ES2203246T3 - Compuestos de isoxazoliltiofeno sustituidos. - Google Patents
Compuestos de isoxazoliltiofeno sustituidos.Info
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Un compuesto de isoxazoliltiofeno representado por la fórmula en la que R1 y R2 representan individualmente un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, R3 representa un grupo ciano o un grupo CONR5R6 (en el que R5 y R6 representan individualmente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), R4 representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo, y n es un número entero de 0 a 2, o una sal del mismo.
Description
Compuestos de isoxazoliltiofeno sustituidos.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de isoxazoliltiofeno sustituido y a una composición
farmacéutica que comprende el mismo como ingrediente activo, que es
útil para intensificar la acción de factores de inducción de
diferenciación celular.
Los compuestos de los que se ha informado que son
terapéuticamente o profilácticamente eficaces contra enfermedades
óseas o enfermedades nerviosas mediante una intensificación de la
acción de los factores de inducción de diferenciación celular
presentes en, o administrados a un cuerpo vivo, incluyen derivados
de tiofeno condensados dados a conocer en el documento WO/98/09958,
pero dicho informe no cubre los compuestos de la presente
invención.
Los presentes autores estudiaron extensamente y
encontraron que ciertos compuestos de isoxazoliltiofeno sustituidos
son eficaces para el tratamiento o la prevención de enfermedades
óseas o enfermedades nerviosas, y finalmente completaron la
invención.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un compuesto de isoxazoliltiofeno sustituido representado
por la fórmula (I)
en la que R^{1} y R^{2} representan
individualmente un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, R^{3}
representa un grupo ciano o un grupo CONR^{5}R^{6} (en el que
R^{5} y R^{6} representan individualmente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), R^{4} representa
un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo, y n
es un número entero de 0 a 2, o una sal del
mismo.
La expresión grupo alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono utilizada en la presente memoria significa un grupo alquilo
lineal o ramificado e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo y
un grupo n-pentilo.
La expresión grupo alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono tal como se utiliza en la presente memoria significa un
grupo lineal o ramificado e incluye, por ejemplo, un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo,
un grupo n-pentilo, un grupo
n-hexilo y un grupo n-octilo.
El término sal tal como se utiliza en la presente
memoria puede incluir sales con ácidos farmacéuticamente aceptables
(tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, etc.), así
como sus hidratos.
Los compuestos (I) de la invención se pueden
preparar, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes
procedimientos:
1) Los compuestos (I) en los que R^{3} es un
grupo ciano y n es 0 se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con
el procedimiento que se ilustra mediante el Esquema de Reacción
1.
Esquema de Reacción
1
En el Esquema de Reacción 1, R^{1} y R^{2}
tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y
R^{7} es un grupo COCH_{3}, COCH_{2}R^{4} o
CH_{2}COR^{4} (en el que R^{4} tiene el mismo significado
anteriormente definido).
El Esquema de Reacción 1 se expondrá con detalle
a continuación.
1) - (1) Los presente compuestos (Ia) y (Ib) se
pueden preparar utilizando como material de partida el compuesto de
dicetona (II) en el que R^{7} representa COCH_{3}.
Más específicamente, el compuesto de dicetona
(II) en el que R^{7} representa COCH_{3} se puede condensar con
disulfuro de carbono (CS_{2}) en presencia de una base y a
continuación el producto condensado resultante se puede convertir en
el compuesto de tiofeno (III) en el que R^{7} representa
COCH_{3} mediante tioeterificación de uno de los átomos de azufre
derivados de disulfuro de carbono con un haloacetonitrilo tal como
cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo y el átomo de azufre restante
con R^{2}-X^{1} (en el que R^{2} tiene el
mismo significado que se ha definido anteriormente y X^{1} es un
grupo lábil tal como un átomo de halógeno, p.ej., un átomo de cloro
o un átomo de bromo o un grupo metilsulfoxi), simultáneamente con
una reacción de ciclización intramolecular.
La base que se puede utilizar en esta reacción
puede incluir hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonatos de
metales alcalinos (carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato
de potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.),
hidruros de metales alcalinos (hidruro de sodio, hidruro de potasio,
etc.), bases inorgánicas (sodio metálico, potasio metálico, amida de
sodio, etc.), alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio,
etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.),
bases orgánicas (trietilamina, diisopropiletilamina,
tri-n-butilamina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
piridina, N,N-dimetilaminopiridina, etc.),
compuestos organometálicos
(n-butil-litio,
s-butil-litio,
t-butil-litio, diisopropilamida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, etc.) y otras
similares.
La reacción se puede llevar a acabo en presencia
o en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
La base y el disolvente que se han de utilizar,
así como la utilización o no utilización del disolvente deberán
seleccionarse apropiadamente dependiendo de los sustratos y de los
parámetros de reacción utilizados en la reacción.
A continuación, el R^{7} del compuesto de
tiofeno (III) en el que R^{7} es un grupo COCH_{3} se condensa
con un derivado de ácido carboxílico activado representado por
R^{4}-COOH (en el que R^{4} tiene el mismo
significado anteriormente indicado) tal como un éster de alquilo,
p.ej., éster de metilo o éster de etilo o un haluro de ácido o un
anhídrido de ácido, para convertir R^{7} en un grupo
COCH_{2}COR^{4}. La posterior reacción de ciclización condensada
utilizando hidroxilamina o un derivado de la misma puede producir el
compuesto (Ia) o (Ib) de la presente invención.
Dicha reacción de condensación se lleva a cabo
con preferencia en presencia de una base. La base que se puede
utilizar en esta reacción incluye hidróxidos de metales alcalinos
(hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
etc.), carbonatos de metales alcalinos (carbonato de litio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidrogenocarbonatos
de metales alcalinos (hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidruros de metales alcalinos
(hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.), bases inorgánicas
(sodio metálico, potasio metálico, amida de sodio, etc.), alcóxidos
de metales alcalinos (metóxido de sodio, etóxido de sodio,
t-butóxido de potasio, etc.), bases orgánicas
(trietilamina, diisopropiletilamina,
tri-n-butilamina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
piridina, N,N-dimetilaminopiridina, etc.),
compuestos organometálicos
(n-butil-litio,
s-butil-litio, diisopropilamida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, etc.) y otras
similares.
La reacción se puede llevar a acabo en presencia
o en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
La hidroxilamina que se utiliza para la reacción
de ciclización condensada puede encontrarse en forma de una sal con
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico u otro ácido similar, y la
reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base.
La base que se puede utilizar en esta reacción puede incluir
hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de litio, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonatos de metales alcalinos
(carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (hidrogenocarbonato
de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidruros de metales
alcalinos (hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.), bases
inorgánicas (sodio metálico, potasio metálico, amida de sodio,
etc.), alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio, etóxido de
sodio, t-butóxido de potasio, etc.), bases orgánicas
(trietilamina, diisopropiletilamina,
tri-n-butilamina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
piridina, N,N-dimetilaminopiridina, etc.),
compuestos organometálicos
(n-butil-litio,
s-butil-litio, diisopropilamida de
litio, bis-(trimetilsilil)amida de sodio, etc.) y otras
similares.
La reacción se puede llevar a acabo en presencia
o en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
El reactivo y el disolvente que se han de
utilizar, así como la utilización o no utilización del disolvente
deberán seleccionarse apropiadamente para cada una de las reacciones
dependiendo de los sustratos y de los parámetros de reacción
utilizados.
1) - (2) Los compuestos (Ic a If) de la invención
se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 1
utilizando como material de partida el compuesto de dicetona (II) en
el que R^{7} representa COCH_{2}R^{4} o CH_{2}COR^{4}.
Más específicamente, el compuesto de tiofeno
(III) en el que R^{7} representa COCH_{2}R^{4} o
CH_{2}COR^{4} se puede preparar de acuerdo con el procedimiento
del apartado 1) - (1) utilizando el compuesto de dicetona (II) en el
que R^{7} representa un grupo COCH_{2}R^{4} o
CH_{2}COR^{4}.
Los compuestos (Ic a If) de la invención se
pueden preparar convirtiendo el R^{7} del compuesto de tiofeno
(III) en el que R^{7} representa un grupo COCH_{2}R^{4} o
CH_{2}COR^{4} en formilo, halometileno, alcoximetileno o
aminometileno, seguido de la posterior reacción de ciclización
condensada utilizando hidroxilamina o un derivado de la misma.
La reacción de formilación se puede llevar a cabo
mediante un procedimiento en el que un éster de formilo tal como
formiato de metilo o formiato de etilo o monóxido de carbono se
condensa en presencia de una base, o mediante un procedimiento en el
que el grupo carbonilo de R^{7} se convierte en una enamina con
una amina secundaria tal como dimetilamina, pirrolidina o morfolina
seguido de la reacción con un derivado de
N,N-dimetilformamida tal como
N,N-dimetilformamida, acetal dimetílico de
N,N-dimetilformamida o
t-butoxi(dimetilamino)metano en
presencia de fosgeno, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo u
otro compuesto similar.
La reacción de formación de aminometileno se
puede llevar a cabo utilizando un derivado de
N,N-dimetilformamida tal como
N,N-dimetilformamida, acetal dimetílico de
N,N-dimetilformamida o
t-butoxi(dimetilamino)metano.
La reacción de formación de halometileno se puede
llevar a cabo convirtiendo el grupo carbonilo de R^{7} en una
enamina con una amina secundaria tal como dimetilamina, pirrolidina
o morfolina y la posterior reacción con un haloformo tal como
cloroformo en presencia de una base.
La reacción de formación de alcoximetileno se
puede llevar a cabo mediante calentamiento en presencia de un
ortoformiato de alquilo tal como ortoformiato de metilo u
ortoformiato de etilo y anhídrido acético.
La reacción de formación de aminometileno se
puede llevar a cabo utilizando un derivado de
N,N-dimetilformamida tal como acetal dimetílico de
N,N-dimetilformamida o
t-butoxi(dimetilamino)metano.
Las bases que se pueden utilizar en la reacción
de formilación y en la reacción de formación de halometileno
incluyen hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonatos de
metales alcalinos (carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato
de potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.),
hidruros de metales alcalinos (hidruro de sodio, hidruro de potasio,
etc.), bases inorgánicas (sodio metálico, potasio metálico, etc.),
acetatos de metales alcalinos (acetato de sodio, etc.), alcóxidos de
metales alcalinos (metóxido de sodio, etóxido de sodio,
t-butóxido de potasio, etc.), bases orgánicas
(trietilamina, diisopropiletilamina,
tri-n-butilamina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
piridina,
N,N-dimetilamino-piridina, etc.),
compuestos organometálicos
(n-butil-litio,
s-butil-litio,
t-butil-litio, diisopropilamida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, etc.) y otras
similares.
La reacción de formilación, la reacción de
formación de halometileno, la reacción de formación de
alcoximetileno y la reacción de formación de aminoetileno se pueden
llevar a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente. El
disolvente que se puede utilizar incluye metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
t-butanol, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dietílico, éter de petróleo, n-hexano, ciclohexano,
benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
El reactivo y el disolvente que se pueden
utilizar en cada una de las reacciones, así como la utilización o no
utilización del disolvente, deberán seleccionarse apropiadamente,
dependiendo de los sustratos y de los parámetros de reacción
utilizados.
2) El compuesto (Ig) de la invención, que es el
compuesto (I) en el que R^{3} representa un grupo
CONR^{5}R^{6} (en el que R^{5} y R^{6} tienen los mismos
significados que se han definido anteriormente) y n es 0, se puede
preparar mediante hidrólisis del grupo ciano de los compuestos (Ia a
If) en condiciones ácidas o básicas.
La reacción de hidrólisis en esta reacción se
puede llevar a cabo de acuerdo con una reacción convencional para la
hidrólisis de un grupo nitrilo; por ejemplo, una hidrólisis ácida
utilizando ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
fosfórico, ácido polifosfórico, etc., solos o en cualquier
combinación opcional de los mismos, y una hidrólisis alcalina
utilizando hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, amoniaco, etc.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia o
en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
El reactivo y el disolvente que se han de
utilizar en la reacción, así como la utilización o no utilización
del disolvente deberán seleccionarse apropiadamente dependiendo de
los sustratos y de los parámetros de reacción utilizados.
El compuesto (Ig) se puede preparar de acuerdo
con el siguiente procedimiento:
El compuesto de tiofeno (III) que presenta un
grupo alcoxicarbonilo en lugar del grupo ciano se puede preparar
utilizando un éster de ácido acético halogenado tal como
bromoacetato de metilo o bromoacetato de etilo en lugar del
haloacetonitrilo tal como cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo, que
se utilizó en el apartado 1) - (1) anterior, para la
tioeterificación de uno de los átomos de azufre derivados de
disulfuro de carbono en la etapa de preparación de los compuestos de
tiofeno intermedios (III) para los compuestos (Ia a If).
A continuación, el grupo alcoxicarbonilo del
compuesto de tiofeno (III) se hidroliza para formar un grupo
carboxilo en condiciones ácidas o básicas, seguido de la reacción de
ciclización condensada utilizando hidroxilamina para preparar los
compuestos (Ia a If) que presentan un grupo carboxilo en lugar del
grupo ciano como en el apartado 1) anterior).
La hidrólisis anteriormente mencionada se puede
llevar a cabo mediante una reacción convencional para hidrolizar un
éster; por ejemplo, una hidrólisis ácida utilizando ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido
polifosfórico, etc., solos o en cualquier combinación opcional de
los mismos, y una hidrólisis alcalina utilizando hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de
sodio, hidrogenocarbonato de potasio, amoniaco, etc.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
o en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
El reactivo y el disolvente que se han de
utilizar, así como la utilización o no utilización del disolvente
deberán seleccionarse apropiadamente, dependiendo de los sustratos y
de los parámetros de reacción utilizados.
Una amidación del grupo carboxilo con un
compuesto de amino representado por HNR^{5}R^{6} (en el que
R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados anteriormente
definidos) puede proporcionar finalmente el compuesto (Ig) de la
invención.
La amidación incluye una transesterificación con
una amina, una reacción de condensación de un ácido carboxílico
derivado de la hidrólisis de un éster con una amina u otra reacción
similar. El agente de condensación incluye, por ejemplo, haluros de
ácido tales como cloruro de tionilo, clorocarbonatos de alquilo
tales como clorocarbonato de etilo, compuestos de carbodiimida tales
como diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida,
compuestos de cloruro de sulfonilo tales como cloruro de
metanosulfonilo, compuestos de fósforo tales como fosfito de
difenilo, cloruro de difenilfosforilo, azadicarboxilato de
trifenilfosfina-dietilo y
N,N-carbodiimidazol.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
o en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
El reactivo y el disolvente que se han de
utilizar en la reacción, así como la utilización o no utilización
del disolvente deberán seleccionarse apropiadamente dependiendo de
los sustratos y de los parámetros de reacción utilizados.
3) Los compuestos (I) de la invención en los que
es 1 ó 2, se pueden preparar utilizando una reacción de oxidación
convencional para oxidar el átomo de azufre en el grupo alquiltio
(-S-R^{2}) de los compuestos (Ia a Ig) para formar
un sulfóxido o una sulfona. El agente oxidante que se puede utilizar
para la reacción de oxidación incluye, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, ácido
meta-cloroperbenzoico, ácido peracético,
meta-peryodato de sodio, sal sódica de ácido
bromoso, hipoclorito de sodio, peryodobenceno, y otros
similares.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
o en ausencia de un disolvente. El disolvente que se puede utilizar
incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, t-butanol, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, éter de petróleo,
n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, piridina, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua y otros
similares.
El reactivo y el disolvente que se han de
utilizar, así como la utilización o no utilización del disolvente
deberán seleccionarse apropiadamente, dependiendo de los sustratos y
de los parámetros de reacción utilizados.
El compuesto de la presente invención presenta
una potente actividad intensificadora de la osteogénesis y se puede
utilizar como agente intensificador de la osteogénesis en la
reparación o transplante de hueso o de hueso alveolar, solo o
mezclado con un excipiente para la reparación de huesos.
El compuesto de la invención, cuando se utiliza
como agente intensificador de la osteogénesis, se puede administrar
por vía oral o parenteral en una forma de dosificación tal como
tabletas, polvos, soluciones, inyecciones, supositorios u otra
forma. Se puede aplicar asimismo directamente al hueso que se ha
extraído quirúrgicamente. La dosis óptima se puede seleccionar
considerando en su totalidad la edad, el sexo, el peso corporal y
otras circunstancias de los pacientes.
El compuesto de la invención, cuando se utiliza
mezclado con un excipiente para la reparación de huesos, se puede
adherir sobre, o incluir en un hueso artificial constituido por
metales, materiales cerámicos o polímeros. El hueso artificial se
prepara con preferencia para que presente una superficie porosa con
el fin de liberar el agente intensificador de diferenciación de
osteoblastos de acuerdo con la invención en tejidos vivos cuando el
hueso es transplantado a una parte defectuosa de hueso.
La invención se expondrá más completamente por
medio de los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Ensayo.
A una solución en sulfóxido de dimetilo (88 ml)
que contenía 2,4-hexanodiona (10,0 g, 87,6 mmol) se
le añadieron gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución al
85% que contenía hidróxido de potasio (13,6 g, 175,2 mmol) en agua
(8 ml) y disulfuro de carbono (7,3 g, 96,4 mmol), sucesivamente, y a
continuación la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. Posteriormente, se añadió gota a gota bajo enfriamiento con
hielo una solución que contenía bromoacetato de etilo (13,2 g, 78,8
mmol) en sulfóxido de dimetilo (8 ml), y la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, se añadió
yoduro de metilo (12,4 g, 87,6 mmol), y la mezcla se agitó
adicionalmente durante 20 minutos. La solución de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó (con agua y
con cloruro de sodio acuoso saturado, sucesivamente), se secó (sobre
sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró a presión
reducida.
El residuo resultante se disolvió seguidamente en
N,N-dimetilformamida (80 ml), se añadió carbonato de
potasio anhidro (12,1 g, 87,6 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 horas. A la solución de reacción se
le añadió agua, el precipitado se filtró, se lavó (con agua), se
secó y a continuación se recristalizó en acetato de etilo -
n-hexano, para proporcionar
3-metil-5-metiltio-4
-propioniltiofeno-2-carboxilato de
etilo (7,3 g, 31%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 114,0 - 115,0ºC
A hidruro de sodio al 60% (2,14 g, 53,6 mmol) que
se había lavado tres veces con n-hexano (5 ml) se le
añadieron a temperatura ambiente sucesivamente formiato de etilo (22
ml) y una solución de
3-metil-5-metiltio-4-propionil-tiofeno-2-carboxilato
de etilo (7,0 g, 25, 7 mmol) en tetrahidrofurano (54 ml), y la
mezcla se calentó a continuación a una temperatura de 80ºC con
agitación durante una hora. La solución de reacción se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con
acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó
(sobre sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión
reducida.
Al residuo resultante se le añadieron etanol (22
ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (7,3 ml) y la
mezcla se calentó a una temperatura de 60ºC con agitación durante
una hora. La solución de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de ácido
clorhídrico 3 N, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica
se lavó con agua, se secó (sobre sulfato de magnesio anhidro) y se
concentró a presión reducida.
Al residuo resultante se le añadieron piridina
(11 ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,83 g, 26,4 mmol) y la
mezcla se calentó a una temperatura de 80ºC con agitación durante
una hora. La solución de reacción se enfrió, se diluyó con agua, a
continuación se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico
12 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
(con agua y con cloruro de sodio acuoso saturado, sucesivamente), se
secó (sobre sulfato de magnesio anhidro), y se concentró a presión
reducida para proporcionar cristales brutos, que se recristalizaron
seguidamente en acetato de etilo - n-hexano, para
proporcionar ácido
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico
(5,56 g, 80%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 190,0 - 191,5ºC
A tetrahidrofurano (15 ml) que contenía ácido
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico
(4,13 g, 15,3 mmol) se le añadieron a temperatura ambiente
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y cloruro de tionilo
(2,0 g, 16,9 mmol). Después de agitar la mezcla durante 20 minutos,
se añadió a la misma amoniaco acuoso al 25% (10 ml) y la solución de
reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
a continuación (con agua y con cloruro de sodio acuoso saturado,
sucesivamente), se secó (sobre sulfato de magnesio anhidro) y se
concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de
desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1:1) y se
recristalizó en éter dietílico - n-hexano, para
proporcionar
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxamida
(2,19 g, 53%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 140,0 - 141,0ºC
A una solución que contenía
2,4-heptanodiona (10,0 g, 78,0 mmol) en sulfóxido de
dimetilo (100 ml) se le añadieron gota a gota bajo enfriamiento con
hielo una solución al 85% que contenía hidróxido de potasio (10,3 g,
156,0 mmol) en agua (10 ml) y disulfuro de carbono (5,9 g, 78,0
mmol) sucesivamente, y a continuación la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió gota a
gota una solución que contenía cloroacetonitrilo (5,3 g, 70,2 mmol)
y sulfóxido de dimetilo (10 ml) bajo enfriamiento con hielo durante
5 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos. Se añadieron a continuación carbonato de potasio (10,8 g,
78,0 mmol) y yoduro de metilo (12,2 g, 85,8 mmol) y la mezcla se
agitó adicionalmente durante 30 minutos. La solución de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó (con agua y
con cloruro de sodio acuoso saturado, sucesivamente), se secó (sobre
sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo:
n-hexano/acetato de etilo = 10:1) y los cristales
así obtenidos se lavaron con n-hexano, para
proporcionar
3-etil-5-metiltio-4-propioniltiofeno-2-carbonitrilo
(14,8 g, 88%) en forma de prismas incoloros.
Punto de fusión: 66,0 - 67,0ºC
A una suspensión que contenía metóxido de sodio
(1,08 g, 20,0 mmol) en benceno (20 ml) se le añadieron sucesivamente
formiato de etilo (1,48 g, 20,0 mmol) y una solución de
3-etil-5-metiltio-4-propioniltiofeno-2-carboxilato
de etilo (2,39 g, 10,0 mmol) en benceno (20 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó seguidamente a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución que
contenía formiato de etilo (1,48 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano
(20 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 16 horas. La
solución de reacción se lavó (con ácido clorhídrico 3 N, con agua y
con cloruro de sodio acuoso saturado, sucesivamente), se secó (sobre
sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida.
Al residuo resultante se le añadieron piridina
(20 ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,76 g, 11,0 mmol) y la
mezcla se calentó a una temperatura de 80ºC con agitación durante 45
minutos. La solución de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo seguidamente
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (con agua y con
cloruro de sodio acuoso saturado, sucesivamente), se secó (sobre
sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (disolvente de desarrollo:
n-hexano/acetato de etilo = 4:1 -3:1), para
proporcionar
3-etil-4-(4-metilisoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carbonitrilo
(0,87 g, 33%) en forma de una sustancia aceitosa de color
amarillo.
NMR (200MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,08 (t, 3H,
J=7,5Hz), 2,01 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,66 (q, 2H, J=7,5Hz), 8,22
(s, 1H)
A
3-etil-4-(4-metilisoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carbonitrilo
(0,87 g, 3,3mmol) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (11 ml)
y la mezcla se calentó a una temperatura de 60ºC durante 1,5 horas.
La solución de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente, se añadió hielo y a continuación la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (con agua, con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y con cloruro de sodio
acuoso saturado, sucesivamente), se secó (sobre sulfato de magnesio
anhidro) y se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(disolvente de desarrollo: cloroformo/acetato de etilo = 1:0 - 3:1)
y se recristalizó en éter dietílico, para proporcionar
3-etil-4-(4-metilisoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxamida
(0,39 g, 42%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 93,5 - 94,5ºC
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1, excepto por la utilización de
3,5-octanodiona en lugar de la
2,4-hexanodiona como material de partida, se preparó
el compuesto del título en forma de una sustancia aceitosa
incolora.
NMR (200MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,84 (t, 3H,
J=7,8Hz), 1,49 (dq, 2H, J=7,8Hz, 7,8Hz), 1,99 (s, 3H), 2,51 (s, 3H),
2,71 (t, 2H, 7,8Hz), 5,85 (br. s, 2H), 8,23 (s, 1H)
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1, excepto por la utilización de
2-metil-3,5-heptanodiona
en lugar de la 2,4-hexanodiona como material de
partida, y llevando acabo una recristalización en éter dietílico –
n-hexano, se preparó el compuesto del título.
Punto de fusión: 105,0ºC
De acuerdo con los procedimientos indicados en el
Ejemplo 2 y en el Ejemplo 3, excepto por la utilización de bromuro
de etilo en lugar del yoduro de metilo utilizado en el Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 120,0 - 121,0ºC
(Disolvente de recristalización: acetato de etilo
- n-hexano)
De acuerdo con los procedimientos indicados en el
Ejemplo 2 y en el Ejemplo 3, excepto por la utilización de yoduro de
isopropilo en lugar del yoduro de metilo utilizado en el Ejemplo 2,
se preparó el compuesto del título en forma de cristales
incoloros.
Punto de fusión: 108,0 - 109,0ºC
(Disolvente de recristalización: éte dietílico -
n-hexano)
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1, excepto por la utilización de
2,4-heptanodiona en lugar de la
2,4-hexanodiona como material de partida, se preparó
el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 136,5 - 138,0ºC
(Disolvente de recristalización: éter
dietílico)
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1, excepto por la utilización de
2,4-nonanodiona en lugar de la
2,4-hexanodiona como material de partida, se preparó
el compuesto del título en forma de una sustancia aceitosa
incolora.
NMR (200MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,87 (t, 3H,
J=6,2Hz), 1,20-1,61 (m, 4H),
2,28-2,65 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 5,61
(br. s, 2H), 8,25 (s, 1H)
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1, excepto por la utilización de
6-metil-2,4-nonanodiona
en lugar de la 2,4-hexanodiona como material de
partida, se preparó el compuesto del título en forma de cristales
incoloros.
Punto de fusión 111,5 - 112,5ºC
(Disolvente de recristalización: éter
dietílico)
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1, excepto por la utilización de
1-fenil-2,4-pentanodiona
en lugar de la 2,4-hexanodiona como material de
partida, se preparó el compuesto del título en forma de cristales
incoloros.
Punto de fusión: 140,0 - 141.0ºC
(Disolvente de recristalización: éter
dietílico)
De acuerdo con el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1 - a), excepto por la utilización de
2,4-pentanodiona como material de partida en lugar
de la 2,4-hexanodiona utilizada en el Ejemplo 1, se
preparó
4-acetil-3-metil-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 76 - 77ºC
(disolvente de recristalización: éter dietílico -
n-hexano)
A una suspensión que contenía hidruro de sodio al
60% (0,64 g, 15,9 mmol) y acetato de etilo (8,16 g, 92,9 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron sucesivamente a temperatura
ambiente una solución que contenía
4-acetil-3-metil-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato
de etilo (2,0 g, 7,7 mmol) y etanol (0,5 ml) en tetrahidrofurano
(10 ml) y una solución que contenía éter
dibenzo-18-corona-6
(0,04 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente, se acidificó mediante la adición de
ácido clorhídrico 3 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó (con agua y con cloruro de sodio acuoso saturado,
sucesivamente), se secó (sobre sulfato de magnesio anhidro) y se
concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de
desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 20:1), para
proporcionar
3-metil-5-metiltio-4-(3-oxobutiril)tiofeno-2-carboxilato
de etilo (1,91 g, 82%) en forma de cristales de color amarillo.
Punto de fusión: 51 - 52ºC
A
3-metil-5-metiltio-4-(3-oxobutiril)tiofeno-2-carboxilato
de etilo (1,13 g, 3,76 mmol) se le añadieron piridina (11 ml) e
hidrocloruro de hidroxiamina (0,29 g, 4,14 mmol) y la mezcla se
calentó a una temperatura de 80ºC durante una hora con agitación. La
solución de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con
éter dietílico. La capa orgánica se lavó (con agua, con ácido
clorhídrico 3N y con cloruro de sodio acuoso saturado,
sucesivamente), se secó (sobre sulfato de magnesio anhidro) y se
concentró a presión reducida. Al residuo resultante disuelto en una
solución de tetrahidrofurano-etanol (1:1) (7,4 ml)
se le añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (3,7
ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a una temperatura
de 80ºC con agitación durante una hora.
La solución de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, se acidificó mediante la adición de ácido
clorhídrico 3 N y el precipitado se recuperó por filtración y se
lavó con agua. Los cristales brutos así obtenidos se disolvieron en
tetrahidrofurano (200 ml), la solución se secó (sobre sulfato de
magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El residuo así
obtenido se recristalizó en éter dietílico -
n-hexano, para proporcionar ácido
3,3'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metiltio)-tiofeno-2-carboxílico
(0,90 g, 88%) en forma de cristales de color amarillo.
Punto de fusión: 248,0 - 249,0ºC
Se llevó a cabo una amidación de acuerdo con el
procedimiento indicado en el Ejemplo 1 - c), para proporcionar el
compuesto del título en forma de agujas de color amarillo pálido a
incoloras.
Punto de fusión: 208,5 - 209,0ºC
(Disolvente de recristalización: tetrahidrofurano
- n-hexano).
Se llevó a cabo una amidación de acuerdo con el
procedimiento indicado en el Ejemplo 1 - c), excepto por la
utilización de una solución acuosa al 40% de metilamina en lugar del
amoniaco acuoso al 25%, para proporcionar el compuesto del título en
forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 98 - 99,5ºC
(Disolvente de recristalización: éter
dietílico)
Se llevó a cabo una amidación de acuerdo con el
procedimiento indicado en el Ejemplo 1 - c), excepto por la
utilización de n-hexilamina en lugar del amoniaco
acuoso al 25%, para proporcionar el compuesto del título en forma de
una sustancia aceitosa incolora.
NMR (200MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90 (t, 3H,
J=6,6Hz), 1,21-1,65 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 2,30 (s,
3H), 2,49 (s, 3H), 3,43 (dq, 2H, J=6,6Hz), 5,75 (br. s, 1H), 8,23
(s, 1H)
Se llevó a cabo una amidación de acuerdo con el
procedimiento indicado en el Ejemplo 1 - c), excepto por la
utilización de una solución acuosa al 50% de dimetilamina en lugar
del amoniaco acuoso al 25%, para proporcionar el compuesto del
título en forma de una sustancia aceitosa.
NMR (200MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,01 (s, 3H),
2,07 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 8,22 (s, 1H)
A una solución que contenía
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxamida
(0,10 g, 0,37mmol), que es el compuesto preparado de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, en diclorometano (3 ml), se le añadió
gradualmente bajo enfriamiento con hielo ácido
m-cloroperbenzoico (0,07 g, 0,41 mmol) y la mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La solución de
reacción se lavó (con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado),
se secó (sobre sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de
etilo) y se recristalizó en acetato de etilo -
n-hexano, para proporcionar
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metilsulfinil)tiofeno-2-carboxamida
(0,064 g, 61%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 152,0 - 153,0ºC
A una solución que contenía
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxamida
(0,10 g, 0,37 mmol), que es el compuesto preparado de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, en diclorometano (3 ml), se le añadió
gradualmente a temperatura ambiente ácido
m-cloroperbenzoico (0,14 g, 0,81 mmol) y la mezcla
se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se lavó (con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado), se secó (sobre sulfato
de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El residuo
así obtenido se recristalizó en acetato de etilo -
n-hexano, para proporcionar
3,4'-dimetil-4-(isoxazol-5-il)-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida
(0,081 g, 73%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 182,0 - 183,0ºC
Ejemplo de ensayo 1
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron para determinar su actividad intensificadora de la
inducción de producción de fosfatasa alcalina en osteoblastos
derivados del hueso parietal de feto de rata. Las actividades
intensificadoras de la inducción de producción de fosfatasa alcalina
a una concentración del compuesto de ensayo de 2,5 \mug/ml fueron
de 195% para el Ejemplo 1, 155% para el Ejemplo 3, 187% para el
Ejemplo 7 y 134% para el Ejemplo 9, respectivamente, en comparación
con las actividades sin los compuestos de ensayo.
Ejemplo de ensayo 2
Los compuestos de la invención se ensayaron para
determinar su actividad intensificadora de la inducción de nódulos
en osteoblastos derivados del hueso parietal de feto de rata. Los
resultados fueron de 342% a 1,0 \mug/ml para el Ejemplo 1, 501% a
2,5 \mug/ml para el Ejemplo 3, 576% a 2,5 \mug/ml para el
Ejemplo 7 y 550% a 2,5 \mug/ml para el Ejemplo 9,
respectivamente.
La presente invención puede proporcionar un
compuesto de bajo peso molecular que es útil para el tratamiento o
la prevención de diversas enfermedades óseas o enfermedades
nerviosas al intensificar específicamente la acción de los factores
de inducción de diferenciación celular presentes in vivo.
Dicho de manera específica, el compuesto de la invención es útil
como agente profiláctico o terapéutico para la osteoporosis o como
agente intensificador para la osteogénesis en la reparación o
trasplante de hueso o de hueso alveolar.
Claims (4)
1. Un compuesto de isoxazoliltiofeno representado
por la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} representan
individualmente un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, R^{3}
representa un grupo ciano o un grupo CONR^{5}R^{6} (en el que
R^{5} y R^{6} representan individualmente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), R^{4} representa
un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo, y n
es un número entero de 0 a 2, o una sal del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 1.
3. Un agente intensificador de la acción de
factores de inducción de diferenciación celular, que comprende como
ingrediente activo un compuesto o una sal de mismo según la
reivindicación 1.
4. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de una medicina para
intensificar la acción de factores de inducción de diferenciación
celular.
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