arylmethoxycarbonyl-(Benzyloxycarbonyl-), Aroyl-(Benzoyl-) oder Alkylsilyl-(Trimethylsilyl- oder Trimethylsilylethoxymethyl-)gruppe. Die Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe hängen von der Wahl und den Kenndaten dieser Gruppe ab. So z.B. können Acylgruppen wie Alkanoyl, Alkoxycarbonyl oder Aroyl durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Base (NaOH oder KOH) entfernt werden, und tert-Butoxycarbonyl oder Alkylsilyl (Trimethylsilyl) durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (Chlowasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Trifluoressigsäure), wohingegen eine Arylmethoxycarbonylgruppe (Benzyloxycarbonyl) durch Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators wie Pd/C entfernt werden kann.
- Salze der Verbindungen der Formel I oder Ia können durch allgemein bekannte Prozesse wie z.B. durch Reaktion der Verbindungen der Formel I oder Ia mit einer entsprechenden Base oder Säure in einem geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z.B. in Ethern (Diethylether) oder Alkoholen (Ethanol, Propanol oder Isopropanol) hergestellt werden.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung inflammatorischer Erkrankungen und Zustande, insbesondere aller Erkrankungen und Zustände, die durch zu starke TNF-α- und IL-1-Sekretion induziert werden, wie rheumatoider Arthritis, Spondylitis, Osteoarthritis, gichtiger und anderer arthritischer Zustande, Sepsis, von septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Lupus erythematosus, Sklerodermie, Asthma, Kachexie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, congestivem Herzstillstand, Insulinresistenz, Lungenfibrose, Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Virusinfektionen und AIDS, auf eine Weise, bei der die wirksame Dosis geeigneter pharmazeutischer Präparate per os, parenteral oder lokal verabreicht werden kann.
- Inhibitoren der Produktion von Cytokinen bzw. Entzündungsmediatoren, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, oder pharmakologisch verträgliche Salze davon können zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und Prophylaxe verschiedenster pathologischer Zustände oder Erkrankungen, induziert durch zu starke ungesteuerte Produktion von Cytokinen oder Entzündungsmediatoren, verwendet werden, wobei diese Arzneimittel eine wirksame Dosis an diesen Inhibitoren enthalten sollten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine wirksame Dosis TNF-α Inhibitor, die mit den üblichen Methoden ermittelt werden kann.
- Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame, nichttoxische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutisch verträgliche Träger oder Lösungsmitel enthält.
- Die Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen umfaßt das Mischen, Granulieren, Tablettieren und Lösen der Komponenten. Die chemischen Träger können fest oder flüssig sein. Feste Träger können Lactose, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Megnesiumstearat und Fettsäuren sein. Die flüssigen Träger können Sirupe, Öle wie Oliven-, Sonnenblumen- oder Sojaöl und Wasser sein. Der Träger kann aber auch noch eine Komponente für eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffkomponente wie z.B. Glycerylmonostearat oder -distearat sein. Es können unterschiedliche Formen pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden. Handelt es sich um einen festen Träger, können diese Formen Tabletten, Hartgelatinekapseln, Pulver oder Granulat sein, die dann in Kapseln oral verabreicht werden. Die Menge an festem Träger kann variieren, beträgt jedoch meist 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers, liegt die Formulierung in Form eines Sirups, einer Emulsion, von Weichgelatinekapseln, sterilen injizierbaren Flüssigkeiten wie Ampullen oder nicht wässrigen flüssigen Suspensionen vor.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, lokal, intranasal, intrarektal oder intravaginal appliziert werden. Die parenterale Applikation umfaßt dabei intravenöse, intramuskuläre und subkutane Applikation. Geeignete Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl zur Prophylaxe als auch zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und Zustände, hervorgerufen durch starke nicht gesteuerte Produktion von Cytokinen oder von Entündungsmediatoren, in erster Linie von TNF-α, verwendet werden. Diese Erkrankungen bzw. Zustände umfassen z.B. rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische pathologische Zustände und Erkrankungen, Ekzeme, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, entzündliche Augenerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Asthma.
- Die inhibitorische Wirkung der vorliegenden Verbindungen auf die TNF-α und IL-1-Sekretion wurde durch die nachfolgenden in vitro- und in vivo-Versuche ermittelt.
- Ermittlung der TNF-α- und IL-1-Sekretion an menschlichen einkernigen Zellen des peripheren Bluts in vitro
- Menschliche einkernige Zellen des peripheren Bluts (PBMC) wurden hergestellt aus heparinisiertem Vollblut durch Abtrennung der PBMC an Ficoll-PlaqueTMPlus (Amersham-Pharmacia). Zur Ermittlung des TNF-α-Spiegels wurden 3.5 – 5 × 104 Zellen in einem Gesamtvolumen von 200 μl während 18 bis 24 Stunden an Mikrotiterplatten mit einem flachen Boden (96 Vertiefungen, Falcon) in RPMI 1640-Medium gezüchtet, dem 10 % FBS (fötales Rinderserum, Biowhittaker), das vorgängig bei 56° C/30 min, 100 E/ml Penicillin, 100mg/ml Streptomycin und 20 mM HEPES (GIBCO) supplementiert worden war, gezüchtet. Die Zellen wurden bei 37° C in einer Atmosphäre mit 5 % CO2 und 90 % Feuchtigkeit inkubiert. Bei einer negativen Kontrolle wurden die Zellen lediglich im Medium (NC) gezüchtet, wohingegen bei einer positiven Kontrolle die TNF-α-Sekretion durch Zugabe von 1 ng/ml Lipopolysaccharide (LPS, E. coli-Serotyp 0111:B4, SIGMA) (PC) ausgelöst wurde. Die Wirkung der Testsubstanzen auf die TNF-α-Sekretion wurde nach ihrer Zugabe zu Kulturen von durch LPS (TS) stimulierten Zellen untersucht. Der TNF-α-Spiegel im Zellüberstand wurde nach dem ELISA-Verfahren entsprechend den Empfehlungen des Herstellers (R&D Systems) ermittelt. Die Testempfindlichkeit betrug <3pg/ml TNF-α. Der IL-1-Spiegel wurde in einem Test unter denselben Bedingungen, mit derselben Zellzahl und derselben Stimuluskonzentration nach dem ELISA-Verfahren (R&D Systems) ermittelt. Der %-Anteil der Inhibierung der TNF-α- und IL-1-Produktion wurde nach der folgenden Gleichung errechnet:
- Der IC-50-Wert wurde als Substanzkonzentration definiert, bei der 50 % der TNF-α-Produktion inhibiert wurden.
- Verbindungen mit einem IC-50-Wert mit 20 μM oder geringeren Konzentrationen sind aktiv.
- Ermittlung der TNF-α und IL-1-Sekretion in Peritoniummakrophagen von Mäusen in vitro
- Zur Gewinnung von Peritoniummakrophagen wurden männlichen Mäusen des Stammes Balb/C im Alter von 8 bis 12 Wochen interperitoneal 300 μm Zymosan (SIGMA), gelöst in einem Phosphatpuffer (PBS) bei einem Gesamtvolumen von 0,1 ml/Maus gelöst, injiziert. Nach 24 Stunden wurden die Mäuse entsprechend dem Laboratory Animal Welfare Act getötet. Die Bauchhöhle wurde mit einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung (5 ml) gespült. Die erhaltenen Peritoniummakrophagen wurden 2 mal mit einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung gespült und nach der letzten Zentrifugierung (350 g/10 min) erneut in RPMI 1640, dem 10 % FBS zugesetzt worden waren, suspendiert. Zur Bestimmung der TNF-α-Sekretion wurden 5 × 104 Zellen in einem Gesamtvolumen von 200 μl während 18 bis 24 Stunden an Mikrotiterplatten mit einem flachen Boden (96 Vertiefungen, Falcon) in RPMI 1640-Medium gezüchtet, dem 10 % FBS (fötales Rinderserum, Biowhittaker), durch Erwärmung inaktiviert, 100 E/ml Penicillin, 100mg/ml Streptomycin, 20 mM HEPES und 50 μM 2-Mercaptoethanol (jeweils von der Firma GIBCO) supplementiert worden war, gezüchtet. Die Zellen wurden bei 37° C in einer Atmosphäre mit 5 % CO2 und 90 % Feuchtigkeit inkubiert. Bei einer negativen Kontrolle wurden die Zellen lediglich im Medium (NC) gezüchtet, wohingegen bei einer positiven Kontrolle die TNF-α-Sekretion durch Zugabe von 1 ng/ml Lipopolysaccharide (LPS, E. coli-Serotyp 0111:B4, SIGMA) (PC) ausgelöst wurde. Die Wirkung der Testsubstanzen auf die TNF-α-Sekretion wurde nach ihrer Zugabe zu Kulturen von durch LPS (TS) stimulierten Zellen untersucht. Der TNF-α-Spiegel im Zellüberstand wurde nach dem für TNF-α und IL-1 spezifischen ELISA-Verfahren (R&D Systems, Biosource) ermittelt. Der %-Anteil der Inhibierung der TNF-α- und IL-1-Produktion wurde nach der folgenden Gleichung errechnet:
- Der IC-50-Wert wurde als Substanzkonzentration definiert, bei der 50 % der TNF-α-Produktion inhibiert wurden.
- Verbindungen mit einem IC-50-Wert mit 20 μM oder geringeren Konzentrationen sind aktiv.
- In vivo-Model LPS-induzierter starker TNF-α- bzw. IL-1 Sekretion bei Mäusen
- Die TNF-α- bzw. IL-1 Sekretion bei Mäusen wurde nach der bereits bekannten Methode (Radger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461 induziert. Männliche, 8 bis 12 Wochen alte Mäuse der Rasse Balb/C wurden in Gruppen zu je 6 bis 10 Tieren eingesetzt. Diese wurden peroral entweder bloß mit dem Lösungsmittel (bei der negativen und positiven Kontrolle) oder mit den Substanzlösungen 30 Minuten vor der i.p.-Behandlung mit LPS (E. coli Serotyp 0111:B4, Sigma) bei einer Dosis von 1-25 μg/Tier behandelt. Zwei Stunden später wurden die Tiere durch Roumpun (Bayer) und Ketanest (Parke-Davis)-Injektion intraperetonial getötet. Die Blutprobe jeweils eines Tieres wurde in ein Vacutainer-Röhrchen (Becton Dickinson) gegeben, wonach das Plasma entsprechend den Erzeugerinstruktionen abgetrennt wurde. Der TNF-α-Spiegel im Plasma wurde nach dem ELISA-Verfahren (Biosource, R&D Systems) entsprechend den Erzeugerrichtlinien bestimmt. Die Testempfindlichkeit betrug <3pg/ml TNF-α. Der Der IL-1-Spiegel wurde nach dem ELISA-Verfahren (R&D Systems) ermittelt. Der %-Anteil der Inhibierung der TNF-α- und IL-1-Produktion wurde nach der folgenden Gleichung errechnet:
- Wirksam sind die Verbindungen mit 30 % oder mehr Inhibierung der TNF-α-Produktion bei einer Dosis von 10 mg/kg.
- Test auf analgetische Aktivität bei schmerzbedingten Krümmungen (Writhing assay)
- Bei diesem Test werden durch Injizierung eines Reizstoffes (meist Essigsäure) in die Bauchhöhle von Mäusen Schmerzen ausgelöst. Die Tiere reagieren mit kennzeichnenden Krümmungen, die dem Test auch den Namen gegeben haben (engl. writhing) (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32: 295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23: 29-31). Der Test eignet sich für die Bestimmung der analgetischen Aktivität der Verbindungen. Es wird dabei wie folgt vorgegangen:
Zum Einsatz gelangen 8 bis 12 Wochen alte männliche Mäuse des Stammes Balb/C (Charles River, Italien). Eine Kontrollgruppe erhielt Methylcellulose p.o. 30 Minuten vor der i.p. Applikation von Essigsäure in einer Konzentration von 0,6 %, wohingegen die Testgruppen Standardsubstanzen (Acetylsalicylsäure) oder Testsübstanzen in Methylcellulose p.o. 30 Minuten vor der i.p. Applikation von 0,6 % Essigsäure (Volumen 0,1 ml/10 g) erhielten. Die Mäuse wurden dann einzeln unter Glastrichter gesetzt, wonach während 20 Minuten für jedes Tier die Zahl der Körperkrümmungen registriert wurden. Der %-Anteil der Inhibierung der Körperkrümmungen wurde nach folgender Gleichung errechnet: - Als wirksam erweisen sich die Verbindungen, die eine ebensolche analgetische Aktivität wie Acetylsalicylsäure oder eine noch bessere Wirksamkeit zeigen.
- In vivo-Model des LPS-induzierten Schocks bei Mäusen
- Zum Einsatz gelangten 8 bis 12 Wochen alte männliche Mäuse des Stammes Balb/C (Charles River, Italien). Aus Serrathie marcessans (Sigma, L-6136) isoliertes LPS wurde in steriler physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Die erste LPS-Injektion wurde intradermal bei einer Dosierung von 4 μg/Maus verabreicht. 18 bis 24 Stunden später wurde LPS i.v. in einer Dosierung von 90-200 μg/Maus appliziert. Eine Kontrollgruppe erhielt 2 LPS-Injektionen, wie oben geoffenbart. Die Testgruppen erhielten eine halbe Stunde vor der LPS-Applikation p.o. Substanzen. Nach 24 Stunden wurde die Überlebensrate registriert.
- Wirksam sind die Substanzen, bei denen die Überlebensrate bei einer Dosierung von 30 mg/kg 40 % oder mehr betrug.
- Die Verbindungen aus den Beispielen 5-7 zeigen Wirksamkeit bei wenigstens zwei untersuchten Tests, obwohl diese Ergebnisse nur die biologische Aktivität der Verbindungen illustrieren. Sie schränken die Erfindung auf keinerlei Weise ein.
- Beispiel 1
- a) 1H-8-Oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen (4)
- Einer ethanolischen Lösung von 11-[2-(Dimethyl-hydrazon)-ethyliden]-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-on (6,16 mmol in 47 ml) wurden NA2S2O4 (0,036 mol) und Wasser (23 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmung bei Siedetemperatur während 3 bis 4 Stunden gerührt. Dann wurde es in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, wonach das Produkt mit Dichlormethan extrahiert wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wonach ein öliges Produkt isoliert wurde.
- b) 11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen (5)
- Entsprechend dem obigen Verfahren erhält man aus 8-Chlor-11-[2-(dimethyl-hydrazon)-ethyliden]-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-on ein Produkt in Form eines Öls.
- c) 1H-8-Thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen (6)
- Entsprechend dem obigen Verfahren erhält man aus 11-[2-(Dimethyl-hydrazon)-ethyliden]-11H-dibenzo[b,f]thiepin-10-on ein Produkt in Form eines Öls.
- Beispiel 2
- 1H-8-Oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (7)
- Auf 0° C gekühltem Dimethylformamid (38,7 mmol) wurde Phosphorsäuretrichlorid (25,7 mmol) zugetropft, wonach das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt wurde. Dem erneut auf 0° C abgekühltem Reaktionsgemisch wurde eine Dimethylformamidlösung von 1H-8-Oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen (4; 2,57 mmol in 5 ml) zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei 70-80° C während 1 bis 2 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach durch Zugabe von 50 % NaOH der pH auf 8-9 eingestellt wurde. Diese alkalische Lösung wurde dann während 1 Stunde bei 70° C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Das organische Produkt wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wonach ein gelbes öliges Produkt isoliert werden konnte.
- Entsprechend dem obigen Verfahren erhielt man durch Formylierung der Verbindungen 5 und 6 die folgenden Verbindungen:
- 11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (8) und 1H-8-Thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (9).
- Beispiel 3
- 1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (10)
- Eine Tetrahydrofuranlösung von 1H-8-Oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (7; 1,9 mmol in 15 ml) wurde auf 0° C abgekühlt, wonach Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Mineralöl, 125 mg) langsam zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0° C gerührt, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte (nach 15 bis 30 Minuten), wonach dem abgekühlten Reaktionsgemisch Trimethylsilylethoxymethylchlorid [(CH3)3SiCH2CH2OCH2Cl](SEM-Cl; 2 mmol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann durch Zugabe von Wasser verdünnt. Das organische Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Extrakte an wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Es wurde ein dunkles öliges Produkt isoliert.
- Entsprechend dem obigen Verfahren wurden durch Silylierung der Verbindungen 8 und 9 folgende Verbindungen erhalten:
- 11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (11) und
- 1-(2-Trimethylsylil-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (12).
- Beispiel 4
- [1-(2-Trimethylsylil-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-yl]-methanol (13)
- Einer methanolischen Lösung von 1-(2-Trimethylsylil-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-carbaldehyd (10; 2,45 mmol in 25 ml) wurde NaBH4 (4 mmol) zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt wurde. Danach wurde durch Zugabe von Essigsäure der pH des Reaktionsgemisches auf 5 eingestellt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bis zur Trockene abgedampft, wonach der trockene Rückstand mit Ethylacetat extrahiert wurde. Durch Reinigung des Rohproduktes durch Silicagelsäulenchromatographie wurde ein öliges Produkt isoliert.
- Gemäß dem obigen Verfahren wurden durch Umsetzung der Verbindungen 11 und 12 mit NaBH4 die folgenden Verbindungen erhalten: [11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-yl]-methanol (14) und [1-(2-Trimethylsylil-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-yl]-methanol (15).Tabelle 1
Verb. X Y Z R1 R2 MS (m/z) 1HNMR (ppm, CDCl3) 4 O H H H H 231,9 [M-H] 6,59 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,15-7-49 (m, 8H); 8,48 (bs, 1H) 5 O H 11-Cl H H 266 [M-H] 6,58 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,16-7,25 (m, 6H); 7,47 (1, 1H); 8,49 (bs, 1H) 6 S H H H H 250 [M-H]+ 6,61 (t, 1H); 6,99 (t, 1H); 7,20-7,65 (m, 8H); 8,54 (bs, 1H) 7 O H H CHO H 262,2 [MH]+ 7,19-7,52 (m, 9H); 9,83 (s, 1H) 8 O H 11-Cl CHO H 353 [M+Na++MeOH] – 9 S H H CHO H 298 [M+Na+] 7,27-7,69 (m, 8H); 8,04 (bs, 1H); 9,67 (s, 1H) 10 O H H CHO SEM2 414,1 [M+Na+] 0,03 (s, 9H); 0,99 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 5,38 (s, 2H); 7,23-7,53 (m, 8H); 8,02 (1, 1H); 9,74 (s, 1H) 11 O H 11-Cl CHO SEM 448,4 [M+Na+] 0,024 (s, 9H); 0,92-1,09 (m, 2H); 3,50-3,99 (m, 2H); 5,37 (s, 2H); 7,20-8,07 (m, 8H); 9,74 (s, 1H) 12 S H H CHO SEM 430,1 [M+Na+] 0,02 (s, 9H); 0,93 (t, 2H); 3,55-3,75 (dm, 2H); 5,53 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 7,27- 7,8 (m, 9H); 10,04 (s, 1H) 13 O H H CH2OH SEM 393,2 [MH]+ 0,025 (s, 9H); 0,97 (t, 2H); 1,59 (bs, 1H); 3,64 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 5,48 (s, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,19-7,52 (m, 8H) 14 O H 11-Cl CH2OH SEM 450 [M+Na+]; 410 [M-OH] 0,04 (s, 9H); 1,07 (m, 2H); 1,57(s, 1H), 3,69 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 5,39 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,18-7,31 (m, 5H); 7,46 (m, 1H); 7,55 (d, 1H) 15 S H H CH2OH SEM 432,1 [M+Na+]; 392,1 [M-OH] 0,02 (s, 9H); 0,93 (m, 2H); 1,6 (bs, 1H); 3,33 -3,62 (dm, 2H); 4,82 (s, 2H; 5,47 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 7,23-7,74 (m, 8H) - a) SEM = (CH3)3SiCH2CH2OCH2
- Beispiel 5
- a) Dimethyl-{2-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-amin (I; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2 = (CH3 ) 3Si(CH2)2OCH2),
- Dimethyl-[2-(1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin (I; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2 = H)
- Einer Lösung von 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (5,2 mmol) in 50 % NaOH (10 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (eine katalytische Menge) und eine Lösung des Alkohols 13 (0,3 mmol) in Toluol (15 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter starkem Rühren bei Siedetemperatur während 3 Stunden erwärmt. Anschließend wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem NA2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung des eingedampften Rückstandes durch Silicagelsäulenchromatographie wurde Dimethyl-{2-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-amin in Form eines Öls isoliert.
MS (m/z): 465,4 [MH]+. - Einer Lösung der oben hergestellten Silylverbindung (0,11 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (5 mmol, 1M Lösung in THF) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 5 Stunden bei Siedetemperatur erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Nach der Reinigung wurde ein hellgelbes öliges Dimethyl-[2-(1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin isoliert.
MS (m/z): 357,4 [M+Na+]. - b) Dimethyl-{3-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-amin (I; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = (CH3)3Si(CH2)2OCH2),
- Dimethyl-[3-(1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin (I; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)
- Durch Umsetzung des Alkohols 13 (0,3 mmol) mit 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid (4,7 mmol) wurde Dimethyl-{3-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-amin entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren in Form eines hellgelben öligen Produktes erhalten.
MS (m/z): 479,4 [MH]+. - Nach Entfernung der N-Schutzgruppe entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren und Reinigung des Produktes durch Silicagelsäulenchromatographie erhielt man Dimethyl-[3-(1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
MS (m/z): 349,4 [MH]+. - Beispiel 6
- a) {2-[11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-ehtyl}-dimethyl-amin (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2 = (CH3)3Si(CH2)2OCH2),
- [2-(11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2 = H)
- Einer Lösung von 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (5,2 mmol) in 50 % NaOH (10 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (eine katalytische Menge) und eine Lösung des Alkohols 14 (0,28 mmol) in Toluol (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter starker Rühren bei Siedetemperatur während 4 Stunden erwärmt. Anschließend wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem NA2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung des eingedampften Rückstandes durch Silicagelsäulenchromatographie wurde {2-[11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-ehtyl}-dimethyl-amin in Form eines Öls isoliert.
MS (m/z): 499,2 [MH]+. - Nach Entfernung der N-Schutzgruppe entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren und Reinigung des Produktes durch Säulenchromatographie erhielt man [2-(11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
MS (m/z): 369,2 [MH]+. - b) {3-[11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-dimethyl-amin (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = (CH3)3Si(CH2)2OCH2),
- [3-(11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin (I; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)
- Durch Umsetzung des Alkohols 14 (0,28 mmol) mit 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid (4,7 mmol) entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren erhält man {3-[11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-dimethyl-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
MS (m/z). 513,2 [MH]+. - Nach Entfernung der N-Schutzgruppe entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren und Reinigung des Produktes durch Silicagelsäulenchromatographie erhielt man [3-(11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
MS (m/z). 383,2 [MH]+. - Beispiel 7
- a) Dimethyl-{2-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-amin (I; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2 = (CH3)3Si(CH2)2OCH2),
- Dimethyl-[2-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin (I; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2 = H)
- Einer Lösung von 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (5,2 mmol) in 50% NaOH (10 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (eine katalytische Menge) und eine Lösung des Alkohols 15 (0,39 mmol) in Toluol (15 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann. unter starkem Rühren bei Siedetemperatur während 4 Stunden erwärmt. Anschließend wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem NA2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung des eingedampften Rückstandes durch Silicagelsäulenchromatographie wurde Dimethyl-{2-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-amin in Form eines Öls isoliert.
MS (m/z): 480,9 [MH]+. - Nach Entfernung der N-Schutzgruppe entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren und Reinigung des Produktes durch Silicagelsäulenchromatographie erhielt man Dimethyl-[2-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2,39 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,70 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,18-7,61 (1, 8H); 11,06 (s, 1H);
MS (m/z). 351,1 [MH]+. - b) Dimethyl-{3-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-amin (I; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = (CH3)3Si(CH2)2OCH2),
- Dimethyl-[3-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin (I; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)
- Durch Umsetzung des Alkohols 15 (0,39 mmol) mit 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid (4,7 mmol) entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren erhält man Dimethyl-{3-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
1H NMR (ppm, CDCl3): 0,049 (s, 9H); 0,87 (m, 2H); 1,96-2,04 (m, 2H); 2,47 (s, 6H); 2,67 (m, 2H); 3,27-3,58 (dm, 2H); 3,67 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 5,47 (m, 2H); 6,59 (s, 1H)); 7,24 -7,75 (m, 8H);
MS (m/z). 495,2 [MH]+. - Nach Entfernung der N-Schutzgruppe entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren und Reinigung des Produktes durch Silicagelsäulenchromatographie erhielt man Dimethyl-[3-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1,78-1,86 (m, 2H); 2,23 (s, 6H); 2,45 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18-7,62 (m, 8H); 9,8 (s, 1H);
MS (m/z). 365,1 [MH]+. - c) 3-[1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propylamin (I; X = S, Y = Z = H, R1 = H2N(CH2)3OCH2, R2 = (CH3)3Si(CH2)2OCH2),
- 3-(1H-8-Thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propylamin (I; X = S, Y = Z = H, R1 = H2N(CH2)3OCH2, R2 = H)
- Durch Umsetzung des Alkohols 15 (0,39 mmol) mit 3-Aminopropylchlorid-hydrochlorid (5,8 mmol) entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren erhält man 3-[1-(2- Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy]-propylamin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
MS (m/z). 466,9 [MH]+ - Nach Entfernung der N-Schutzgruppe entsprechend dem in Beispiel 5a geoffenbarten Verfahren und Reinigung des Produktes durch Silicagelsäulenchromatographie erhielt man 3-(1H-8-Thia-1-aza-dibenzo[e,h,]azulen-2-ylmethoxy)-propylamin in Form eines hellgelben öligen Produktes.
MS (m/z). 336 [MH]+; 335 [M-H]. - Herstellung der Ausgangsverbindungen
- 11-[2-(Dimethyl-hydrazon)-ethyliden]-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-on (1)
- Ein Gemisch aus 11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-on (9,52 mmol) und Glyoxalmono(dimethylhydrazon) (9,52 mmol) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst. Der Lösung wurde dann eine frisch hergestellte ethanolische Lösung von Natriumethoxid (9,52 mmol Na in 25 ml Ethanol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmung bei Siedetemperatur während 2 bis 3 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Anschließend wurde das organische Produkt mit Ethylacetat extrahiert, wonach die organischen Extrakte über wassefreiem Na2SO4 getrocknet wurden. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Es wurde ein öliges braunes Produkt (ein Gemisch aus Konfigurationsisomeren) isoliert.
MS (m/z). 293 [MH]+. - Ausgehend von 8-Chlor-11H-dibenzo-[b,f]oxepin-10-on erhielt man 8-Chlor-11-[2-(dimethyl-hydrazon)-ethyliden]11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-on (2) in Form eines Öles.
MS (m/z). 349,1 [M+NA+]. - Ausgehend von 11H-Dibenzo-[b,f]thiepin-10-on erhielt man 11-[2-(Dimethyl-hydrazon)-ethyliden]11H-dibenzo[b,f]thiepin-10-on (3) in Form eines Öles.
MS (m/z). 331 [M+NA+].
Claims (7)
- Verbindung der Formel I:worin X O oder S, Y Wasserstoff, Z Wasserstoff oder Cl und R1 einen Substituenten der Formel A:
bedeuten, worin R3 und R4 Wasserstoff oder CH3, m 1, n 1 oder 2, Q1 O, Q2 CH2 und R2 Wasserstoff oder (CH3)3Si(CH2)2OCH2 bedeuten, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate davon.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Wasserstoff bedeutet.
- Ausgewählte Verbindungen und Salze gemäß Anspruch 1: Dimethyl-{2-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-amin, Dimethyl-[2-(2-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, Dimethyl-{3-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-propyl }-amin, Dimethyl-[3-(1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin, {2-[ 11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-dimethyl-amin, [2-(11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin, {3-[11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-dimethyl-amin, [3-(11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin, Dimethyl-{2-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-ethyl}-amin, Dimethyl-[2-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, Dimethyl-{3-[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-propyl}-amin, Dimethyl-[3-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin, 3-[1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy]-propylamin, 3-(1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2=ylmethoxy)-propylamin.
- Verbindung der Formel Iaworin X O oder S, Y Wasserstoff, Z Wasserstoff oder Cl, R1 Wasserstoff, CHO, CH2OH, R2 Wasserstoff oder (CH3)3Si(CH2)2OCH2 bedeuten, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate davon.
- Ausgewählte Verbindungen gemäß Anspruch 4: 1H-8-Oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen, 11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen, 1H-8-Thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen, 1H-8-Oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 11-Chlor-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 1H-8-Thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1 H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, [1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl]-methanol, [11-Chlor-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-oxa-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl]-methanol, [1-(2-Trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-8-thia-1-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl]-methanol.
- Verwendung der Verbindungen der Formel Ia gemäß Anspruch 4 als Zwischenprodukte für die Herstellung neuer Verbindungen der 1-Aza-dibenzoazulen-Klasse mit antiinflammatorischer Wirkung.
- Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Spondylitis, Osteoarthritis, gichtiger und anderer arthritischer Zustände, Sepsis, von septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Lupus erythematosus, Sklerodermie, Asthma, Kachexie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, congestivem Herzstillstand, Insulinresistenz, Lungenfibrose, Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Virusinfektionen und AIDS, auf eine Weise, bei der die wirksame Dosis geeigneter pharmazeutischer Präparate per os, parenteral oder lokal verabreicht werden kann.
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