DE69309670T2 - Heterocyclische carbonsäure-derivate, die an rar rezeptoren binden können - Google Patents

Heterocyclische carbonsäure-derivate, die an rar rezeptoren binden können

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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclushaltige Carbonsäure-Derivate und Zwischenprodukte, die zur Herstellung der heterocyclushaltigen Carbonsäure-Derivate verwendet werden. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung neue heterocyclushaltige Carbonsäure-Derivate, die eine ausgezeichnete präventive oder therapeutischewirkung gegen verschiedene Krankheiten zeigen.
    • Beschreibung des verwandten Standes der Technik
  • Retinsäure (Vitamin A-Säure) ist eine Substanz, die wesentlich ist für das Wachstum und die Lebenserhaltung von Menschen und anderen Säugetieren. Es ist bekannt, daß diese Substanz als morphogener bzw. formgebender Faktor bei der Ontogenese wirkt und auch verschiedentlich auf die Differenzierung und Multiplikation bei Erwachsenen wirkt. Z.B. ist es bekannt, daß die Säure beteiligt ist an der Verhornung, Haarentwicklung oder Funktion der Talgdrüsen in Bezug auf die Epidermis; dem Metabolismus von Knochen und Knorpeln in Bezug auf das Bindegewebe; der Regulierung der Immunfunktion in Bezug auf das Immunsystem; der Differenzierung von Nervenzellen in Bezug auf das Nervensystem; der Differenzierung und Vermehrung von Blutkörperchen in Bezug auf das Blutsystem und der Sekretion von Thyroid- und Parathyroidhormonen und deren Funktion in den Zielorganen. So ist Retinsäure eine Substanz, die stark beteiligt ist an dem Mineralstoffwechsel und Grundumsatz. Diese verschiedenen physiologischen Aktivitäten von Retinsäure zeigen sich durch eine direkte Kontrolle der Genexpression durch eine Retinoidrezeptor-Familie (RARs, RXRs) die in dem Kern einer Zelle vorhanden ist. In Bezug auf Retinsäure sind nicht nur Hypovitaminosen, sondern auch Hypervitaminosen, wie Verhornungs-Störungen, Alopezie (Haarlosigkeit) und Stoffwechselstörungen der Knochen und Knorpel, bekannt. Ferner wurde in jüngster Zeit berichtet, daß sich eine Störung des Retinoidrezeptors bei akuter promyelocytischer Leukämie, schuppenförmigem Zellkarzinom des Kopfes und Nackens, Lungenkarzinom usw. findet, d.h. eine Störung davon ist beteiligt an der Sideration und Entwicklung dieser Krankheiten. Unter diesen Umständen wird angenommen, daß die Entwicklung einer Verbindung, die gegenüber Retineiden antagonistisch wirkt, zur Aufklärung des detaillierten Mechanismus dieser verschiedenen Aktivitäten von Retinoiden und der Untersuchung der klinischen Anwendbarkeit davon beiträgt.
  • Bis zu diesem Zeitpunkt sind TD-550, TD-560, und Ro41-5253 bekannt als Verbindungen, die gegenüber Retioniden antagonistisch wirken [s. Cell Biol. Rev., 25, 209 (1991) und Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89, 7129 (1992)]. Von diesen Verbindungen wird jedoch angenommen, daß sie eine geringe RARs-Bindungskraft und antagonistische Wirkung gegenüber Retinoiden besitzen.
  • Aus Chem. Abs. 111: 237 424; 116: 34012j und 116: 01235f sind Benzoesäure-Derivate von Indenen, Benzoesäure-Derivate von Indenen, Benzofuranen und Benzothiophenen bekannt, bei denen die Ringe in den [2,3-b]-Stellungen kondensiert sind. Diese Verbindungen besitzen jedoch agonistische Wirkung gegenüber Retinoiden.
    • Beschreibung der Erfindung Zusammenfassung der Erfindung
  • Im Hinblick aus das obige Problem sind ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt worden und es hat sich gezeigt, daß die heterocyclushaltigen Carbonsäure-Derivate, die unten beschrieben werden, eine außerordentlich hohe RARs-Bindungskraft haben und starke antagonistische Wirkung gegenüber Retioniden zeigen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung gemacht.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, d.h ein heterocyclushaltiges Carbonsäure-Derivat, angegeben durch die folgend allgemeine Formel (I), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon
  • wobei der Ring D eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende Formel:
  • [wobei R¹ und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ein Halogenatom, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine Phenoxy- oder Naphthoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, bedeuten oder wahlweise R¹ und R² zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituiert ist, oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, enthaltend S, O, SO, SO&sub2;, oder NR³ (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet) als Heteroatom, der substituiert ist durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, und Ra und Kb gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe bedeuten];
  • A O, S, SO&sub2; NR³ (R³ ist wie oben definiert) oder CR&sup4;R&sup5; (wobei und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) ist;
  • E (CH&sub2;)n (wobei n = 0, 1 oder 2 ist), CHCH&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2; bedeutet;
  • das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und der Ring B eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gruppen der folgenden Formeln:
  • und
  • [wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Alkenylalkylgruppe, eine Alkinylalkylgruppe, eine überbrückte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine Phenyl- oder Naphthylalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkyl gruppe, die einen Substituenten enthalten kann, bedeutet; R&sup7; eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende Formel:
  • (wobei der Ring G eine Phenylengruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatom(en), die einen Substituenten enthalten kann, und R&sup8; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Morpholylalkyloxygruppe bedeutet oder eine Gruppe, angegeben durch die Formel: -NR&sup9;R¹&sup0; (wobei R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe bedeuten, oder wahlweise R&sup9; und R¹&sup0; einen Ring bilden können, der ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten kann, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup9; und R¹&sup0; gebunden sind), Ra wie oben definiert ist und R¹¹ eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die Formel -COR&sup8; (R&sup8; ist wie oben definiert)].
  • Die oben beschriebenen Verbindungen und die physiologisch annehmbaren Salze davon umfassen Verbindungen, angegeben durch die folgende allgemeine Formel (I-A) und physiologisch annehmbare Salze davon.
  • wobei R¹ und R² zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituiert ist und der S, O, SO, SO&sub2;, oder NR³ (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen ist) enthalten kann; A O, S, SO&sub2;, NR³ oder C(R&sup4;)R&sup5; (wobei R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) ist; n = 0, 1 oder 2 ist, das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und B eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und die mit einem substituierten Benzolring kondensiert sein kann, unter Bildung einer dicyclischen heterocyclischen Struktur, wobei die heterocyclische Gruppe die folgenden Gruppen umfaßt:
  • wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Alkenylalkylgruppe, eine Alkinylalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7; Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylalkylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkylgruppe, bedeutet; R&sup7; eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende allgemeine Formel:
  • [wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe oder eine Gruppe, angegeben durch die Formel: -NR&sup9;R¹&sup0; (wobei R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe bedeuten oder wahlweise R&sup9; und R¹&sup0; einen Ring bilden konnen, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup9; und R¹&sup0; gebunden sind) bedeutet] und R¹¹ eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die allgemeine Formel:
  • Einige heterocyclushaltigen Carbonsäure-Derivate sind z.B. in der japanischen Patentveröffentlichung A 240058/1990 als Verbindungen angegeben, die als Agonist wirken und die besser sind in der Vermeidung von Nebenwirkungen, die durch einen Überschuß der Retinoide hervorgerufen werden. Sie unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der chemischen Struktur und den Aktivitäten.
  • Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Zwischenprodukte gefunden worden, die zur Herstellung der oben angegebenen Carbonsäure-Derivate verwendet werden.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung als Zwischenprodukt eine Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon:
  • wobei der Ring D eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende Formel:
  • [wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ein Halogenatom, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine Phenoxy- oder Naphthoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, bedeuten oder wahlweise R¹ und R² zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der substituiert ist durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend S, O, SO, SO&sub2;, oder NR³ (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet) als Heteroatom, der substituiert ist durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, und Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeuten];
  • A O, S, SO&sub2;, oder NR³ (R³ ist wie oben definiert) oder CR&sup4;R&sup5; (wobei R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) ist;
  • E (CH&sub2;)n (wobei n 0, 1 oder 2 ist), CHCH&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2; bedeutet;
  • das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und R¹² zwei Wasserstoffatome, eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gruppen, angegeben durch die folgenden Formeln:
  • (wobei R¹³ und R¹&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gruppen, angegeben durch die folgenden Formeln:
  • bedeutet, mit der Maßgabe, daß das Symbol " " zwei Einfachbindungen oder eine Doppelbindung bedeutet.
  • Die oben beschriebenen Zwischenprodukte umfassen Verbindungen, angegeben durch die folgenden Formeln:
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung (1) ein therapeutisches und präventives Mittel gegen Erkrankungen, bei denen ein Antagonismus gegen Ketinoide wirksam ist, umfassend die durch die obige allgemeine Formel (I) angegebene Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil; (2) ein pharmakologisches Mittel, das eine therapeutisch wirksame Menge der durch die obige allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger umfaßt; (3) die Verwendung der durch die obige allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindung oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein Antagonismus gegen Ketinoide wirksam ist, und (4) ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der durch die obige allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der an einer Erkrankung leidet, gegen die ein Antagonismus gegen Retinoide wirksam ist.
  • Ferner gehen Umfang und Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung aus der später angegebenen detaillierten Beschreibung hervor. Es ist jedoch zu verstehen, daß die detaillierte Beschreibung und die speziellen Beispiele, während sie die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zeigen, nur zum Zwecke der Erläuterung angegeben sind, da verschiedene Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Geistes und des Rahmens der Erfindung für den Fachmann aus der detaillierten Beschreibung hervorgehen.
    • Offenbarung der Erfindung Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclushaltige Carbonsäure-Derivate, angegeben durch die obige allgemeine Formel (I) und physiologisch annehmbare Salze davon.
  • Die in Bezug auf die Formel (I) definierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Beispiele hierfür umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Amylgruppe, eine Isopentylgruppe und eine Neopentylgruppe. Von diesen sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und eine Isopropylgruppe bevorzugt. Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe umfaßt z.B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe und eine n-Butoxygruppe.
  • Die in Bezug auf R¹ und R² definierte C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten enthalten kann. Beispiele hierfür umfassen eine Cyclopropyloxygruppe, eine Cyclobutyloxygruppe, eine Cyclopentyloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe und eine Cycloheptyloxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann.
  • Die in Bezug auf R&sup9; und R¹&sup0; definierte Arylgruppe ist eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe. Die in Bezug auf R¹, R² und R&sup6; definierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder ähnliches.
  • Die in Bezug auf R¹ und R² definierte Phenyloxy- oder Naphthyloxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine Phenyloxygruppe oder eine Naphthyloxygruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder ähnliches.
  • Die in Bezug auf K&sup9; und R¹&sup0; definierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe ist eine von einem Heterocyclus abgeleitete und Beispiele hierfür umfassen eine Pyridylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Pyrimidylgruppe, eine Furylgruppe und eine Thienylgruppe.
  • Die in Bezug auf K¹, R² und R&sup6; definierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine von einem Heterocyclus abgeleitete und kann einen Substituenten an dem Heterocyclus enthalten.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und eine Cycloheptylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine Gruppe, die abgeleitet ist von der oben erwähnten C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, und repräsentative Beispiele dafür umfassen eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe und eine Cyclohexylethylgruppe.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe ist eine Gruppe, die abgeleitet ist von der oben angegebenen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe und repräsentative Beispiele dafür umfassen eine Methoxyethylgruppe, eine Methoxypropylgruppe und eine Ethoxyethylgruppe.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte Phenyl- oder Naphthylalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine die abgeleitet ist von der oben angegebenen Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, und bevorzugte Beispiele davon umfassen, eine Benzylgruppe und eine Phenethylgruppe.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine, die abgeleitet ist von der oben angegebenen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, und Beispiele dafür umfassen eine Pyridylmethylgruppe und eine Pyridylethylgruppe.
  • Die in Bezug auf R&sup8; definierte Norpholylalkyloxygruppe umfaßt z.B. eine Morpholylethyloxygruppe, eine Morpholylmethyloxygruppe und eine Morpholylpropyloxygruppe.
  • Die in Bezug auf R&sup9; und R¹&sup0; definierte Hydroxyalkylgruppe ist die oben beschriebene Alkylgruppe, bei der ein bis drei Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen ersetzt sind.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte Alkenylakylgruppe umfaßt eine Alkylengruppe und mindestens eine Alkenylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom der Alkylengruppe gebunden ist.
  • Bei der Definition in Bezug auf R¹ und R² bedeutet, daß "R¹ und R² zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend S, O, SO, SO&sub2; oder NR³ (R³ ist wie oben definiert) als Heteroatom, der durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituiert ist", daß R¹ und R² zusammen z.B. solche (Gruppen) bilden, die durch die folgenden Formeln angegeben werden:
  • Bei der Definition in Bezug auf und R¹ und R¹&sup0; einen Ring bilden können, der ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten kann, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup9; und R¹&sup0; gebunden sind", daß R&sup9; und R¹&sup0; zusammen z.B. solche (Gruppen) bilden, die durch die folgenden Formeln angegeben werden:
  • Die Phenylengruppe, die einen Substituenten enthalten kann, wie sie für R&sup7; definiert ist, umfaßt eine Phenylengruppe, bei der das Wasserstoffatom, das die Phenylengruppe bildet, ersetzt sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe. Die in Bezug auf R&sup7; definierte, zwei Hydroxylgruppen enthaltende heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ist eine zwei Hydroxylgruppen enthaltende Gruppe, die abgeleitet ist z.B. von Pyridin, Furan, Pyrimidin oder Pyradin, das einen Substituenten enthalten kann.
  • Die in Bezug auf R&sup6; definierte überbrückte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist z.B. eine Adamantylgruppe und eine Adamantylmethylgruppe.
  • Das physiologisch annehmbare Salz nach der Erfindung kann ein übliches nicht-toxisches sein und Beispiele hierfür umfassen anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat; organische Salze, wie Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, und Toluolsulfonat; und Aminosäuresalze, wie Argininat, Asparagat und Glutamat. Ferner kann die erfindungsgemäße Verbindung ein Metallsalz, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz bilden. Die physiologisch annehmbaren Salze nach der Erfindung umfassen diese Metallsalze.
  • Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen solche, angegeben durch die folgende Formel:
  • (wobei A und der Ring B wie oben definiert sind).
  • Bevorzugte Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen solche, die durch die folgenden Formeln angegeben sind:
  • Repräsentative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nun beschrieben. [Herstellungsverfahren 1]
  • wobei der Ring D, R&sup6;, R&sup7;, A und E jeweils wie Oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet.
  • Eine durch die allgemeine Formel (I) angegebene Diketonverbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Ketonverbindung (2) mit einem Säurechlorid (3) in Gegenwart einer Base. dung (2) mit einem Säurechlorid (3) in Gegenwart einer Base. Die Verwendung von Lithium-diisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid als Base führt zu guten Ergebnissen. Das bei dieser Reaktion anzuwendende Lösungsmittel umfaßt Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -78ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen, vorzugsweise bei -78 bis +20ºC.
  • Dann wird die Diketonverbindung (1) mit Hydrazin-hydrat umgesetzt unter Bildung einer Pyrazolverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (4). Wahlweise wird die Diketonverbindung (1) mit einen monosubstituierten Hydrazin (5) umgesetzt unter Bildung eines Isomeren-Gemisches, enthaltend eine Pyrazolverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (6). Das Isomeren-Gemisch wird einer Kristallisation oder Säulenchromatographie unterworfen unter Bildung einer Pyrazolverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (6), die frei ist von gleichzeitig gebildeten unerwünschten Isomeren.
  • Die oben angegebene Reaktion kann beschleunigt werden durch Zugabe einer Säure (wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Polyphosphorsäure), die auch als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, obwohl die Reaktion auch in Abwesenheit irgendeines Katalysators ablaufen kann.
  • Das bei der obigen Reaktion anzuwendende Lösungsmittel kann irgendeines sein, das mit Hydrazin nicht reaktionsfähig ist. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan. Obwohl die Reaktionstemperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann, liegt sie vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Die durch die allgemeine Formel (4) angegebene Pyrazolverbindung wird mit einem Halogenid (7), angegeben durch die allgemeine Formel R&sup6;X, in Gegenwart einer Base umgesetzt unter Bildung eines Isomeren-Gemisches, enthaltend eine Pyrazolverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (6). Das Isomeren- Gemisch wird einer Kristallisation oder Säulenchromatographie unterworfen unter Bildung einer Pyrazolverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (6), die frei ist von gleichzeitig gebildeten unerwünschten Isomeren.
  • Die bei der Reaktion zu verwendende Base umfaßt Alkalimetallverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid. Das dabei anzuwendende Lösungsmittel umfaßt N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan und die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen. [Herstellungsverfahren 2] Hydratisierung Michael-Reaktion Nef-Reaktion Acetalisierung
  • wobei der Ring D, R&sup6;, R&sup7;, A und E jeweils wie oben definiert sind.
  • Eine durch die Formel (8) angegebene Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Ketonverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (2), mit einem Aldehyd, angegeben durch die allgemeine Formel (9), in Gegenwart einer katalylischen Menge einer Base unter Bildung einer Alkoholverbindung (10) und Dehydratisieren dieses Alkohols (10) in Gegenwart einer Säure.
  • Die bei der Herstellung der Alkoholverbindung (10) zu verwendende Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, während das dabei anzuwendende Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid umfaßt. Obwohl die Reaktionstemperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann, beträgt sie vorzugsweise 20 bis 40ºC.
  • Die bei der obigen Dehydratisierung zu verwendende Säure umfaßt Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und Phosphorsäure, während das anzuwendende Lösungsmittel Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, l,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol umfaßt. Die oben angegebene Dehydratisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt. Einige durch die allgemeine Formel (8) angegebene Verbindungen können direkt aus den Verbindungen (2) ohne Dehydratisierung hergestellt werden.
  • Dann wird die Verbindung (8) umgewandelt in eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (11), durch Behandlung mit einer katalytischen Menge einer Base in einem Nitromethan- Lösungsmittel (das nach Bedarf Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol enthalten kann, wenn die Verbindung (8) darin schwer löslich ist) . Die bei dieser Reaktion zu verwendende Base umfaßt N-Benzyl-trimethylammonium-hydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin, während die Reaktionstemperatur vorzugsweise 0ºC bis Raumtemperatur beträgt, obwohl sie im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann.
  • Eine durch die allgemeine Formel (12) angegebene Acetalverbindung kann hergestellt werden durch Umwandlung der Verbindung (11) in eine γ-Ketoaldehydverbindung durch die Nef-Reaktion [s. Chem. Rev., 55, 137 (1955)] und Acetalisieren dieses Aldehyds. Diese Acetalisierung wird durchgeführt durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, zu Methanol und Zugabe des Ketoaldehyds zu dem erhaltenen Gemisch. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise -40ºC bis Raumtemperatur, obwohl sie im Bereich von -78ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann.
  • Eine durch die allgemeine Formel (13) angegebene Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung der Dimethylacetalverbindung (12) mit einem primären Amin, angegeben durch die allgemeine Formel R&sup6;-NH&sub2;.
  • Das bei dieser Reaktion anzuwendende Lösungsmittel kann eines sein, das gegenüber der Reaktion inert ist, und Beispiele hierfür umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan, und Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Die oben angegebene Reaktion wird in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die bei der Reaktion zu verwendende Säure ist eine, die auch als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, und Beispiele hierfür umfassen Salzsäure, Schwefelsäure, Eisessig und Polyphosphorsäure.
  • Ferner kann das Dimethylacetal (12) durch Behandlung mit einer Säure in eine Furanverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (14), umgewandelt werden.
  • Die bei dieser Reaktion zu verwendende Säure umfaßt Schwefelsäure und Polyphosphorsäure. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchgeführt. Ferner kann das Dimethylacetal (12) auch in eine Thiophenverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (15), umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem Sulfid, wie Phosphorpentasulfid oder Schwefelwasserstoff. Das anzuwendende Lösungsmittel umfaßt aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Pyridin, während die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegt, obwohl sie im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann.
  • [Herstellungsverfahren 3]
  • wobei der Ring D, R&sup6;, R&sup7;, A und E jeweils wie oben definiert sind und X ein Halgenatom bedeutet.
  • Eine γ-Diketonverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (16), kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Ketonverbindung (2) mit einem 2-Halogenacetophenon, angegeben durch die allgemeine Formel (17), in Gegenwart einer Base. Die Verwendung von Lithium-diisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid als Base führt zu guten Ergebnissen. Das bei dieser Reaktion anzuwendende Lösungsmittel umfaßt Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise -78ºC bis Raumtemperatur, obwohl sie im Bereich von -78ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann.
  • Die so erhaltene γ-Diketonverbindung (16) kann in eine Pyrolverbindung (18), eine Furanverbindung (19) und eine Thiophenverbindung (20) umgewandelt werden nach den gleichen Verfahren, wie sie bei dem Herstellungsverfahren 2 zur Umwandlung der Verbindung (12) in die Verbindungen (13), (14) bzw. (15) angewandt wurden. [Herstellungsverfahren]
  • wobei der Ring D, R&sup7;, A und E jeweils wie oben definiert sind.
  • Ein durch die allgemeine Formel (21) angegebenes Pyridin-Derivat kann hergestellt werden aus einer durch die allgemeine Formel (8) angegebenen Verbindung nach dem Verfahren, wie es beschrieben ist in J. Am. Chem. Soc., Chem. Commun., 1230 (1988) und J. Am. Chem. Soc. USA, 113, 8016 (1991). Speziell kann eine Dihydropyranverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (22), hergestellt werden durch Lösen einer Verbindung (8) in 1,2-Dichlorethan und Umsetzen der Verbindung (8) mit Ethyl-vinyl-ether in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Ytterbium-Komplexes; und die erhaltene Dihydropyranverbindung kann in die angestrebte Verbindung umgewandelt werden durch Lösen in Acetonitril, Zugabe von Hydroxylamin-hydrochlorid zu der Lösung und Erhitzen des erhaltenen Gemisches unter Rückfluß. [Herstellungsverfahren 5]
  • wobei der Ring D, R&sup7;, A und E jeweils wie oben definiert sind.
  • Eine Ketonverbindung (2) kann in eine Verbindung umgewandelt werden, angegeben durch die allgemeine Formel (23), durch Umsetzung mit N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal. Das bei dieser Reaktion anzuwendende Lösungsmittel kann ausgewählt werden aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, aprotischen Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, und chlorierten Kohlenwasserstöffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen.
  • Dann kann eine durch die allgemeine Formel (25) angegebene Verbindung hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (23) mit einer acetylierten Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (24), in Gegenwart einer Base.
  • Die bei dieser Reaktion zu verwendende Base umfaßt Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallhydroxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid. Das bei dieser Reaktion zu anzuwendende Lösungsmittel kann irgendeines sein, daß gegenüber der Reaktion inert ist, und bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, und N,N-Dimethylformamid. Es ist bevorzugt, daß die Reaktion bei einer Temperatur nahe Raumtemperatur durchgeführt wird, obwohl die Reaktionstemperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels liegen kann.
  • Die erhaltene Verbindung 25 kann in ein Pyridin-Derivat, angegeben durch die allgemeine Formel (26), umgewandelt werden durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid. Diese Reaktion kann beschleunigt werden durch Zugabe einer Säure, die auch als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, z.B. Essigsäure. [Herstellungsverfahren]
  • wobei der Ring D, R&sup7;, A und E jeweils wie oben definiert sind, X ein Halogenatom, wie Cl, Br oder I, bedeutet und Y S oder NH ist.
  • Ein durch die allgemeine Formel (27) angegebenes Thiazol- oder Imidazol-Derivat kann hergestellt werden durch Halogenieren der α-Stellung einer Ketonverbindung (2) und Umsetzung der erhaltenen Verbindung (28) mit einem Thioamid oder Amidin, angegeben durch die allgemeine Formel (29). Das bei der Halogenierung zu verwendende Halogenierungsmittel umfaßt Brom, Kupferbromid, N-Bromsuccinimid, Chlor, N-Chlorsuccinimid und Brom. Die Umwandlung der Verbindung (28) in die heterocyclische Verbindung (27) wird durchgeführt in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels. [Herstellungsverfahren 7]
  • wobei der Ring D, R&sup6;, R&sup8;, A und E jeweils wie oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet.
  • Ein durch die allgemeine Formel (30) angegebenes Indol-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Ketonverbindung (2) mit einem Hydrazin (31) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Polyphosphorsäure oder Zinkchlorid, nach dem Fischer-Verfahren zur Synthese von Indolen.
  • Ferner kann ein Substituent in das Indol-Derivat (30) eingeführt werden durch Umsetzung des Derivats (30) mit einem Halogenid, angegeben durch die allgemeine Formel (7), auf die gleiche Weise wie in dem obigen Herstellungsverfahren 1 angegeben. [Herstellungsverfahren 8]
  • wobei der Ring D und R jeweils wie oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet.
  • Eine durch die allgemeine Formel (33) angegebene Oximverbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Salicylaldehyds, angegeben durch die allgemeine Formel (34), mit einem Halogenid, angegeben durch die allgemeine Formel (35), unter Bildung einer Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (36), und Umsetzung der Verbindung (36) mit Hydroxylamin. Die obige Alkylierung kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie bei dem Herstellungsverfahren 1 beschrieben. Die erhaltene Oximverbindung (33) kann in eine angestrebte Isoxazolverbindung (37) umgewandelt werden durch Zugabe eines Oxidationsmittels zu der Oximverbindung (33), um die Umwandlung in ein Nitriloxid und die Cyclisierung durch intramolekulare 1,3-dipolare Addition an Acetylen herbeizuführen. Das bei diesem Verfahren zu verwendende Oxidationsmittel umfaßt Natriumhypochlorit, Nitrosylchlorid, N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid. Das dabei zu verwendende Lösungsmittel umfaßt Methylenchlorid und N,N-Dimethylformamid, und es ist bevorzugt, daß die Reaktionstemperatur nahe bei Raumtemperatur liegt. [Herstellungsverfahren 9] Dehydrierung
  • wobei die Ringe D und B jeweils wie oben definiert sind.
  • Eine durch die allgemeine Formel (38) angegebene Verbindung kann hergestellt werden durch Dehydrieren einer Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (39). Das bei diesem Verfahren zu verwendende Dehydrierungsmittel umfaßt 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Palladium-auf-Kohle, Schwefel- und Selendioxid. Diese Dehydrierung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von 0 bis 300ºC, vorzugsweise 80 bis 300ºC, durchgeführt werden.
    • [Herstellungsverfahren 10]
  • Die nach den obigen Herstellungsverfahren 1 bis 9 oder anderen Verfahren hergestellten Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindungen, angegeben durch die allgemeine Formel (1), durch üblichen Ersatz von R&sup7; umgewandelt werden.
  • Zum Beispiel kann ein Carbonsäureester, angegeben durch die allgemeine Formel (I), bei der R&sup7; eine Gruppe mit einer Carboalkoxgruppe ist, durch alkalische Hydrolyse in eine freie Carbonsäure oder ein physiologisch annehmbares Salz davon umgewandelt werden. Diese alkalische Hydrolyse wird in Gegenwart eines Überschusses an einem Alkalimetallhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäße Amidverbindung kann hergestellt werden durch Umwandlung der entsprechenden Carbonsäureverbindung in das entsprechende Säurechlorid, Säureazid oder Säureanhydrid und Umsetzung des Chlorids, Azids oder Anhydrids mit einem Amin, angegeben durch die allgemeine Formel NR&sup9;R¹&sup0; (wobei R&sup9; und R¹&sup0; jeweils wie oben definiert sind) nach einem bekannten Verfahren.
  • Die erfindungsgemäße Esterverbindung kann hergestellt werden durch Umesterung nach einem bekannten Verfahren. Wahlweise kann die erfindungsgemäße Esterverbindung hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäureverbindung mit einer Alkoholverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel HO-R8a (wobei R8a eine niedere Alkylgruppe oder eine Morpholylalkyl gruppe bedeutet) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umwandlung der entsprechenden Carbonsäureverbindung in das entsprechende Säurechlorid, Säureazid oder Säureanhydrid und Umsetzung des Chlorids, Azids oder Anhydrids mit einer Alkoholverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel OH-R8a (wobei R8a wie oben definiert ist).
    • [Herstellung von Ausgangsmaterial]
  • Die durch die allgemeine Formel (2) angegebene Verbindung, die bei den obigen Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Cyclisierung
  • wobei der Ring D, A und E jeweils wie oben definiert sind und der Ring D' die folgende Formel angibt
  • (wobei R¹, R², Ra und Rb jeweils wie oben definiert sind.)
  • Das heißt, die Verbindung (2) kann direkt aus einer Carbonsäureverbindung, angegeben durch die allgemeine Formel (40), hergestellt werden durch Cyclisieren in Polyphosphorsäure. Wahlweise kann die Verbindung (2) hergestellt werden durch Umwandlung der Carbonsäureverbindung (40) in ein entsprechendes Säurechlorid durch Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid und Cyclisieren des Säurechlorids in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinn- IV-chlorid, in einem Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.
  • Das Ausgangsmaterial oder das Zwischenprodukt, das vorzugsweise zur Herstellung der durch die allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird angegeben durch die folgende allgemeine Formel (II)
  • wobei der Ring D, A E und K¹² wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Beispiele für das Ausgangsmaterial oder das Zwischenprodukt, angegeben durch die obige allgemeine Formel (II), umfassen solche, angegeben durch die folgenden Formeln
  • Ferner können auch Salze der durch die obige allgemeine Formel (II) angegebenen Verbindung als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt zur Herstellung der durch die allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Diese Verbindungen (das Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt) sind neue Verbindungen und wichtig zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind.
  • Ein pharmakologisches Versuchsbeispiel wird im folgenden angegeben, um die Wirkungen der vorliegenden Erfindung zu erläutern.
    • Versuchsbeispiel Bestimmung der Rezeptor-Bindung unter Verwendung von menschlichen Promyelocytenleukämie-Zellen, HL 60
  • Es ist bekannt, daß ein Rezeptor für all-trans-Retinsäure [d.h. Retinsäure-Rezeptor (RAR)] im Kern von HL 60 Zellen vorhanden ist (s. Clara Nervi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5854 (1989)). Daher wurde das Ausmaß der spezifischen Bindung von all-trans-Retinsäure an RAR bestimmt unter Verwendung eines Extrakts von HL 60-Zellkernen; und die Fähigkeit jeder Verbindung, an RAR zu binden, wurde bestimmt auf der Grundlage der Hemm-Aktivität der Verbindung gegenüber der oben erwähnten spezifischen Bindung.
  • Der oben angegebene Zellkernextrakt wurde wie folgt hergestellt.
  • HL 60 Zellen (5 x 10&sup8;) wurden in 15 ml einer Lösung A [umfassend 5 mM Natriumphosphat (pH 7,4), 10 mM Monothioglycerin, 10 Vol.% Glycerin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 10 µg/ml Aprotinin und 25 µg/ml Leupeptin suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde mit einem Homogenisator homogenisiert und zentrifugiert, um einen entstandenen Überstand zu entfernen. Das erhaltene Sediment wurde in 15 ml einer Lösung B [umfassend 10 mM Tris-HCl (pH 8,5), 10 mM Monothioglycerin, 10 Vol.% Glycerin, 1 mM PMSF, 10 µg/ml Aprotinin, 25 µg/ml Leupeptin und 0,8 M KCl] suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde 1 h bei 400 stehen gelassen und ultrazentrifugiert (unter den Bedingungen: 100 000 x g und 400 während 1 h). Der so erhaltene Überstand wurde in gefriergetrockneter Form bei -80ºC aufbewahrt und als Zellkernextrakt verwendet [s. Methods in Enzymology, 189, 248).
  • Die Bestimmung der Rezeptor-Bindung wurde wie folgt durchgeführt.
  • 180 µl des oben angegebenen Extraktes und 10 µl einer Verdünnung von all-trans-Retinsäure oder einer zu untersuchenden Verbindung wurden jeweils in ein Loch einer 96-Loch-Polypropylenplatte gegeben und anschließend dazu ³H-all-trans-Retinsäure in einer Menge von 10 µl/Loch. Die Platte wurde 16 h bei 4ºC stehen gelassen. Ein Lösung, enthaltend 3% Aktivkohle und 0,3% Dextran, wurde zu dem Reaktionsgemisch in dem Loch zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde zentrifugiert, um freie ³H-all- trans-Retinsäure zu entfernen. Die Intensität der Strahlung des Überstandes wurde mit einem Szintillationszähler bestimmt. Das Ausmaß der spezifischen Bindung von all-trans-Retinsäure an RAR wurde bestimmt unter der Annahme, daß die Intensität der Strahlung, die beobachtet wird, wenn ein 200-facher Überschuß der all-trans-Retinsäure zugegeben wurde, diejenige einer nichtspezifischen Bindung war, und Subtraktion der Intensität dieser Strahlung von derjenigen der oben bestimmten. Die folgenden Verbindungen hemmten die Bindung von ³H-all-trans-Retinsäure an RAR, abhängig von der Konzentration. Die 50%ige Hemmkonzentration jeder Verbindung wurde berechnet und ist in Tabelle 1 angegeben.
    • Antagonismus gegen all-trans-Retinsäure bei der Induzierung der Differenzierung von HL 60 Zellen
  • Es ist bekannt, daß ein Stamm von menschlichen Promyelocytenleukämie-Zellen HL 60 in Gegenwart von all-trans-Retinsäure differenziert wird in Granulocyten-Zellen (s. Breitman, T., Selonick, S. und Collins, S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 2936 (1980)). Allgemein bildet eine Zelle ein spezifisches Differenzierungs-Antigen auf ihrer Oberfläche, wenn sie eine Differenzierung erzielt hat. Wenn eine HL 60 Zelle in eine Granulocyten-Zelle differenziert ist, wird CD11b welches ein Antigen ist, das Granulocyten oder Monocuten unterscheidendes, auf der Oberfläche der Zelle gebildet (s. Fontana, J.A., Reppuci, A., Durham, J.P. und Mirand, D., Cancer Res. 46, 2469 bis 2473 (1986)). Der Antagonismus gegen die Differenzierung von HL 60 in Granulocyten-Zellen, der durch all-trans-Retinsäure induziert wird, wurde unter Ausnutzung des oben angegebenen Phänomens untersucht.
  • HL 60 Zellen wurden in einem Kulturmedium, das hergestellt worden war durch Zugabe von 10% inaktiviertem Rinder-Fötus-Serum, 1 mM Natriumpyruvat, 50 µm β-Mercaptoethanol, 100 IE/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin zu RPMI1640 (einem Kulturmedium, zubereitet im Rosewell Park Memorial Institute) gezüchtet und aufrechterhalten.
  • Eine HL 60 Zell-Suspension (1 x 10&sup5; Zellen/ml) wurde in eine 24-Loch-Platte in einer Menge von 1 ml/Loch eingebracht und anschließend 30 mM all-trans-Retinsäure und ein Retinoid- Antagonist in unterschiedlichen Mengen zugegeben. Die erhaltene Platte wurde in einem Inkubator (5% CO&sub2;/Luft) 5 Tage inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen aus jedem Loch in ein Reagenzglas gegeben und anschließend dazu ein mit FITC markierter monoklonaler Antikörper zugegeben, der mit CD11b reaktiv ist, welches ein zu Granulocyten oder Monocuten spezifisches Antigen ist. Die erhaltenen Zellen wurden mit 0,2%igem Paraformaldehyd immobilisiert. Die Suspension der immobilisierten Zellen wurde durch Strömungscytometrie auf den Anteil an CD11b- positiven Zellen in der oben angegebenen HL 60 Zellgruppe in jedem Loch untersucht (s. Miller, L.J., Schwarting, R. und Springer, TA., J. Immunol. 137, 2891 bis 2900 (1986)). Die folgenden Verbindungen verringerten den Anteil an CD11b-positiven Zellen, induziert durch die all-trans-Retinsäure (30 M) abhängig von der Konzentration, und die 50%-Hemmkonzentration jeder Verbindung wurde berechnet und ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
  • 1) Cell Biol. Rev., 25, 209 (1991)
  • 2) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7129 (1992).
  • Aus den Ergebnissen des oben angegebenen Versuchsbeispiels geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich hohe RAS-Bindungsfähigkeit besitzen und all-trans-Retinsäure-Antagonismus zeigen und es wird daher angenommen, daß die Verbindungen wirksam sind gegen die folgenden Krankheiten:
  • verschiedene Verhornungsstörungen, Psoriasis, Akne, Leukoplakie und Xeroderma pigmentosum,
  • verschiedene Alopecien, wie Alopecia areata, seborrhoeische Alopecie und kachetische Alopecie,
  • nach den Wechseljahren auftretende, senile und plötzliche Osteoporose, diabetische Osteoporose, Osteoporose auf Grund von rheumatoider Arthritis, renale Osteomalazie und ektopische Knochenbildung,
  • rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Periarthrits der Schulter,
  • Aktivierung der Immunfunktion bei Immunmangel, Cytomegalovirus-Infektionserkrankung bei geringer Immunfunktion oder beim Fötus und opportunistische Infektion
  • Schilddrüsenüberfunktion
  • Virus-Infektionen, wie HIV-Infektion, HVB-Infektion, HCV- Infektion und HILV-I-Infektion
  • schuppenförmiges Zellkarzinom, Blasenkrebs, Lungenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Krebs des Kopfes oder Nackens,
  • Hypercalcämie und
  • Lungenfibrose, Leberfibrose und Leberzirrhose.
  • Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische oder präventive Mittel gegen diese Krankheiten können sie jeweils oral als Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln oder Sirups oder parenteral als Suppositorien, Injektionen, äußerliche Zubereitungen oder Tropfen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimitteln zur oralen und parenteralen Verabreichung unter Verwendung üblicher pharmazeutisch annehmbarer Füllstoffe oder Träger nach üblichen Verfahren umgewandelt werden.
  • Eine Injektionszubereitung oder Tropfen nach der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Zugabe eines pH-Modifiziermitteis, Puffers, Stabilisators und/oder löslichmachenden Mittels zu einem Wirkstoff und anschließendes Gefriertrocknen, so weit erforderlich, und Zubereiten des erhaltenen Gemisches zu einer Injektionszubereitung zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung oder zu Tropfen nach üblichen Verfahren.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mehr im Detail mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben, die nicht als Beschränkung der Erfindung angesehen werden sollen. Die Herstellung der Ausgangsmaterialien, die in den Beispielen verwendet werden, wird ebenfalls in Bezugsbeispielen beschrieben.
  • In Bezug auf einige Verbindungen wurde bei dem kernmagnetischen Resonanzspektrum (NMR) kein einer Carbonsäure zuzuordnender Peak beobachtet.
  • Der Schmelzpunkt jeder Verbindung wurde bestimmt unter Anwendung einer Vorrichtung zur Bestimmung von Schmelzpunkten für Spurenproben (hergest. von Yanagimoto Manufacturing Co., Ltd.) [Beispiel 1] 4-(1-Ethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure (1) Methyl-4-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)- anthracenon-2-ylcarbonyl) benzoat
  • 1,5 g Diisopropylamin wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend 8,8 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei 0ºC zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min gerührt und auf 78ºC gekühlt und anschließend 20 ml einer Lösung von 3,0 g 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt und anschließend 20 ml einer Lösung von 2,8 g Monomethyl-terephthalat-chlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von üblichem Salz (Kochsalz) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan). Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 2,5 g der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff.
  • Fp. : 131-132ºC
  • ¹H-NNR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 1,30 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,67-2,80 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4Hz, 2H) (2) Methyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat
  • 2,5 g Methyl-4-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 1(2H)-anthracenon-2-ylcarbonyl)benzoat wurden in 80 ml Methanol suspendiert und anschließend 0,4 g Hydrazinmonohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen.Man erhielt 2,0 g der Titelverbindung als blaß-gelben Feststoff.
  • Fp. : 241-243ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,22 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,62 (s, 4H), 2,80-2,96 (m, 4H) 3,85 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,4Hz, 2H) (3) Methyl-4-(1-ethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat
  • 0,45 g Methyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra [2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschließend 0,05 g Natriumhydrid (als 60%ige Lösung in Öl) unter Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min gerührt und anschließend 0,13 ml Ethyliodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min gerührt und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 0,25 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 180-181ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,31 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,62 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,70 (s, 4H), 2,90 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,55 (q, J=6,8Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,4Hz, 2H) (4) 4-(1-Ethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure
  • 0,25 g Methyl-4-(1-ethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10- tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat wurden in einem Gemisch, umfassend 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,22 g der Titelverbindung als weißer Feststoff.
  • Fp. : 278-279ºC
  • ¹H-NMR, (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,23 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,47 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,64 (s, 4H), 2,82 (brs, 4H), 4,50 (q, J=6,8Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H)
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 5, von denen Strukturformein oder ähnliches in Tabelle 2 angegeben sind, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 2 [Beispiel 6] 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure
  • 0,5 g Methyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat wurden in 10 ml Methanol suspendiert und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,35 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Fp. : > 300ºC
  • ¹H-NNR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,23 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,82-2,96 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,4Hz, 2H). [Beispiel 7] 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat Methyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat
  • 4,5 g Methyl-4-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon-2-ylcarbonyl)benzoat wurden in 100 ml Methanol suspendiert und anschließend 0,64 g Monomethylhydrazin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen abgekühlt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhielt 3,0 g der Titelverbindung als blaßgelben Feststoff.
  • Fp. : 233-235ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,30 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,89 (brs, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,08 (d, J=8,4Hz, 2H) 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure
  • 3,0 g Methyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethyl anthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat wurden in einem Gemisch, umfassend 30 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 20 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 40 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 50 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 2,7 g der Titelverbindung als weißen Feststoff
  • Fp. : 284ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (400 Hz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,23 (s, 6H) 1,30 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,82 (s, 4H), 4,17 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,98 (d, J=8,4Hz, 2H)
  • Die Verbindungen der Beispiele 8 und 9, von denen Strukturformein oder ähnliches in Tabelle 3 angegeben sind, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt. Tabelle 3
  • Die Verbindungen der Beispiele 10 bis 13, von denen Strukturformeln oder ähnliches in Tabelle 4 angegeben sind, wurden aus den in den Bezugsbeispielen 1, 2 und 7 hergestellten Ketonverbindungen auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1, 6 und 7 hergestellt. Tabelle 4
    • [Beispiel 14] 4-(7,8,9,10-Tetrahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure
  • 0,48 g Methyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra [2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoat wurden in 30 ml Benzol gelöst und anschließend 0,51 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 8% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 0,2 g eines weißen Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch, umfassend 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 10 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,15 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Fp. : 272-274ºC.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,37 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,76 (s, 4H), 4,58 (s, 3H), 7,59 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,43 (s, 1H).
    • [Beispiel 15]
  • Die Verbindung des Beispiels 15 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie diejenige des Beispiels 14. 4-(7,8,9,10-Tetrahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure
  • Fp. : > 300ºC.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,34 (s, 6H), 1,40(s, 6H), 1,74 (s, 4H), 7,54 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,95 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,4Hz, 2H) 8,14 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,50 (s, 1H). [Beispiel 16] 4-[4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridylmethyl)anthra[1,2-b]pyrazol-3-yl]benzoesäure Methyl-4-[(3,4,5,6,7,8,-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)anthracenon-2-yl)hydroxymethyl)benzoat
  • 8,0 g 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon und 5,1 g Methylterephthalaldehydat wurden in 200 ml Methanol gelöst und anschließend 0,3 g Natriumhydroxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhielt 8,4 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Fp. : 186-187ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD01&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,75-1,84 (m, 1H) 1,98-2,13 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,08 (d, J=5,0Hz, 1H) 3,93 (s, 3H), 5,70-5,76 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4Hz, 2H) Methyl-4-(3,5,6,7,8-pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(4H)anthracenon-2-yliden)benzoat
  • 8,4 g Methyl-4-[(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon-2-yl)-hydroxymethyl]benzoat wurden in 100 ml 1,4-Dioxan suspendiert und anschließend 5 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die orga-1nische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhalten Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen unter Bildung von 7,1 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 137ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,30 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,90 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,08 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). Methyl-4-[1-(34,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)anthracenon-2-yl)-2,2-dimethoxyethyl]-benzoat
  • 5,0 g Methyl-4-(3,5,6,7,8-pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(4H)anthracenon-2-yliden)benzoat wurden in einem Gemisch, umfassend 40 ml Nitromethan und 20 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 0,5 g einer 40%igen methanolischen Lösung von Benzyltrimethylammonium-hydroxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend Ethylacetat zugegeben, um eine Extraktion durchzuführen. Die so erhaltene organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 6,3 g der Titelverbindung als blaß-orangefarbenem Pulver.
  • Dieses Pulver wurde in einem Gemisch, umfassend 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Tetrahydrofuran, gelöst und die erhaltene Lösung zu einer Lösung von Natriummethoxid (hergestellt durch Zugabe von 6,6 ml einer 28%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol zu 40 ml Methanol) bei -35ºC zugetropft.
  • Die erhaltene Lösung wurde bei -35ºC zu einem getrennt hergestellten Gemisch, umfassend 35 ml konz. Schwefelsäure und 100 ml Methanol, zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und in eine kalte gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 6,2 g der Titelverbindung als hell-braunes Pulver in rohem Zustand. Dieses Pulver wurde für die anschließende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet. 4-[4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridinylmethyl)anthra[1,2-d]pyrazol-3-yl]benzoesäure
  • Ein Gemisch, umfassend 0,5 g Methyl-4-[1-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon-2-yl)-2,2-dimethoxyethyl]benzoat und 0,14 g 3-Aminomethylpyridin, wurde zu 10 ml Essigsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 100ºC erwärmt und 30 min auf dieser Temperatur gehalten, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erhalten Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen unter Bildung von 0,34 g eines wachs-weißen Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch, umfassend 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 30 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt, um einen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,25 g der Titelverbindung als wachsweißen Feststoff.
  • Fp. : 282ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 0,91 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,50 (s, 4H), 2,68-2,85 (m, 4H), 5,58 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H) 7,53 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,37 (brs, 1H), 8,46 (brs, 1H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 17 bis 48, von denen Strukturformeln oder ähnliches in den Tabellen 5 bis 14 angegeben sind, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 hergestellt. Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9 Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13 Tabelle 14
  • Die Verbindungen der Beispiele 49 bis 55, von denen Strukturformeln oder ähnliches in den Tabellen 15 und 16 angegeben sind, wurden aus den in den Bezugsbeispielen 1, 3, 4, 5 und 6 hergestellten Ketonverbindungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 hergestellt. Tabelle 15 Tabelle 16
  • Die Verbindungen der Beispiele 56 bis 62, von denen Strukturformeln oder ähnliches in den Tabellen 17 und 19 angegeben sind, wurden aus der Ketonverbindung, die auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 3 hergestellt worden war, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 hergestellt. Tabelle 17 Tabelle 18 Tabelle 19
  • Die Verbindungen der Beispiele 63 bis 73, von denen Strukturformeln oder ähnliches in den Tabellen 20 bis 23 angegeben sind, wurden aus den in Bezugsbeispiel 8 und auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 8 hergestellten Ketonverbindungen auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 oder 16 hergestellt. Tabelle 20 Tabelle 21 Tabelle 22 Tabelle 23
  • Die Verbindungen der Beispiele 74 bis 80, von denen Strukturformeln oder ähnliches in den Tabellen 24 und 25 angegeben sind, wurden aus den in den Bezugsbeispiel 2, 9 und 10 und auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispiel 2, 9 oder 10 hergestellten Ketonverbindungen auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1, 6, 7 oder 16 hergestellt. Tabelle 24 Tabelle 25
  • Die wichtigen Zwischenprodukte der Beispiele 81 bis 104, von denen Strukturformeln oder ähnliches in den Tabellen 26 bis 33 angegeben sind, wurden aus den in den Bezugsbeispielen hergestellten Ketonverbindungen und auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 hergestellt. Tabelle 26 Tabelle 27 Tabelle 28 Tabelle 29 Tabelle 30 Tabelle 31 Tabelle 32 Tabelle 33
    • [Beispiel 105] 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[1,2-b]pyrrol-3-yl)benzoesäure
  • 1,0 g Methyl-4-[1-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 1(2H)-anthracenon-2-yl)-2,2-dimethoxyethyl]benzoat wurde in 20 ml Eisessig gelöst und anschließend 0,8 g Ammoniumacetat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h unter Erwärmen auf 100ºC gerührt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend Wasser zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen.
  • Der erhaltene Feststoff wurde in einem Gemisch, umfassend 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 10 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt, um einen blaß-gelben Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,5 g der Titelverbindung.
  • Fp. : 268-270ºC.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,20 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,60 (s, 4H), 2,80 (s, 4H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,4Hz, 2H), 11,50 (brs, 1H).
    • Beispiel 106 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[1,2-b]furan-3-yl)benzoesäure
  • 0,6 g Methyl-4-[1-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 1(2H)-anthracenon-2-yl)-2,2-dimethoxyethyl]benzoat wurden zu 10 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eis gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan). Man erhielt 0,1 g eines weißen Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch, umfassend 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um einen weißen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abf iltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,09 g der Titelverbindung.
  • Fp. : 248ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,23 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,62 (s, 4H), 2,84-2,95 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,96 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,14 (s, 1H).
    • [Beispiel 107] 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[1,2-b]thiophen-3-yl)benzoesäure
  • 1,0 g Methyl-4-[1-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 1(2H)-anthracenon-2-yl)-2,2-dimethoxyethyl]benzoat wurde in 50 ml Xylol gelöst und anschließend 0,6 g Phosphorpentasulfid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwickler: 3% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 0,25 g eines gelben Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch, umfassend 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 10 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 10 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um einen blaß-gelben Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,22 g der Titelverbindung.
  • Fp. : 261-262ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,63 (s, 4H), 2,75-2,84 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H)
    • [Beispiel 108] 4-(4,5,6,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[1,2-b]furan-3-yl)benzoesäure
  • 1,0 g Disopropylamin wurde in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend 5,8 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei 0ºC zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min gerührt und auf -78ºC abgekühlt und anschließend 20 ml einer Lösung von 2,0 g 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt und anschließend 20 ml einer Lösung von 2,4 g 4'-Carbomethoxy-2-bromacetophenon in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft.Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und in verdünnte Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Methanol zugegeben, um Kristalle auszufällen. Diese Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen unter Bildung von 0,6 g eines hell-braunen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch, umfassend 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran, gelöst und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um einen Niederschlag zu erhalten. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,5 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Fp. : 264-265ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,23 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,63 (s, 4H), 2,84-2,94 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,96 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,14 (s, 1H).
    • [Beispiel 109] 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylanthra[2,1-d]thiazol-2-yl)benzoesäure
  • 5,0 g 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und anschließend 3,1 g Brom bei Raumtemperatur zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 5 g eines braunen Feststoffs.
  • 1,0 g dieses braunen Feststoffs wurde in 20 ml Isopropanol gelöst und anschließend 0,33 g 4-Carbomethoxybenzthioamid und 0,2 ml Pyridin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 9 h gerührt und durch Stehenlassen abgekühlt. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und durch Silicagel-Säulenchromatogra phie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan), unter Bildung von 0,3 g eines weißen Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in 20 ml Methanol gelöst und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und 10 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um einen Niederschlag auszufällen. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen unter Bildung von 0,24 g eines blaß-gelben Feststoffs.
  • Fp. : 275-278ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,93-3,08 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,08 (d, J=8,4Hz, 2H). [Beispiel 110] 4-(5,6,8,9,10,11-Hexahydro-8,8,11,11-tetramethylanthra[1-2-b]pyridin-2-yl)benzoesäure N,N-Dimethyl-(3,5,6,7,8-pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(4H)anthracenon-2-yliden)amin
  • 3,0 g 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschließend 3,1 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h unter Erwärmen auf 100ºC gerührt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 50 ml Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und n-Hexan gewaschen unter Bildung von 2,0 g eines blaß-gelben Feststoffs.
  • Fp. : 181-184ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,66 (s, 4H), 2,77 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,90 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,10 (s, 6H), 7,06 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). 4-(5,6,7,8,9,10,11-Hexahydro-8,8,11,11-tetramethylanthra[1,2-b]pyridin-2-yl)benzoesäure
  • 1,4 g Kalium-tert.-butoxid wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und anschließend 111 g Methyl-4- acetylbenzoat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2,0 g N,N-Dimethyl- (3,5,6,7,8-pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(4H)-anthracenon-2- yliden)amin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 20 ml Eisessig und 5 ml Ammoniumacetat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 50 ml Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen unter Bildung von 0,7 g eines blaßgelben Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in 30 ml Methanol suspendiert und anschließend 10 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt. Dieser entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen Man erhielt 0,5 g der Titelverbindung als blaß-gelben Feststoff.
  • Fp. : 267-270ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,80-2,98 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,74 (d, J-8,0Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,28 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,30 (s, 1H).
    • [Beispiel 111] 4-(5,6,8,9,10,11-Hexahydro-8,8,11,11-tetramethylanthra[1,2-b]pyridin-4-yl) benzoesäure
  • 0,5 g Methyl-4-(3,5,6,7,8-pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(4H)anthracenon-2-yliden)benzoat wurden in 15 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und anschließend 5 ml Ethylvinylether und 0,063 g Tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyloctan-3,5-dionato)ytterbium-(III) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Acetonitril gelöst und anschließend 0,25 g Hydroxylaminhydrochlond zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 9 h unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-chromatographie gereinigt (Entwickler:20 % Ether/n-Hexan), unter Bildung von 0,33 g eines blaß-gelben Pulvers. Dieses Pulver wurde in 10 ml Methanol suspendiert und anschließend 5 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,19 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Fp. : 286-289ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,68-2,84 (m, 4H), 7,18 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,4Hz, 1H).
    • [Beispiel 112] 4-(7,8,9,10-Tetrahydro-7,7,10,10-tetramethylnaphtho[3,2-b]-1- azainden-4-yl)benzoesäure
  • Die obige Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 111 hergestellt.
  • Fp. : 28300 (Zers.)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,68 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 7,36 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,60 (d, J=5,4Hz, 1H). [Beispiel 113] 4-(4,7,8,9,10-Pentahyro-7,7,10,10-tetramethyl-5-oxoanthra[4,3- c]isoxazol-3-yl)benzoesäure 5,6,7,8-Tetrahydro-2-methoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
  • 10 ml einer Lösung von 4,0 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthol in N,N-Dimethylformainid wurden zu 70 ml einer Suspension von 1101 g Natriumhydrid (60%ige Lösung in Öl) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und auf 0ºC gekühlt und anschließend 5 ml einer Lösung von 2,36 g Chlormethyl-methyl-ether in N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde nach und nach (in 10 min) auf Raumtemperatur erhöht. Das erhaltene Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und anschließend 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 5,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 3,50 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,87 (dd, J=8,4, 2,4Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,4Hz, 1H). 3-Formyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-methoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
  • 22 ml einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu 40 ml einer Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-2-methoxymethoxy 515,8, 8-tetramethylnaphthalin in wasserfreiem Diethylether bei 7800 zugetropft. Die Temperatur des Gemisches wurde nach und nach (in 10 min) auf Raumtemperatur erhoht. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h gerührt und auf -78ºC gekühlt und anschließend 5 ml einer Lösung von 2,6 g N,N-Dimethylformamid in Diethylether zugegeben. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches wurde nach und nach (in 10 min) auf Raumtemperatur erhöht. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h gerührt und anschließend 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Qrganische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 10% Ethylacetat/n-Hexan), unter Bildung von 4,2 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 84-85ºC
  • ¹H-NNR (400 Hz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,68 (brs, 4H), 3,53 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,40 (s, 1H). 3-Formyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-hydroxy-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
  • Eine 10%ige wäßrige Salzsäure-Lösung wurde zu 30 ml einer Lösung von 2,4 g 3-Formyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-methoxymethoxy- 5,5,8,8-tetramethylnaphthalin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei 50ºC gerührt und anschließend 30 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-chromatographie gereinigt (Entwickler: 10% Diethylether/n-Hexan), unter Bildung von 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 6,93 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,61 (s, 1H). Ethyl-4-(3-hydroxy-1-propinyl)benzoat
  • 2,5 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) wurden zu 50 ml einer Lösung von 10 g Ethyl-p-brombenzoat in Benzol bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei der Temperatur gerührt und anschließend 2,5 g Propargylalkohol, 0,84 g Kupfer-I-iodid und 19 g Diethylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 26 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Wasser (50 ml) wurde zu dem Filtrat zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäure-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 20% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 3,1 g der Titelverbindung als blaß-gelbem Feststoff.
  • Fp. : 58-60ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,38 (t, J=7,2Hz, 3H) 4,38 (q, 7,2Hz, 2H), 4,52 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,48 (d, 8,4Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H). Ethyl-4-(3-brom-1-propinyl)benzoat
  • 1,7 g Tetrabromkohlenstoff und 1,15 g Triphenylphosphin wurden zu 10 ml einer Lösung von 0,70 g Ethyl-4-(3-hydroxy-1-propinyl)benzoat in Methylenchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 13 h bei der Temperatur gerührt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Diethylether/n-Hexan) unter Bildung von 1,0 g der Titelverbindung als blaß-gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,38 (t, J=7,2Hz, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,36 (q, 7,2Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H). Ethyl-4-[3-(3-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthoxy)-1-propinyl]benzoat
  • 0,71 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Ethyl-4-(3-brom-1-propinyl)benzoat wurden zu 20 ml einer Lösung von 0,80 g 3-Formyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-hydroxy-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei 50ºC gerührt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-chromatographie gereinigt (Entwickler: 20% Diethylether/n-Hexan) unter Bildung von 0,87 g der Titelverbindung als blaß-gelbem Feststoff.
  • Fp. : 114-115ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,38 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,68-1,72 (m, 4H), 4,37 (q, 7,2Hz, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4Hz, 2H), 10,41 (s, 1H). Ethyl-4-[3-(3-hydroxyiminoethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthoxy)-1-propinyl]benzoat
  • 0,2 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,26 g Natriumacetat wurden zu 15 ml einer Lösung von 0,51 g Ethyl-4-[3-(3-formyl-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoxy)-1-propinyl]benzoat in Methanol bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 11 h bei 50ºC gerührt und destilliert, um das Methanol zu entfernen, anschließend wurden 20 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 30% Diethylether/n-Hexan) unter Bildung von 0,33 g der Titelverbindung als blaß-gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,36 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,68 (brs, 4H), 4,36 (q, 7,2Hz, 2H), 4194 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,50 (s, 1H). Ethyl-4-(4,7,8,9,10-pentahydro-7,7,10,10-tetramethyl-5-oxoanthra[4,3-c]isoxazol-3-yl)benzoat
  • 1,3 ml einer 6%igen wäßrigen Lösung von Natriumhypochlorit wurden zu 20 einer Lösung von 0,33 g Ethyl-4-[3- (3-hydroxyiminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthoxy)-1-propinyl]benzoat in Methylenchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei der Temperatur gerührt und anschließend 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchiond extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen unter Bildung von 0,28 g der Titelverbindung als blaß-gelbem Feststoff.
  • Fp. : 174-175ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,27 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,42 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,70 (s, 4H), 4,42 (q, 7,2Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,4Hz, 2H). 4-(4,7,8,9,10-Pentahydro-7,7,10,10-tetramethyl-5-oxoanthra[4,3-c]isoxazol-3-yl)benzoesäure
  • 2 ml einer 5 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu 20 ml einer Lösung von 0,07 g Ethyl-4-(4,7,8,9,10-pentahydro-7,7,10,10-tetramethyl-5-oxoanthra[4,3-c]isoxazol-3-yl)benzoat in Ethanol bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß gerührt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen unter Bildung von 0,06 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 292ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
  • 1,23 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,63 (s, 4H), 5,54 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,05 (d, J=8,4Hz, 2H).
    • [Beispiel 114] (6,7,9,10,11,12-Hexahydro-9,9,12,12-tetramethyl-anthra[1,2- b]indol-4-yl)carbonsäure
  • 1,0 g 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5,8,8-tetramethyl-1(2H)-anthracenon und 0,8 g 4-Hydrazino-benzoesäure-hydrochlorid wurden in 20 ml Eisessig suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 50 ml Wasser zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und n-Hexan gewaschen unter Bildung von 1,16 g der Titelverbindung als hell-braunen Feststoff.
  • Fp. : 255-256ºC
  • ¹H-NMR (400 Hz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,23 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,62 (s, 4H), 2,82-2,98 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, J=9,0, 2,6Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,6Hz, 1H).
    • [Beispiel 115] (6,7,9,10,11,12-Hexahydro-1,9,9,12,12-pentamethyl-anthra- [1,2-b]indol-4-yl) carbonsäure
  • 1,0 g der in Beispiel 114 hergestellten Verbindung wurde in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschließend 0,84 ml Methyliodid und 1,1 g Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 h bei 100ºC gerührt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 3% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 0,4 g eines weißen Feststoffs.
  • Dieser Feststoff wurde in 30 ml Methanol gelöst und anschließend 10 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt, um einen weißen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abfutriert und mit Wasser gewaschen unter Bildung von 0,4 g der Titelverbindung.
  • Fp. : 162-164ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm) :
  • 1,25 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,84 (s, 4H), 4,05 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (dd, J=9,0, 2,6Hz, 1H), 8,17 (d, J=2,6Hz, 1H).
    • [Beispiel 116] N-Phenyl-4-(4,5,7,8,9,10-hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzamid
  • 0,5 g der in Beispiel 7 hergestellten 4-(4,5,7,8,9,10-Hexahydro-1,7,7,10,10-pentamethylanthra[2,1-d]pyrazol-3-yl)benzoesäure wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,21 ml Diethylchlorphosphat und 0,2 ml Triethylamin zu der Lösung zugegeben und das so erhalten Gemisch wurde 30 min gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 0,17 g Anilin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h gerührt und anschließen 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 25% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 0,2 der Titelverbindung als blaß-gelbem Feststoff.
  • Fp. : 269-270ºC
  • ¹H-NNR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,33 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,72 (s, 4H), 2,90 (s, 4H), 4,23 (s, 6H), 7,16 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,89 (brs, 1H), 7,94 (d, J=8,4Hz, 2H),
  • Die Verbindungen der Beispiele 117 und 118 von denen Strukturformeln oder ähnliches in Tabelle 34 angegeben sind, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 116 hergestellt. Tabelle 34
    • [Beispiel 119] Morpholinoethyl-4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridylmethyl)anthra[1,2-d]pyrrol-3-yl)benzoat
  • 53 g 4-[4,5,7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridylmethyl)anthra[1,2-d]pyrrol-3-yl)benzoat wurden in 150 ml 4-Morpholinoethanol suspendiert. Die so erhalten Suspension wurde 6 h unter Erhitzen auf 220ºC unter einem Stickstoffstrom gerührt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Chromatographie gereinigt (Entwickler: Ethylacetat). Das gereinigte Produkt wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 23,6 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 214-215ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) :
  • 0,96 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,56-1,65 (m, 4H), 2,55-2,62 (m, 4H), 2,80 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,82-2,94 (m, 4H), 3,71 (t, J=4,8Hz, 4H), 4,47 (t, J=6,0Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,53-8,60 (m, 2H).
  • Die folgenden Bezugsbeispiele betreffen die Herstellung der durch die allgemeine Formel (II) angegebenen Keton-verbindungen:
  • wobei der Ring D, A, E und R¹² jeweils wie oben definiert sind. [Bezugsbeispiel 1] 3,5,6,7,8-Pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4-thia-1(2H)anthracenon 2-Chlorsulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
  • 30 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin wurden innerhalb von 20 min zu 50 ml auf 0ºC gekühlter Chlorsulfonsäure zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt, weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin)thiol
  • 30 g²-Chlorsulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin wurden in 200 ml Ethanol gelöst und anschließend 50 g Zinkpulver zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden innerhalb von 30 min 200 ml konz. Salzsäure zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gebracht und durch Celite filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Trockenmittels filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 30,5 g der Titelverbindung als braunes Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,65 (s, 4H), 3,36 (s, 1H), 7,03 (dd, J=8,9Hz, 2,5Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,5Hz, 1H). 3-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)thiolpropionsäure
  • 14 ml Methylacrylat und 1,1 ml einer 28%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol wurden zu 26 g 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin)thiol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 200 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampf t, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 2% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 24 g eines gelben Öls.
  • Dieses Öl wurde in 100 ml Methanol gelöst und anschließend 100 ml einer 5 N Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhalten Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend 200 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Es wurde unter Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit n-Hexan gewaschen. Man erhielt 15,4 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Fp. : 101ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,6 (s, 4H), 2,66 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,10 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,14 (dd, J=8,9Hz, 2,5Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,5Hz, 1H). 3,5,67,8-Pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4-thia-1(2H)anthracenon
  • 15,4 g der oben erhaltenen Carbonsäure-Verbindung wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und anschließend 7,7 ml Thionylchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhalten Rückstand wurde in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu 100 ml einer Suspension von 9,2 g Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoft in einzelnen Anteilen zugegeben. Das erhalten Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen unter Bildung von 9,6 g der Titelverbindung als blaßgelbem Feststoff.
  • Fp. : 144-145ºC
  • ¹H-NMK (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,25 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,66 (s, 4H), 2,94 (t, J=9,0Hz, 2H), 3,20 (t, J=9,0Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 2] 7,8,9,10-Tetrahydro-7,7,10,10-tetramethylnaphtho-[2,3-b]cyclohepta-1-on 4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)]buttersäure
  • 10 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin und 6,0 g Glutarsäureanhydrid wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, um eine Lösung zu erzeugen. Unter Eiskühlung wurden 14,2 g Aluminiumchlorid zu der Lösung zugegeben und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt. Das Gemisch wurde weitere 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen unter Bildung von 5,1 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. 117-118ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,2Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,8Hz, 2,5Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,5Hz, 1H). 5-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)]valeriansäure
  • 5,0 g 4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)]buttersäure wurden in 100 ml Diethylenglykol suspendiert und anschließend 3,3 g Natriumhydroxid und 2,5 g Hydrazin-monohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 6 h bei 180ºC unter einem Stickstoffstrom heftig gerührt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und in gekühlte verdünnte Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 4,3 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (400 Hz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,25 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,60-1,76 (m, 4H), 1,66 (s, 4H), 2,38 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,57 (t, J=7,2Hz, 2H), 6,92 (dd, J=8,8Hz, 2,5Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8Hz, 1H). 7,8,9,10-Tetrahydro-7,7,10,10-tetramethylnaphtho[2,3-b]-cyclohepta-1-on
  • 4,3 g 5-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)]valeriansäure wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und anschließend 3,3 ml Thionylchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 40 min unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhalten Rückstand wurde in 20 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 100 ml einer Suspension von 4,0 g Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff zugetropft. Das erhalten Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 3,5 g der Titelverbindung als hell-braunen Feststoff.
  • Fp. : 102-105ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 12H), 1,67 (s, 4H), 1,76-1,90 (m, 4H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,71 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 3] 3,4,6,7,8-Pentahydro-6,6-dimethyl-9-thia-1(2H)-anthracenon γ-Oxo-6-(4,4-dimethylthiochromanoyl)]buttersäure
  • 18,8 g 4,4-Dimethylthiochroman und 21 g Aluminiumchlorid wurden zu 150 ml Methylenchiorid zugegeben, um ein Gemisch zu erzeugen. Unter Eiskühlung wurden 18,1 ml Monoethyl-succinat-chlorid zu dem Gemisch zugetropft und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend 50 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das erhalten Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert unter Bildung von 11,4 g der Titelverbindung als farblose Kristalle.
  • Fp. : 116-117ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,35 (s, 6H), 1,96 (t, J=9,0Hz, 2H), 2,78 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,04 (t, J=9,0Hz, 2H), 3,25 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,9Hz, 2,5Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,5Hz, 1H). 4-[6-(4,4-Dimethylthiochromanyl)]buttersäure
  • 11,4 g -Oxo-6-(dimethylthiochromanyl)]-buttersäure wurden in 100 ml Diethylenglykol suspendiert und anschließend 8,2 g Natriumhydroxid und 6 ml Hydrazin-monohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 6 h bei 140ºC unter einem Stickstoffstrom heftig gerührt, durch Stehenlassen abgekühlt und in gekühlte verdünnte Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 11,0 g eines öligen Rückstands und dieser Rückstand wurde ohne weitere Reinigung für die anschließende Reaktion verwendet. 3,4,6,7,8-Pentahydro-6,6-dimethyl-9-thia-1(2H)-anthracenon
  • 11,0 g der rohen 4-[6-(4,4-Dimethylthiochromanyl)]buttersäure wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und anschließend 9 ml Thionylchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 40 min unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhalten Rückstand wurde in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 100 ml einer Suspension von 7,2 g Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff zugetropft. Das erhalten Gemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropylether gewaschen unter Bildung von 5,0 g der Titelverbindung.
  • Fp. 88-89ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,32 (s, 6H), 1,93 (t, J=9,0Hz, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,59 (t, J=8,8Hz, 2H), 2,85 (t, J=9,0Hz, 2H), 3,02 (t, J=8,8Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 4] 3,4,6,7,8-Pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4-oxo-1(2H)- anthracenon 5,6,7,8-Tetrahydro-2-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-3-N,N- dimethylaminoethinylcarbonylnaphthalin
  • 25 g 3-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-hydroxy-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschließend 27 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 40 min unter Erwärmen auf 100ºC gerührt und durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend 200 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen unter Bildung von 13,4 g der Titelverbindung als gelbem Feststoff.
  • Fp. : 147-149ºC
  • ¹H-NMR (400 Hz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 3,00 (brs, 3H), 3,18 (brs, 3H), 5,75 (d, J=13,0Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, J=13,0Hz, 1H), 13,44 (s, 1H). 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4-oxo-1(4H)-anthracenon
  • 13,4 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-3-N,N- dimethylaminoethinylcarbonylnaphthalin wurden zu verdünnter Schwefelsäure (hergestellt aus 30 ml konz.Schwefelsäure und 200 ml Wasser) bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesattigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und ergab 10 g der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
  • Fp. : 161-163ºC
  • ¹H-NMR (400 Hz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,32 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,73 (s, 4H), 6,27 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,78 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). 3,5,6,7,8-Pentahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4-oxo-1(2H)- anthracenon
  • 10 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4-oxo-1(4H)-anthracenon wurden in einem Gemisch, umfassend 100 ml Ethanol und 100 ml Ethylacetat, gelöst und anschließend 1 g 10% Palladiumauf-Kohle zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Normaldruck 1,5 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 6,2 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 100ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 2,77 (t, J=6,4Hz, 2H), 4,48 (t, J=6,4Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 5] 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4,4,5,5,8,8-hexamethyl-1(2H)-anthracenon 5-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthyl)1-2- methyl-2-pentanol
  • Unter Eiskühlung wurden 38 ml einer Lösung (3 mol/l) von Methylmagnesiumbromid in Diethylether zu 200 ml einer Lösung von 15 g Methyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)]butyrat in wasserfreiem Diethylether zugetropft und das erhaltene Gemisch 10 min gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Eis gekühlt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde vorsichtig zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um überschüssiges Reagens zu zerstören. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 14 g des Titelalkohols als weißen Feststoff.
  • Fp. : 75ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,21 (s, 6H), 1,26 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 3H), 1,65 (s, 4H), 2,56 (t, J=7,6Hz, 2H), 6,96 (dd, J=8,8Hz, 2,5Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8Hz, 1H). 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-1,1,4,4,5,5-hexamethyl-anthracen
  • Unter Eiskühlung wurden 14 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-naphthyl)]-2-methyl-2-pentanol zu 100 ml einer Suspension von 10 g Aluminiumchlorid in Nitromethan zugegeben und das erhaltene Gemisch 10 min gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 12 g der Titelverbindung als blaß-gelben Feststoff.
  • Fp. : 94-95ºC
  • ¹H-NMR (400 Hz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,25 (s, 12H), 1,54-1,80 (m, 4H), 1,64 (s, 4H), 2,70 (t, J=7,0Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (s, 1H). 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4,4,5,5,8,8-hexamethyl-1(2H)-anthracenon
  • 12 g 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-1,1,4,4,5,5-hexamethylanthracen wurden in einem Gemisch, umfassend 80 ml Eisessig und 80 ml Aceton, gelöst und anschließend 11 g Chromsäureanhydrid unter Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Eis gekühlt und anschließend eine wäßrige Lösung von Natriumsulfit zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min gerührt. Es wurden 300 ml Wasser zu dem erhaltenen Gemisch zugegeben, um einen Feststoff auszufällen.
  • Dieser Feststoff wurde abf utriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 11 g der Titelverbindung als hell-braunen Feststoff.
  • Fp. : 136-138ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,29 (s, 12H), 1,36 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 1,97 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 6] 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,5-dimethyl-8-oxo-1(2H)-anthracenon Ethyl-γ-oxo-6-(4,4-dimethylchromanyl)]butyrat
  • 22 g Aluminiumchlorid und 22 g Monoethylsuccinat-chlorid wurden zu 200 ml einer Lösung von 17,9 g 4,4-Dimethylchroman in Methylenchlorid bei 0ºC zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 30% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 32 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,83-1,88 (m, 2H), 3,24 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,10-4,21 (m, 2H), 4,22-4,28 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,71 (dd, J=8,4Hz, 2,4Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,4Hz, 1H). γ-Oxo-6-(4,4-dimethylchromanyl)propionsäure
  • 14 ml einer 5 N Natriumhydroxid-Lösung wurden zu 140 ml einer Lösung von 32 g Ethyl- -oxo-6-(4,4-dimethylchromanyl)]butyrat in Ethanol bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h bei 50ºC gerührt und anschließend 100 ml Wasser und eine 10%ige wäßrige Salzsäure-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrochnet und destilliert, um das Lösungsmittel zuentfernen. Der erhaltene Feststoff (23 g) wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
  • Fp. : 110-112ºC
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,28 (s, 6H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,77 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,26 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,23-4,28 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,8Hz, 2,4Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,4Hz, 1H). 4-[6-(4,4-Dimethylchromanyl)]buttersäure
  • 13,1 g Hydrazin-monohydrat und 17 g Natriumhydroxid wurden zu 150 ml einer Lösung von 23 g γ-Oxo-6-(dimethylchromanyl)-buttersäure in Diethylenglykol bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 180ºC erhitzt, 5 h auf dieser Temperatur gehalten und in eine 10%ige wäßrige Salzsäure-Lösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 40% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 19,5 g der Titelverbindung als blaß-gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,32 (s, 6H), 1,84 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,88-1,94 (m, 2H), 2,38 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,2Hz, 2H), 6,70 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8Hz, 2,8Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,8Hz, 1H). 3,4,6,7,8,9-Hexahydro-5,5-dimethyl-8-oxo-1(2H)-anthracenon
  • 8,7 g Thionylchlorid wurden zu 80 ml einer Lösung von 9,2 g 4- [6-(4,4-Dimethylchromanyl)]buttersäure in 1,2 Dimethoxyethan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und anschließend 0,35 g Aluminiumchlorid bei 000 zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 10% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 1,16 g der Titelverbindung als blaß-gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,32 (s, 6H), 1,83 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,58 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,86 (t, J=7,0Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 7] 7,8,9,10-Tetrahydro-7,7,10,10,tetramethyl-naphtho-[2,3-b]-5- oxo-cyclohepta-1-on Ethyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8 8-tetramethyl-naphthoxy)2-butenoat
  • 2,2 g Kaliumcarbonat und 2,4 g Ethyl-4-bromcrotonat wurden zu 30 ml einer Lösung von 2,2 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 6 h bei 50ºC gerührt und anschließend 20 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 10% Diethylether/n-Hexan) unter Bildung von 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,24 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,30 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,56 (s, 2H), 1,66 (s, 2H), 4,00 (d, J=6,0Hz, 1H), 4,66 (s, J=6,0Hz, 2H), 6,22 (dt, J=16Hz, 1,4Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,8Hz, 3,0Hz, 1H), 6,84 (d, 3,0Hz, 1H), 7,08 (dt, J=16Hz, 4Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,8Hz, 1H). Ethyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthoxy)]- butyrat
  • 10,1 g 10% Palladium-auf-Kohle wurden zu 30 ml einer Lösung von 1,8 g Ethyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoxy)]-2-butenoat in Ethanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 23 h bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffstrom gerührt und anschließend durch Celite futriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 10% Diethylether/n-Hexan) unter Bildung von 1,04 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,22-1,29 (m, 15H), 2,68 (s, 4H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,53 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (t, J=7,0Hz, 2H), 4,16 (g, J=7,2Hz, 2H), 6,71 (dd, J=8,7Hz, 3,0Hz, 1H), 6,84 (d, J=3,0Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,7Hz, 1H). 7,8,9,10-Hexahydro-7,7,10,10-tetramethylnaphtho-[2,3-b]-5-oxocyclohepta-1-on
  • 6 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung wurden zu 30 ml einer Lösung von 1,04 g Ethyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethylnaphthoxy)]-butyrat in Ethanol bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 19 h bei dieser Temperatur gerührt und anschließend 15 ml Wasser und eine 10%ige wäßrige Salzsäure-Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand (0,63 g) wurde in 30 ml Dimethoxyethan geist und anschließend 0,38 g Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und anschließend 0,35 g Aluminiumchlorid bei 0ºC zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 0,10 g der Titelverbindung als blaß-gelbem Feststoff.
  • Fp. : 124-125ºC.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,26 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,86 (t, J=7,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=7,0Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). [Bezugsbeispiel 8] 7-Isopropoxy-6-isopropyl-1-tetralon 7-Hydroxy-6-isopropyl-1-tetralon
  • 20 ml Ethanthiol wurden zu 100 ml einer Suspension von 28 g Aluminiumchlorid in Dichlormethan zugegeben und mit Eis gekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 min gerührt und anschließend langsam 50 ml einer Lösung von 15,3 g 6-Isopropyl-7-methoxy-1-tetralon in Dichlormethan zugetropft. Nach vollständigem Zutropfen wurde das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen unter Bildung von 8,5 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 149-150ºC
  • ¹H-NMR (400 Hz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,25 (t, J=6,5Hz, 6H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,63 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,88 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,29-3,38 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,63 (s, 1H). 7-Isopropoxy-6-isopropyl-1-tetralon
  • 5,4 g 7-Hydroxy-6-isopropyl-1-tetralon wurden in 50 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und anschließend 7,3 g Kaliumcarbonat und 4,3 ml 2-Brompropan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 h unter Erwärmen gerührt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-chromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 6,0 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,21 (d, J=6,5Hz, 6H), 1,33 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,60 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,88 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,62-4,70 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
    • [Bezugsbeispiel 9] 7-(2,5-Dimethylpyrrolo-1-yl)-1-tetralon
  • 3,3 g 7-Amino-1-tetralon und 7,0 g 2,5-Hexadion wurden in 30 ml Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 5% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 4,5 g der Titelverbindung als gelbem Feststoff.
  • Fp. : 119-120ºC.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 2,03 (s, 6H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,70 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,0Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,03 (dd, J=8,9Hz, 2,5Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,5Hz, 1H). [Bezugsbeispiel 10] 6,8-Diisopropyl-1-tetralon Methyl-3-[3,5-diisopropyl-4-(1-phenyltetrazol-5- yloxy)benzoyl]propionat
  • 11 g Methyl-3-(4-hydroxy-3,5-diisopropyl-benzoyl)propionat wurden in 200 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und anschließend 8,15 g 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol und 10,4 g Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Erhitzen gerührt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 20% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 14,1 g der Titelverbindung als weißem Feststoff.
  • Fp. : 122-123ºC.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,21 (d, J=6,5Hz, 12H), 2,78 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,35 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,72 (51 3H), 7,52-7,67 (m, 3H) 7,83 (m, 4H). Methyl-3-(3,5-diisopropyl-benzoyl)propionat
  • 14,1 g Methyl-3-[3,5-diisopropyl-4-(1-phenyl-tetrazol-5-yloxy)propionat wurden in 100 ml Benzol gelöst und anschließend 10 g 10% Palladium-auf-Kohle zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 14 h unter einem Druck von 3 kg/cm² hydriert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwickler: 3% Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung von 6,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,26 (d, J=6,5Hz, 12H), 2,76 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,32 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,28 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,4Hz, 2H).
    • 6,8-Diisopropyl-1-tetralon
  • 4,8 g der Titelverbindung wurden als braunes Öl hergestellt aus 6,4 g Methyl-3-(3,5-diisopropyl-benzoyl)propionat auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDC1&sub3;) δ (ppm) :
  • 1,22 (d, J=6,5Hz, 6H), 1,26 (d, J=6,5Hz, 6H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,63 (t, J=7,0Hz, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,17 (s, 1H).
  • Es ist offensichtlich, daß die hier beschriebene Erfindung auf viele Arten variiert werden kann. Alle derartigen Modifikationen sollen, wie für den Fachmann offensichtlich ist, vom Umfang der folgenden Ansprüche umfaßt werden.

Claims (14)

1. Verbindung, angegeben durch die folgend allgemeine Formel (I), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon
wobei
der Ring D eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende Formel:
[wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;Alkoxygruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ein Halogenatom, eine Phenyloder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine Phenoxy- oder Naphthoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, bedeuten oder wahlweise R¹ und R2 zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituiert ist, oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend S, O, SO, SO&sub2; oder NR³ (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet) als Heteroatom, der substituiert ist durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe bedeuten];
A O, S, SO&sub2;, NR³ (R³ ist wie oben beschrieben) oder CR&sup4;R&sup5; (wobei R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) ist;
E (CH&sub2;)n (wobei n = 0, 1 oder 2 ist), CHCH&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2; bedeutet;
das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und der Ring B eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gruppen der folgenden Formeln:
[wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Alkenylalkylgruppe, eine Alkinylalkylgruppe, eine uberbrückte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine Phenyl- oder Naphthylalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, bedeutet; eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende Formel:
(wobei der Ring G eine Phenylengruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatom(en), die einen Substituenten enthalten kann, und R&sup8; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Morpholylalkyloxygruppe bedeutet oder eine Gruppe, angegeben durch die Formel: -NR&sup9;R¹&sup0; (wobei R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe bedeuten oder wahlweise R&sup9; und R¹&sup0; einen Ring bilden können, der ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten kann, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup9; und R¹&sup0; gebunden sind), Ra wie oben definiert ist und R¹¹ eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die Formel -COR&sup8; (R&sup8; ist wie oben definiert)].
2. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, angegeben durch die folgende Formel:
wobei A und der Ring B jeweils wie oben definiert sind.
3. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
4. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
5. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
6. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
7. Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon:
wobei
der Ring D eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die folgende Formel:
[wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, ein Halogenatom, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die einen Substituenten enthalten kann, bedeuten oder wahlweise R¹ und R² zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituiert ist, oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend S, O, SO, SO&sub2;, oder NR³ (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet) als Heteroatom, der substituiert ist durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, und Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeuten];
A O, S, SO, SO&sub2;, oder NR³ (R³ ist wie oben beschrieben) oder CR&sup4;R&sup5; (wobei R 4 und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) ist;
E (CH&sub2;)n (wobei n 0, 1 oder 2 ist), CHCH&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2; bedeutet;
das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und R¹² zwei Wasserstoffatome, eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gruppen, angegeben durch die folgenden Formeln:
(wobei R¹³ und R¹&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten) oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gruppen, angegeben durch die folgen den Formeln:
bedeutet, mit der Maßgabe, daß das Symbol " " zwei Einfachbindungen oder eine Doppelbindung bedeutet.
8. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davqn nach Anspruch 7, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
9. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 7, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
10. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 7, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
11. Verbindung oder physiologisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 7, wobei die Verbindung angegeben ist durch die folgende Formel:
12. Therapeutisches und präventives Mittel für Erkrankungen, für die ein Antagonismus gegen Retinolde wirksam ist, umfassend die Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, wie in Anspruch 1 angegeben, als Wirkstoff.
13. Pharmakologisches Mittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, wie in Anspruch 1 angegeben, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
14. Verwendung der Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 1 angegeben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein Antagonismus gegen Retinoide wirksam ist.
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