JP2001151775A - ４置換チオフェン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内に存在する細胞分化誘導因子の作用を
特異的に増強することにより、種々の骨疾患もしくは神
経性疾患の治療または予防に有用な低分子化合物を提供
する。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜５のア
ルキル基であり、Ｒ³は炭素原子数２〜６のアルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基または式ＣＯ
ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ水素原子また
は炭素原子数１〜５のアルキル基である。）で表わされ
る基であり、Ｒ⁴はハロゲン原子、炭素原子数２〜６の
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、水酸基、炭
素原子数１〜５のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のア
ルキルチオ基またはシアノ基であり、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子であり、ｎは０〜２の整数である。］で表わ
される４置換チオフェン化合物、その塩またはその水和
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規の４置換チオ
フェン化合物およびそれらを含有する細胞分化誘導因子
の作用を増強する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生体内に存在する細胞分化誘導因
子または生体内に投与された細胞分化誘導因子の作用を
増強することにより骨疾患もしくは神経性疾患の治療効
果または予防効果を生じる化合物として、ＷＯ９８／０
９９５８号公報明細書に記載された縮合チオフェン誘導
体が報告されているが、本発明の化合物は報告されてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内に存在する細胞分化誘導因子の作用を特異的に増強す
ることにより、種々の骨疾患もしくは神経性疾患の治療
または予防に有用な低分子化合物を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、ある種の４置換チオフェン化合物は骨疾患もし
くは神経性疾患の治療または予防に有効な化合物である
ことを見出し発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子
数１〜５のアルキル基であり、Ｒ³は炭素原子数２〜６
のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シアノ基
または式ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ
水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基であ
る。）で表わされる基であり、Ｒ⁴はハロゲン原子、炭
素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基、炭素
原子数１〜５のアルキルチオ基またはシアノ基であり、
Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、ｎは０〜２の整数
である。］で表わされる４置換チオフェン化合物、その
塩またはその水和物である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明で炭素原子数１〜５のアル
キル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
り、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基などがあげられる。

【０００９】本発明で炭素原子数２〜６のアルコキシカ
ルボニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、１−プロポキシカルボニル基、イ
ソプロポキシカルボニル基、１−ブトキシカルボニル基
などがあげられる。

【００１０】本発明でハロゲン原子とはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

【００１１】本発明で炭素原子数１〜５のアルコキシ基
とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、１
−ブトキシ基などがあげられる。

【００１２】本発明で炭素原子数１〜５のアルキルチオ
基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキルチオ基であ
り、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピ
ルチオ基、１−ブチルチオ基などがあげられる。

【００１３】本発明で塩とは、薬学的に使用可能な塩基
（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア、リ
ジンなど）との塩である。

【００１４】さらに本発明は、いわゆるプロドラッグ
（投与後に生体内で代謝されることにより本発明の化合
物を生成する化合物）も包含する。

【００１５】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、以下に
示す方法によって製造することができる。

【００１６】１）式（Ｉ）においてＲ⁴がハロゲン原子
であり、ｎが０である本発明の化合物（Ｉa）は反応式
１に示す方法によって製造することができる。

【００１７】

【化３】 反応式１

【００１８】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸ
は前記と同意義であり、Ｘ¹は塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子であり、Ｒ⁷は炭素原子数１〜５のアル
キル基である。］。

【００１９】反応式１の詳細な説明を以下に示す。ジケ
トン化合物（II）を出発原料として二硫化炭素（Ｃ
Ｓ₂）を塩基存在下縮合後、生成する縮合体の二硫化炭
素由来硫黄原子の一方をクロロアセトニトリル、ブロモ
アセトニトリルなどのハロアセトニトリル、もう一方の
硫黄原子を 式Ｒ²−Ｘ²（式中、Ｒ²は前記と同意義であ
り、Ｘ²は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メ
チルスルホニルオキシ基などの脱離基である。）で表わ
されるアルキル化剤を用いてチオエーテル化、引き続い
て分子内環化反応を行なうことによりアセチルチオフェ
ンカルボニトリル化合物（III）を製造することができ
る。

【００２０】本反応に使用する塩基としては、アルカリ
金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金
属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
など）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、
金属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウム
アミドなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリ
ウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金
属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）など
があげられる。

【００２１】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００２２】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００２３】次いでアセチル基をイソキサゾール環また
はイソチアゾール環に誘導する一般的な環化反応をアセ
チルチオフェンカルボニトリル化合物（III）に適用す
ることによりチオフェンカルボニトリル化合物(IV）を
製造することができる。

【００２４】アシル基のイソキサゾール環への一般的な
環化反応としては、例えば、アシル基をホルミル化、ハ
ロメチレン化、アルコキシメチレン化またはアミノメチ
レン化後、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体を用い
て環化する反応があげられる。

【００２５】また、イソチアゾール環への環化反応は、
イソキサゾール環の環化反応で用いたヒドロキシルアミ
ンまたはその誘導体の代わりに、硫黄、二塩化硫黄、塩
化チオニル、塩化スルフリル、硫化カリウム、硫化ナト
リウム、硫化アンモニウムなどの硫化物、チオシアン酸
もしくはそのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム
塩などのチオシアン化物などの硫黄原子を含む硫化剤を
単独または複数を組み合わせて用いることにより行なう
ことができる。

【００２６】前記ホルミル化反応としては、例えば、塩
基存在下蟻酸メチル、蟻酸エチルなどの蟻酸エステルと
の縮合反応、並びにアシル基をジメチルアミン、ピロリ
ジン、モルホリンなどの２級アミンでエナミンとした
後、ホスゲン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリドな
どの存在下Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドもしくはＮ，
Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブトキ
シ(ジメチルアミノ)メタンなどのＮ，Ｎ-ジメチルホル
ムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。

【００２７】ハロメチレン化反応としては、アシル基を
ジメチルアミン、ピロリジン、モルホリンなどの２級ア
ミンでエナミンとした後、塩基存在下クロロホルムなど
のハロホルムとの縮合反応などがあげられる。

【００２８】アルコキシメチレン化反応としては、例え
ば、無水酢酸存在下オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチ
ルなどのオルト蟻酸アルキルとの縮合反応などがあげら
れる。

【００２９】アミノメチレン化反応としては、例えば、
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブ
トキシ(ジメチルアミノ)メタンなどのＮ，Ｎ-ジメチル
ホルムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。

【００３０】また、ホルミル化反応およびハロメチレン
化反応において使用する塩基としては、アルカリ金属水
酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸
水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素
化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、金
属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウムア
ミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムな
ど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウムな
ど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金属化合
物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）などがあげ
られる。

【００３１】ホルミル化反応、ハロメチレン化反応、ア
ルコキシメチレン化反応およびアミノメチレン化反応
は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリ
ジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、水などがあげられる。

【００３２】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００３３】更にチオフェンカルボニトリル化合物（I
V）のシアノ基を加水分解することによりチオフェンカ
ルボキサミド化合物（Ｖ）を製造することができる。

【００３４】本加水分解反応は一般的なニトリルの加水
分解反応であり、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、
ポリリン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用い
る酸性加水分解、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ア
ンモニアなどを用いるアルカリ加水分解などがあげられ
る。

【００３５】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００３６】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００３７】出発原料のジケトン化合物（II）からチオ
フェンカルボニトリル化合物（IV）を得る製造工程にお
いて、二硫化炭素由来硫黄原子の一方をチオエーテル化
するために用いたクロロアセトニトリル、ブロモアセト
ニトリルなどのハロアセトニトリルの代わりにブロモ酢
酸メチル、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化酢酸エス
テルを用いることにより、シアノ基を式 ＣＯＯＲ⁷（式
中、Ｒ⁷は前記と同意義である。）へ変換したチオフェ
ンカルボン酸エステル化合物（VII）を製造することが
できる。

【００３８】チオフェンカルボン酸エステル化合物（VI
I）は、カルボン酸エステル部分を酸性または塩基性条
件で加水分解することにより、チオフェンカルボン酸化
合物（VIII）に導くことができる。

【００３９】本反応は通常のエステル加水分解反応で行
なうことができる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン
酸、ポリリン酸などを単一または任意に組み合わせて用
いる酸性加水分解、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、アンモニアなどを用いるアルカリ加水分解などがあ
げられる。

【００４０】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００４１】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００４２】更にチオフェンカルボン酸化合物（VIII）
はそのカルボキシル基を 式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は前記と同意義である。）で表わされるアミノ化
合物を用いてアミド化することにより、チオフェンカル
ボン酸アミド化合物（IX）へ導くことができる。

【００４３】本反応としては、エステルに対するアミン
による交換反応、エステルを加水分解して得たカルボン
酸とアミンとの縮合反応などがあげられる。縮合剤とし
ては、例えば、チオニルクロリドなどの酸ハロゲン化
剤、クロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキル、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドなどのカルボ
ジイミド化合物、メタンスルホニルクロリドなどのスル
ホニルクロリド化合物、ジフェニルフォスファイト、ジ
フェニルフォスフォリルクロリドなどのリン化合物、ト
リフェニルフォスフィン−ジエチル アザジカルボキシ
レート、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールなどがあげら
れる。

【００４４】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００４５】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００４６】最後にチオフェン化合物（IV）、（V）、
（VII）、（VIII）または（IX）をハロゲン化すること
により本発明の化合物（Ｉa）を製造することができ
る。

【００４７】本反応としては、芳香族環にフッ素原子、
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を置換する一般的
な方法があげられる。使用するハロゲン化剤としては、
例えば、フッ素、フッ化水素、フルオロキシトリフルオ
ロメタン、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化銀
などのフッ素化剤、塩素、三塩化ヨウ素、塩化チオニ
ル、塩化スルフリル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩
化リチウム、塩化第一銅、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化テルリウム、塩化アンチモン、Ｎ−クロロコハク酸
イミド、トリクロロイソシアヌル酸、ｔ−ブチルハイポ
クロリドなどのクロル化剤、臭素、臭化水素、臭化第一
銅、五臭化リン、オキシ臭化リン、Ｎ−ブロモコハク酸
イミドなどのブロム化剤、ヨウ素、一塩化ヨウ素、ヨウ
化水素、三ヨウ化リン、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化第一鉄、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，
３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインなどのヨ
ード化剤などがあげられる。

【００４８】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００４９】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００５０】２）式（Ｉ）においてＲ⁴が式 ＣＯＯＲ⁹
（式中、Ｒ⁹は炭素原子数１〜５のアルキル基であ
る。）またはカルボキシル基であり、ｎが０である本発
明の化合物（Ｉb）、（Ｉc）および（Ｉd）は以下に示
す方法によって製造することができる。

【００５１】

【化４】

【００５２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹およびＸは前
記と同意義であり、Ｒ⁸は 式ＣＯＯＲ ⁷（式中、Ｒ⁷は前
記と同意義である。）で表わされる基またはシアノ基で
あり、Ｒ¹⁰はカルボキシル基または 式ＣＯＮＲ⁵Ｒ
⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義である。）で表
わされる基である。］。

【００５３】本発明の化合物（Ｉb）は反応式１で示し
たアセチルチオフェン化合物（III）または（VI）を出
発原料として反応式２に示した方法により製造すること
ができる。

【００５４】

【化５】 反応式２

【００５５】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸およびＲ⁹は前
記と同意義である。］ すなわち、アセチルチオフェン化合物（III）または（V
I）のアセチル基をアルコキシカルボニル化後、反応式
１で示した環化反応を適用することにより本発明の化合
物（Ｉb）を製造することができる。

【００５６】前記アルコキシカルボニル化反応は、アセ
チル基を塩基存在下アルコキシカルボニル化する一般的
な反応である。使用するアルコキシカルボニル化剤とし
ては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルなどの炭酸
ジアルキル化合物、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ルなどのハロゲン化炭酸アルキル、トリエチルホスホノ
カルボキシレイトなどのホスホノカルボキシレイト化合
物、エチルシアノホルメイトなどのアルキルシアノホル
メイト化合物などがあげられる。使用する塩基として
は、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩
（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素
化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属
（金属ナトリウム、金属カリウムなど）、アルカリ金属
アミド（ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属酢酸塩
（酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド
（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−
ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
など）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）
アミドなど）などがあげられる。

【００５７】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００５８】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００５９】また、本発明の化合物（Ｉb）においてＲ⁸
を加水分解することにより本発明の化合物（Ｉc）のＲ
¹⁰がカルボキシル基またはカルバモイル基である本発明
の化合物を製造することができる。

【００６０】更に、本発明の化合物（Ｉc）のＲ¹⁰がカ
ルボキシル基である本発明の化合物に反応式１でチオフ
ェンカルボン酸化合物（VIII）をチオフェンカルボン酸
アミド化合物（IX）へ誘導したアミド化反応を適用して
式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義であ
る。）で表わされるアミノ化合物を用いてアミド化する
ことにより本発明の化合物（Ｉd）においてＲ³が式ＣＯ
ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ ⁵およびＲ⁶は前記と同意義であ
る。）で表わされる基である本発明の化合物を製造する
ことができる。

【００６１】３）式（Ｉ）においてＲ⁴が水酸基であ
り、ｎが０である本発明の化合物（Ｉe）および（Ｉf）
は反応式３に示す方法によって製造することができる。

【００６２】

【化６】 反応式３

【００６３】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰および
Ｘは前記と同意義であり、Ｒ¹¹は一般に水酸基の保護基
として用いられる１〜３のハロゲン原子もしくはアリー
ル基が置換してもよいアルコキシアルキル基、酸素原子
もしくは硫黄原子を含む環状アルキル基、１〜３のハロ
ゲン原子もしくはアリール基が置換したアルキル基また
はトリアルキルシリル基もしくは１〜３のハロゲン原子
が置換してもよいアルカノイル基である。］ すなわち、アセチルチオフェン化合物（III）または（V
I）のアセチル基を水酸化し、次いで水酸基を保護し、
続いて反応式１で示した環化反応を適用することにより
本発明の化合物（Ie）を製造することができる。

【００６４】本水酸化反応としては、例えば、ヨードソ
ベンゼン、酢酸ヨードソベンゼンなどのヨードソ化合
物、酸化モリブデンなどによる直接水酸化反応があげら
れる。更に複数工程による水酸化として、例えば、ハロ
ゲン化反応−アセチル化反応−加水分解反応、エノール
エーテル化反応−酸化的エポキシ化反応−エポキシの環
開裂反応、カルボニルのオキシム化−アシル化−転移反
応などがあげられる。

【００６５】水酸基の保護化は、一般に水酸基の保護反
応として用いられる方法であり、例えば、メトキシメチ
ル化、ベンジルオキシメチル化、t−ブトキシメチル
化、２，２，２−トリクロロエトキシメチル化、テトラ
ヒドロピラニル化、テトラヒドロチオピラニル化、テト
ラヒドロフラニル化、１−エトキシエチル化、２，２，
２−トリクロロエチル化、ベンジル化、p−メトキシベ
ンジル化、トリフェニルメチル化などのアルキルエーテ
ル化、トリメチルシリル化、t−ブチルジメチルシリル
化、メチルジ-t−ブチルシリル化などのシリルエーテル
化、ホルミル化、アセチル化、クロロアセチル化、トリ
クロロアセチル化、トリフルオロアセチル化などのエス
テル化などがあげられる。

【００６６】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００６７】更に、２）に示した本発明の化合物（Ｉ
b）を加水分解する反応を本発明の化合物（Ie）に適用
することにより、本発明の化合物（Ｉf）に導くことが
できる。

【００６８】４）本発明の化合物（Ｉ）のｎが１または
２である化合物は、スルフィドをスルホキシドまたはス
ルホンへ酸化する通常の酸化反応を本発明の化合物（I
ａ）〜（Ｉf）に適用することにより製造することがで
きる。

【００６９】酸化反応に使用する酸化剤としては、例え
ば、過酸化水素、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、メ
タクロロ過安息香酸、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨ
ードベンゼンなどがあげられる。

【００７０】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００７１】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００７２】本発明の化合物は、骨形成促進活性が強力
であるため、骨または歯槽骨の修復・移植の際の骨形成
促進剤として、単独または骨再建用の担体に混合して使
用することができる。

【００７３】骨形成促進剤として用いる場合、錠剤、散
剤、液剤、注射剤、座剤などの剤型で経口または非経口
で投与することができるほか、外科的に摘出した骨に直
接塗布するなどの方法により投与することも可能であ
る。投与量は年齢、性別、体重などを総合的に考慮して
適量を投与することができる。

【００７４】骨再建用の担体に混合して使用する場合
は、本発明の化合物を金属、セラミックもしくは高分子
を材料とする人工骨などに付着または含有させる方法が
あげられる。人工骨は、それが骨欠損部に移植された際
に生体組織において本発明の骨芽細胞の分化促進剤が放
出されうるように表面を多孔性にすることが好ましい。

【００７５】

【発明の効果】本発明により、生体内に存在する細胞分
化誘導因子の作用を特異的に増強することにより、種々
の骨疾患もしくは神経性疾患の治療または予防に有用な
低分子化合物の提供が可能になった。具体的には、本発
明は、骨粗鬆症の予防もしくは治療剤として、または骨
もしくは歯槽骨の修復・移植の際の骨形成促進剤などと
して有用である。

【００７６】

【実施例】以下に実施例および試験例により本発明を具
体的に説明する。

【００７７】実施例１ ４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミ
ド。

【００７８】ａ）４-アセチル-３−メチル−５−（メチ
ルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル ２，４−ペンタンジオン（３６．８ｇ、３６７．９mmo
l）を含むジメチルスルホキシド（３７０ml）溶液に、
氷冷下８５％水酸化カリウム（４８．６g、７３５．８m
mol）を含む水（３７ml）溶液、二硫化炭素（２８．０
ｇ、３６７．９mmol）を順に滴下後、２０℃で２０分間
攪拌した。引き続き、氷冷下クロロアセトニトリル（２
５．０g、３３１．１mmol）を含むジメチルスルホキシ
ド（３７ml）溶液を４５分間かけて滴下し、同温度で３
０分間攪拌後、炭酸カリウム（５０．９g、３６７．９m
mol）およびヨウ化メチル（５７．４g、４０４．７mmo
l）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を３規
定塩酸で中和後、水を加え析出物を濾取、水洗、乾燥し
た。得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンで再
結晶することにより、無色針状晶の４−アセチル−３−
メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニ
トリル（５９．４g、８５％）を得た。融点：１１６．
０〜１１８．０℃。

【００７９】ｂ）３−メチル−５−メチルチオ−４−
（３−オキソプロパノイル）チオフェン−２−カルボニ
トリル ナトリウムメトキシド（１０．２ｇ、１８９．３mmol）
を含むテトラヒドロフラン（２００ml）懸濁液に室温で
蟻酸エチル（１４．０g、１８９．３mmol）、４−アセ
チル−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボニトリル（２０．０ｇ、９４．７mmol）を順に
加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に３規定塩酸
を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロ
ロホルム／酢酸エチル＝１０：１：５）で精製すること
により、黄色結晶の３−メチル−５−メチルチオ−４−
（３−オキソプロパノイル）チオフェン−２−カルボニ
トリル（７．０ｇ、３１％）を得た。 融点：８２．５〜８３．５℃。

【００８０】ｃ）４−（４−イソキサゾル−５−イル）
−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カ
ルボニトリル ３−メチル−５−メチルチオ−４−（３−オキソプロパ
ノイル）チオフェン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、
８．４mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７
０ｇ、１０．０mmol）を含むピリジン（２０ml）溶液を
８０℃で３０分間加熱攪拌後、反応液に水を加え、析出
物を濾取、水洗、乾燥した。得られた粗結晶をテトラヒ
ドロフラン−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、淡
黄色結晶の４−（４−イソキサゾル−５−イル）−３−
メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニ
トリル（１．１ｇ、５６％）を得た。 融点：１１４．０〜１１５．０℃。

【００８１】ｄ）４−（４−イソキサゾル−５−イル）
−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カ
ルボキサミド ４−（４−メチルイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリ
ル（１．１ｇ、４．７mmol）および濃硫酸（１１ml）の
混合物を４０℃で１時間加熱後、反応液を室温に戻し、
水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／酢酸エチル＝１０：０〜１：１）で精製
後、クロロホルム−n−ヘキサンで再結晶することによ
り無色結晶の４−（４−メチルイソキサゾル−５−イ
ル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボキサミド（０．８６ｇ、７２％）を得た。 融点：１５９．０〜１６０．０℃。

【００８２】ｅ）４−（４−ブロモイソキサゾル−５−
イル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−
２−カルボキサミド ４−（４−メチルイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミ
ド（０．５７ｇ、２．２mmol）および無水塩化アルミニ
ウム（５mg）を含むクロロホルム（６０ml）溶液に室温
で臭素（０．３９g、２．５mmol）を徐々に加え、１９
時間攪拌した。反応液を洗浄（水、５％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ク
ロロホルム／酢酸エチル＝２：１：１〜１：１：１）で
精製することにより、無色結晶の４−（４−ブロモイソ
キサゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メチルチ
オ）チオフェン−２−カルボキサミド（０．３８ｇ、５
１％）を得た。 融点：１２９．０〜１３０．０℃。

【００８３】実施例２ ４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリ
ル。

【００８４】実施例１のｃ）の方法で得た４−（４−イ
ソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メチルチ
オ）チオフェン−２−カルボニトリルを実施例１のｅ）
の製造法に準拠してブロム化することにより本発明の化
合物を得た。 NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.33(s,3H),2.59(s,3H),8.39(s,
1H)。

【００８５】実施例３ ４−（４−クロロイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリ
ル。

【００８６】実施例１のｃ）の方法で得た４−（４−イ
ソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メチルチ
オ）チオフェン−２−カルボニトリル（０．２０g、
０．８４mmol）およびスルフリルクロリド（０．１３
g、０．９８mmol）を７０℃で２０分間加熱攪拌した。
反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
徐々に加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗
浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝８：１）で精製することにより、黄色油状の４−
（４−クロロイソキサゾル−５−イル）−３−メチル−
５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル
（０．０９１g、４０％）を得た。 NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.34(s,3H),2.60(s,3H),8.39(s,
1H)。

【００８７】実施例４ ４−（４−クロロイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミ
ド。

【００８８】実施例３の方法で得た４−（４−クロロイ
ソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メチルチ
オ）チオフェン−２−カルボニトリルを実施例４のｄ）
の製造法に準拠して加水分解することにより本発明の化
合物を得た。 NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.37(s,3H),2.56(s,3H),5.68(b
r.s,2H),8.58(s,1H)。

【００８９】実施例５ ４−（４−エトキシカルボニルイソキサゾル−５−イ
ル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボニトリル。

【００９０】ａ）４−（２−エトキシカルボニルアセチ
ル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボニトリル 実施例１のａ）の方法で得た４−アセチル−３−メチル
−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル
（１９．５g、７３．４mmol）、６０％水素化ナトリウ
ム（６．０g、１５０．４mmol）および炭酸ジエチル
（７３．４ml）の混合物を８０℃で４５分間加熱攪拌し
た。反応液を３規定塩酸（３０ml）を含む氷に注ぎ、析
出物を濾取、洗浄（水、酢酸エチルの順）、乾燥するこ
とにより、淡褐色結晶の４−（２−エトキシカルボニル
アセチル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェ
ン−２−カルボニトリル（１３．８ｇ、６６．５％）を
得た。 融点：１４３．５〜１４４．０℃。

【００９１】ｂ）４−（４−エトキシカルボニルイソキ
サゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メチルチオ）
チオフェン−２−カルボニトリル ４−（２−エトキシカルボニルアセチル）−３−メチル
−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル
（３．０g、１０．６mmol）、オルト蟻酸エチル（６m
l）および無水酢酸（４ml）の混合物を１３０℃で２時
間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付すことにより、
高極性物質を除去した。得られた黄色油状物質（３．４
ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４g、１２．
２mmol）および酢酸ナトリウム・三水和物（１．７g、
１２．２mmol）を含む３：１−エタノール／水（３２m
l）混合溶液を室温で１０分間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで抽出後、有機層を洗浄（水、飽和食塩水の
順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で
精製することにより、無色結晶の４−（４−エトキシカ
ルボニルイソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５−
（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル（２．
１ｇ、６３％）を得た。 融点：１３８．０〜１３９．０℃。

【００９２】実施例６ ４−（４−エトキシカルボニルイソキサゾル−５−イ
ル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボキサミド。

【００９３】実施例５の方法で得た４−（４−エトキシ
カルボニルイソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５
−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリルを実
施例１のｄ）の製造法に準拠して加水分解することによ
り本発明の化合物を得た。 融点：９１．０〜９２．０℃。

【００９４】実施例７ ４−（４−カルボキシイソキサゾル−５−イル）−３−
メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキ
サミド。

【００９５】実施例６の方法で得た４−（４−エトキシ
カルボニルイソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５
−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド
（０．２３ｇ、０．７０mmol）および濃硫酸（５ml）を
加え、６０℃で７時間加熱後、反応液を室温に戻し、氷
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽
和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧
下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、酢酸エチ
ルで再結晶することにより無色結晶の４−（４−カルボ
キシイソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メ
チルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０３
ｇ、２４％）を得た。 融点：１９９〜２００℃。

【００９６】実施例８ ４−（４−ヒドロキシイソキサゾル−５−イル）−３−
メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニ
トリル。

【００９７】ａ）４−（２−ヒドロキシアセチル）−３
−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボ
ニトリル 実施例１のａ）の方法で得た４−アセチル−３−メチル
−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル
（２．８g、１３．２mmol）、ヨードソベンゼン（３．
２g、１４．５mmol）および水酸化ナトリウム（０．５
３g、１３．２mmol）を含むメタノール（５９ml）溶液
を室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮した。得ら
れた残渣にメタノール（３０ml）および４規定硫酸（３
０ml）を順に加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水
を加え、析出物を濾取、洗浄（水、酢酸エチルの順）、
乾燥後、粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶す
ることにより、無色結晶の４−（２−ヒドロキシアセチ
ル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボニトリル（１．９ｇ、６３％）を得た。 融点：１４１．０〜１４２．０℃。

【００９８】ｂ）４−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シアセチル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフ
ェン−２−カルボニトリル ４−（２−ヒドロキシアセチル）−３−メチル−５−
（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル（１．
３g、４．３mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
（１．６g、１８．９mmol）およびp−トルエンスルホン
酸（０．０２６g）を含むジクロロメタン（３６ml）溶
液を室温で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出後、有機層を洗浄（水、飽和食塩水の
順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶
することにより無色結晶の４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシアセチル）−３−メチル−５−（メチルチ
オ）チオフェン−２−カルボニトリル（２．１g、８７m
mol）を得た。 融点：１０９．０〜１１０．０℃。

【００９９】ｃ）４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロペノイル）−３−メチル−５−（メチルチ
オ）チオフェン−２−カルボニトリル ４−（２−テトラヒドロピラニルオキシアセチル）−３
−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボ
ニトリル（１．３g、４．３mmol）およびt−ブトキシビ
ス（ジメチルアミノ）メタン（２．６５ml）の混合物を
９０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）に付すことにより、高
極性物質を除去した。得られた淡褐色油状物質（０．８
８g）および６規定塩酸（０．３５ml）を含むメタノー
ル（７ml）溶液を室温で１５分間攪拌した。反応液に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、析
出物を濾取、洗浄（水）、乾燥することにより、淡黄色
結晶の４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ペノイル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェ
ン−２−カルボニトリル（０．５３g、５０％）を得
た。 融点：１８５℃＜（分解）。

【０１００】ｄ）４−（４−ヒドロキシイソキサゾル−
５−イル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェ
ン−２−カルボニトリル。 ４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロペノイ
ル）−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２
−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．８mmol）、ヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．４０g、３．３mmo
l）を含む水（５ml）溶液を含むテトラヒドロフラン
（２０ml）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで抽出後、有機層を洗浄（水、飽和食塩水の
順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で
精製することにより、無色結晶の４−（４−ヒドロキシ
イソキサゾル−５−イル）−３−メチル−５−（メチル
チオ）チオフェン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、
４１％）を得た。 融点：２４０℃＜（分解）。

【０１０１】実施例９ ４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルスルフィニル）チオフェン−２−カル
ボキサミド。

【０１０２】実施例１の方法で製造した本発明の化合物
である４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３
−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボ
キサミド（０．０５０g、０．１５mmol）を含むテトラ
ヒドロフラン（１．５ml）溶液に氷冷下m−クロロ過安
息香酸（０．０２８g、０．１７mmol）を徐々に加え、
同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無
水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n−
ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）で精製し、酢酸エチル
−n−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶の４
−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３−メチル
−５−（メチルスルフィニル）チオフェン−２−カルボ
キサミド（０．０３６g、６９％）を得た。 融点：１６６．０〜１６７．５℃。

【０１０３】実施例１０ ４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３−メチ
ル−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボ
キサミド。

【０１０４】実施例１の方法で製造した本発明の化合物
である４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３
−メチル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボ
キサミド（０．０５０g、０．１５mmol）を含むテトラ
ヒドロフラン（１．５ml）溶液に室温でm−クロロ過安
息香酸（０．１３g、０．７５mmol）を徐々に加え、更
に１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）、減圧下濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エ
チル−n−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶
の４−（４−ブロモイソキサゾル−５−イル）−３−メ
チル−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カル
ボキサミド（０．０４２g、７７％）を得た。 融点：１７４．５〜１７５．５℃。

【０１０５】試験例 本発明の化合物はラット胎児頭頂骨由来骨芽細胞におけ
るアルカリフォスファターゼ産生誘導およびノジュール
誘導に対して促進活性を示した。例えば、実施例１の本
発明の化合物はコントロール（被験化合物の添加濃度が
０μg／mlの場合）に対して２．５μg／mlの濃度で１８
２％アルカリフォスファターゼ産生誘導を促進し、９５
１％ノジュール誘導を促進した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 (72)発明者 中村 年男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 斎藤 秀次 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC92 DD51 DD61 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 BC79 GA04 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA67 ZA97 ZB21

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜５のア
   ルキル基であり、Ｒ³は炭素原子数２〜６のアルコキシ
   カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基または式ＣＯ
   ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ水素原子また
   は炭素原子数１〜５のアルキル基である。）で表わされ
   る基であり、Ｒ⁴はハロゲン原子、炭素原子数２〜６の
   アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、水酸基、炭
   素原子数１〜５のアルコキシ基、炭素原子数１〜５のア
   ルキルチオ基またはシアノ基であり、Ｘは酸素原子また
   は硫黄原子であり、ｎは０〜２の整数である。］で表わ
   される４置換チオフェン化合物、その塩またはその水和
   物。
2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物、その塩またはそ
   の水和物を含有する医薬組成物。
3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物、その塩またはそ
   の水和物を含有する細胞分化誘導因子の作用を増強する
   医薬組成物。
4. 【請求項４】生体内で代謝されることにより請求項１に
   記載の化合物となる化合物。