JP2001151774A

JP2001151774A - 置換チオフェン化合物

Info

Publication number: JP2001151774A
Application number: JP33245799A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Harada; 真宏原田; Junko Takeda; 順子武田; Toshio Nakamura; 年男中村; Hideji Saito; 秀次斎藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 1999-11-24
Publication date: 2001-06-05

Abstract

(57)【要約】【課題】生体内に存在する細胞分化誘導因子の作用を
特異的に増強することにより、種々の骨疾患もしくは神
経性疾患の治療または予防に有用な低分子化合物を提供
する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜５のアルコキシ基、式
ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原
子、炭素原子数１〜５のアルキル基またはフェニル基で
あり。）で表わされる基または式Ｘ１−Ａｒ（式中、
Ｘ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ａｒはフェニル
基またはハロゲン原子が置換したフェニル基である。）
で表わされる基であり、Ｒ３はシアノ基、炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または
式ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ
水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基であ
る。）で表わされる基を示し、Ｒ４は水素原子または炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子である。］で表わされる置換チオフェン化合
物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規の置換チオフ
ェン化合物およびそれらを含有する細胞分化誘導因子の
作用を増強する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生体内に存在する細胞分化誘導因
子または生体内に投与された細胞分化誘導因子の作用を
増強することにより骨疾患もしくは神経性疾患の治療効
果または予防効果を生じる化合物として、ＷＯ９８／０
９９５８号公報明細書に記載された縮合チオフェン誘導
体が報告されているが、本発明の化合物は報告されてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内に存在する細胞分化誘導因子の作用を特異的に増強す
ることにより、種々の骨疾患もしくは神経性疾患の治療
または予防に有用な低分子化合物を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、ある種の置換チオフェン化合物は骨疾患もしく
は神経性疾患の治療または予防に有効な化合物であるこ
とを見出し発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜５のアルキ
ル基であり、Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜５のアル
コキシ基、式ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれ水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基または
フェニル基である。）で表わされる基または式Ｘ１−
Ａｒ（式中、Ｘ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ
ｒはフェニル基またはハロゲン原子が置換したフェニル
基である。）で表わされる基であり、Ｒ３はシアノ基、
炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基または式ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ
８はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜５のアルキ
ル基である。）で表わされる基であり、Ｒ４は水素原子
または炭素原子数１〜５のアルキル基であり、Ｘは酸素
原子または硫黄原子である。］で表わされる置換チオフ
ェン化合物、その塩またはその水和物である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明で炭素原子数１〜５のアル
キル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
り、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基などがあげられる。

【０００９】本発明で炭素原子数１〜５のアルコキシ基
とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、１
−ブトキシ基などがあげられる。

【００１０】本発明でハロゲン原子が置換したフェニル
基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素
原子から選ばれる１または２個の原子が置換したフェニ
ル基であり、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フ
ルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロ
ロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェ
ニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジクロロフェ
ニル基、４，５−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４
−ブロモフェニル基などがあげられる。

【００１１】本発明で炭素原子数２〜６のアルコキシカ
ルボニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、１−プロポキシカルボニル基、イ
ソプロポキシカルボニル基などがあげられる。

【００１２】本発明で塩とは、薬学的に使用可能な酸
（塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸
など）または塩基（ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アンモニア、リジンなど）との塩である。

【００１３】さらに本発明は、いわゆるプロドラッグ
（投与後に生体内で代謝されることにより本発明の化合
物を生成する化合物）も包含する。

【００１４】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、以下に
示す方法によって製造することができる。

【００１５】１）本発明の化合物（Ｉ）のＲ２が水素原
子または炭素原子数１〜５のアルキル基である本発明の
化合物（Ｉa）〜（Ｉc）は反応式１に示す方法によって
製造することができる。

【００１６】

【化３】反応式１

【００１７】［反応式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＸは
前記と同意義であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれ
ぞれ水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基であ
る。］。

【００１８】反応式１の詳細な説明を以下に示す。

【００１９】本発明の化合物（Ｉa）〜（Ｉc）はジケト
ン化合物（II）を出発原料として製造することができ
る。

【００２０】すなわち、ジケトン化合物（II）と式Ｒ
１０−Ｃ（ＯＨ）３（式中、Ｒ１０は前記と同意義であ
る。）で表わされるオルト酸のメチルエステル、エチル
エステルなどのオルトエステル化合物を縮合後、オルト
エステル由来のエノールエーテル部分をメルカプトアセ
トニトリルを作用させることによりチオエノールエーテ
ル化し、同時にメルカプトアセトニトリル由来の活性メ
チレンとジケトン化合物（II）のカルボニルとの分子内
環化反応によりアシルチオフェンカルボニトリル化合物
（III）を製造することができる。

【００２１】前記オルトエステルを用いた縮合反応は、
無水酢酸などの酸無水物存在下反応することが好まし
く、塩化亜鉛などのルイス酸を触媒として添加すること
により反応を促進することができる。

【００２２】前記環化反応は、塩基存在下が好ましく、
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属
水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、
アルカリ金属（金属ナトリウム、金属カリウムなど）、
アルカリ金属アミド（ナトリウムアミドなど）、アルカ
リ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金属ア
ルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、t−ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−
ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンなど）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチル
シリル）アミドなど）などがあげられる。

【００２３】また、本反応は無溶媒または溶媒中で行う
ことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげら
れる。

【００２４】前記の両反応においては使用する溶媒およ
び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質
および反応条件によって適宜選択する。

【００２５】次いでアシル基をイソキサゾール環または
イソチアゾール環に誘導する一般的な環化反応をアシル
チオフェンカルボニトリル化合物（III）に適用するこ
とにより本発明の化合物（Ｉa）を製造することができ
る。

【００２６】アシル基のイソキサゾール環への一般的な
環化反応としては、例えば、アシル基をホルミル化、ハ
ロメチレン化、アルコキシメチレン化またはアミノメチ
レン化後、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体を用い
て環化する反応があげられる。

【００２７】また、イソチアゾール環への環化反応は、
イソキサゾール環の環化反応で用いたヒドロキシルアミ
ンまたはその誘導体の代わりに、硫黄、二塩化硫黄、塩
化チオニル、塩化スルフリル、硫化カリウム、硫化ナト
リウム、硫化アンモニウムなどの硫化物、チオシアン酸
もしくはそのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム
塩などのチオシアン化物などの硫黄原子を含む硫化剤を
単独または複数を組み合わせて用いることにより実施で
きる。

【００２８】前記ホルミル化反応としては、例えば、塩
基存在下蟻酸メチル、蟻酸エチルなどの蟻酸エステルと
の縮合反応、並びにアシル基をジメチルアミン、ピロリ
ジン、モルホリンなどの２級アミンでエナミンとした
後、ホスゲン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリドな
どの存在下Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドもしくはＮ，
Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブトキ
シ(ジメチルアミノ)メタンなどのＮ，Ｎ-ジメチルホル
ムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。

【００２９】ハロメチレン化反応としては、アシル基を
ジメチルアミン、ピロリジン、モルホリンなどの２級ア
ミンでエナミンとした後、塩基存在下クロロホルムなど
のハロホルムとの縮合反応などがあげられる。

【００３０】アルコキシメチレン化反応としては、例え
ば、無水酢酸存在下オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチ
ルなどのオルト蟻酸アルキルとの縮合反応などがあげら
れる。

【００３１】アミノメチレン化反応としては、例えば、
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブ
トキシ(ジメチルアミノ)メタンなどのＮ，Ｎ-ジメチル
ホルムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。

【００３２】また、ホルミル化反応およびハロメチレン
化反応において使用する塩基としては、アルカリ金属水
酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸
水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素
化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、金
属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウムア
ミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムな
ど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウムな
ど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金属化合
物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）などがあげ
られる。

【００３３】ホルミル化反応、ハロメチレン化反応、ア
ルコキシメチレン化反応およびアミノメチレン化反応
は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリ
ジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、水などがあげられる。

【００３４】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００３５】本発明の化合物（Ｉa）の製造工程で用い
たメルカプトアセトニトリルの代わりにチオグリコール
酸またはチオグチコール酸メチル、チオグリコール酸エ
チルなどのチオグリコール酸エステルを用いることによ
り、アシルチオフェン化合物（IV）を経由して本発明の
化合物（Ｉb）を製造することができる。

【００３６】更にＲ１１が水素原子または炭素原子数１
〜５のアルキル基である本発明の化合物（Ｉb）に式Ｈ
ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義であ
る。）で表わされるアミン化合物を用いてアミド化する
ことにより本発明の化合物（Ｉc）を製造することがで
きる。アミド化反応としては、エステルに対するアミン
による交換反応、カルボン酸とアミンとの縮合反応など
の通常のアミド化反応があげられる。

【００３７】本縮合反応に使用する縮合剤としては、例
えば、チオニルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、クロロ
炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキル、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノ）プロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化
合物、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロ
リド化合物、ジフェニルフォスファイト、ジフェニルフ
ォスフォリルクロリドなどのリン化合物、トリフェニル
フォスフィン−ジエチルアザジカルボキシレート、
Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールなどがあげられる。

【００３８】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００３９】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００４０】２）本発明の化合物（Ｉ）のＲ２が式Ｘ
１−Ａｒ（式中、Ｘ１およびＡｒは前記と同意義であ
る。）または式ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は
前記と同意義である。）で表わされる基である本発明の
化合物（Ｉd）および（Ｉe）は反応式２に示す方法によ
って製造することができる。

【００４１】

【化４】反応式２

【００４２】［反応式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９およびＸは前記と同意義であり、Ｒ１２はシアノ基ま
たは式ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義で
ある。）で表わされる基であり、Ｒ１３は炭素原子数１
〜５のアルキル基である。］。

【００４３】反応式２の詳細な説明を以下に示す。

【００４４】本発明の化合物（Ｉd）および（Ｉe）はジ
ケトン化合物（II）を出発原料として製造することがで
きる。

【００４５】すなわち、ジケトン化合物（II）と二硫化
炭素（ＣＳ２）を塩基存在下縮合後、生成する縮合体の
二硫化炭素由来硫黄原子の一方を式Ｒ１２−ＣＨ２−
Ｘ２（式中、Ｒ１２は前記と同意義であり、Ｘ２は塩素
原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチルスルホニル
オキシ基などの脱離基である。）で表わされる化合物、
もう一方の硫黄原子を式Ｒ１３−Ｘ３（式中、Ｒ１３
は前記と同意義であり、Ｘ３は塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基などの脱離
基である。）で表されるアルキル化剤を用いてチオエー
テル化し、続いて分子内環化反応を行なうことによりア
ルキルスルフェニルチオフェン化合物（Ｖ）を製造する
ことができる。

【００４６】本反応に使用する塩基としては、アルカリ
金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金
属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
など）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど）、アルカリ金属（金属ナトリウム、
金属カリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウム
アミドなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリ
ウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、有機金
属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）な
どがあげられる。

【００４７】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００４８】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００４９】こうして得られたアルキルスルフェニルチ
オフェン化合物（Ｖ）のアルキルスルフェニル基を酸化
することによりアルキルスルホニルチオフェン化合物
（VI）に導くことができる。

【００５０】本酸化反応はスルフィドをスルホンへ酸化
する通常の酸化反応を適用することにより実施できる。
使用する酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｔ−ブ
チルハイドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過
酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどがあ
げられる。

【００５１】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００５２】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００５３】アルキルスルホニルチオフェン化合物（V
I）は、式Ｒ１３−ＳＯ２（式中、Ｒ１３は前記と同意
義である。）で表わされるスルホニル基を式Ｒ２−Ｈ
（式中、Ｒ２は前記と同意義である。）で表わされる化
合物を用いて置換反応することにより、アシルチオフェ
ン化合物（VII）に導くことができる。

【００５４】本反応は、塩基存在下が好ましく、塩基と
しては、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭
酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素
化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属
（金属ナトリウム、金属カリウムなど）、アルカリ金属
アミド（ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属酢酸塩
（酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド
（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−
ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
など）、有機金属化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドなど）などがあげられる。

【００５５】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。

【００５６】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。

【００５７】アシルチオフェン化合物（VII）は、反応
式１で示したアシルチオフェン化合物（III）または（I
V）の環化反応を適用することにより本発明の化合物
（Ｉd）に導くことができる。

【００５８】更に反応式１で示した本発明の化合物（Ｉ
b）のアミド化反応を本発明の化合物（Ｉd）に適用する
ことにより本発明の化合物（Ｉe）に導くことができ
る。

【００５９】本発明の化合物は、骨形成促進活性が強力
であるため、骨または歯槽骨の修復・移植の際の骨形成
促進剤として、単独または骨再建用の担体に混合して使
用することができる。

【００６０】骨形成促進剤として用いる場合、錠剤、散
剤、液剤、注射剤、座剤などの剤型で経口または非経口
で投与することができるほか、外科的に摘出した骨に直
接塗布するなどの方法により投与することも可能であ
る。投与量は年齢、性別、体重などを総合的に考慮して
適量を投与することができる。

【００６１】骨再建用の担体に混合して使用する場合
は、本発明の化合物を金属、セラミックあるいは高分子
を材料とする人工骨などに付着または含有させる方法が
あげられる。人工骨は、それが骨欠損部に移植された際
に生体組織において本発明の骨芽細胞の分化促進剤が放
出されうるように表面を多孔性にすることが好ましい。

【００６２】

【発明の効果】本発明により、生体内に存在する細胞分
化誘導因子の作用を特異的に増強することにより、種々
の骨疾患もしくは神経性疾患の治療または予防に有用な
低分子化合物の提供が可能になった。具体的には、本発
明は、骨粗鬆症の予防もしくは治療剤としてまたは骨も
しくは歯槽骨の修復・移植の際の骨形成促進剤などとし
て有用である。

【００６３】

【実施例】以下に実施例および試験例により本発明をよ
り具体的に説明する。

【００６４】実施例１４−（イソキサゾル−５−イル）−３−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸。

【００６５】ａ）４−アセチル−３−メチルチオフェン
−２−カルボン酸エチル２，４−ペンタンジオン（４．０ｇ、４０．０mmol）、
オルトぎ酸エチル（８．９g、６０．０mmol）および無
水酢酸（１０．２g、１００．０mmol）の混合物を１６
０℃で２時間加熱攪拌後、減圧下濃縮することにより暗
褐色油状物質を得た。次いで得られた油状物質、チオグ
リコール酸エチル（４．８ｇ、４０．０mmol）および濃
硫酸（０．０５ml）の混合物を１００℃で１．５時間加
熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒド
ロフラン（４０ml）溶液として、６０％水素化ナトリウ
ム（２．１g、５２．０mmol）およびエタノール（２．
８g、６０．０mmol）を含むテトラヒドロフラン（４０m
l）懸濁液に室温で徐々に加え、１．５時間攪拌した。
反応液に氷冷下３規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の
順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル
＝１０：４：１）で精製、ジエチルエーテル−n−ヘキ
サンで再結晶することにより、無色結晶の４−アセチル
−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．
６ｇ、１７％；３−エトキシカルボニルメチルチオメチ
リデン−２，４−ペンタンジオンの粗生成物からの収
率）を得た。融点：８８〜８９℃。

【００６６】ｂ）４−（イソキサゾル−５−イル）−３
−メチルチオフェン−２−カルボン酸４−アセチル−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
エチル（１．４ｇ、６．０mmol）、ぎ酸エチル（０．８
９g、１２．０mmol）およびナトリウムメトキシド
（０．６８g、１２．６mmol）を含むベンゼン（２４m
l）懸濁液を室温で４５分間攪拌した。反応液に３規定
塩酸を加え酸性とした後、ベンゼンで抽出した。有機層
を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）、減圧下濃縮後、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ク
ロロホルム／酢酸エチル＝５：１：１）に付して高極性
物質を除くことにより黄色固体（０．６g）を得た。得
られた黄色固体、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３５
ｇ、５．０mmol）および酢酸ナトリウム（３．４g、２
５．０mmol）を含む水（６ml）溶液を含むメタノール
（５０ml）溶液を室温で１５分間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄（水、飽和
食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下
濃縮した。得られた残渣に濃硫酸（５ml）を加え、６０
℃で４．５時間加熱した。反応液に氷を加え、酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾
燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝１：
１：１）で精製することにより、無色結晶の４−（イソ
キサゾル−５−イル）−３−メチルチオフェン−２−カ
ルボン酸（０．３１ｇ、２５％）を得た。融点：２１４〜２１５．５℃。

【００６７】実施例２４−（イソキサゾル−５−イル）−３−メチルチオフェ
ン−２−カルボキサミド。

【００６８】実施例１の製造法で得た４−（イソキサゾ
ル−５−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン
酸（０．３０ｇ、１．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（０．０５ml）およびチオニルクロリド（０．
１８ｇ、１．６mmol）を含むテトラヒドロフラン（６m
l）溶液を室温で１０分間攪拌後、２５％アンモニア水
（３ml）を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機
層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム）、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチル
エーテルで再結晶することにより、無色結晶の４−（イ
ソキサゾル−５−イル）−３−メチルチオフェン−２−
カルボキサミド（０．１１ｇ、３７％）を得た。融点：１７８〜１７９．５℃。

【００６９】実施例３４−（イソキサゾル−５−イル）−５−メトキシ−３−
メチルチオフェン−２−カルボニトリル。

【００７０】ａ）４-アセチル-３−メチル−５−（メチ
ルチオ）チオフェン−２−カルボニトリル２，４−ペンタンジオン（３６．８ｇ、３６７．９mmo
l）を含むジメチルスルホキシド（３７０ml）溶液に、
氷冷下８５％水酸化カリウム（４８．６g、７３５．８m
mol）を含む水（３７ml）溶液、二硫化炭素（２８．０
ｇ、３６７．９mmol）を順に滴下後、２０℃で２０分間
攪拌した。引き続き、氷冷下クロロアセトニトリル（２
５．０g、３３１．１mmol）を含むジメチルスルホキシ
ド（３７ml）溶液を４５分間かけて滴下し、同温度で３
０分間攪拌後、炭酸カリウム（５０．９g、３６７．９m
mol）及びヨウ化メチル（５７．４g、４０４．７mmol）
を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を３規定塩
酸で中和後、水を加え析出物を濾取、水洗、乾燥した。
得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンで再結晶
することにより、無色針状晶の４−アセチル−３−メチ
ル−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボニトリ
ル（５９．４g、８５％）を得た。融点：１１６．０〜１１８．０℃。

【００７１】ｂ）４−アセチル-３−メチル−５−（メ
チルスルホニル）チオフェン−２−カルボニトリル４−アセチル−３−メチル−５−（メチルチオ）チオフ
ェン−２−カルボニトリル（２．１g、１０．０mmol）
を含むクロロホルム（５０ml）溶液に氷冷下７０％m−
クロロ過安息香酸（５．４g、２２．０mmol）を徐々に
加え、更に室温で１時間攪拌した。反応液を洗浄（飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順）、乾
燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮後、得られた
残渣をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶することに
より、無色プリズム晶の４−アセチル−３−メチル−５
−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボニトリ
ル（１．９g、７９％）を得た。融点：１７２．５〜１７４℃。

【００７２】ｃ）４−アセチル−５−メトキシ-３−メ
チルチオフェン−２−カルボニトリル４−アセチル−３−メチル−５−（メチルスルホニル）
チオフェン−２−カルボニトリル（１．２g、４．９mmo
l）および無水炭酸カリウム（０．８２g、５．９mmol）
を含むメタノール（２０ml）懸濁液を３．５時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取、
水洗、乾燥することにより、淡渇色針状晶の４−アセチ
ル−５−メトキシ-３−メチルチオフェン−２−カルボ
ニトリル（０．３９g、３７％）を得た。融点：８８〜８９℃。

【００７３】ｄ）４−（イソキサゾル−５−イル）−５
−メトキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリ
ル４−アセチル−５−メトキシ−３−メチルチオフェン−
２−カルボニトリル（０．３６ｇ、１．８mmol）、蟻酸
エチル（０．２７g、３．７mmol）およびナトリウムメ
トキシド（０．２０g、３．７mmol）を含む２：１−ベ
ンゼン／テトラヒドロフラン（１５ml）懸濁液を室温で
２．５時間攪拌した。反応液に３規定塩酸を加え酸性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽
和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧
下濃縮した。得られた残渣およびヒドロキシルアミン塩
酸塩（０．１３ｇ、１．８mmol）を含むピリジン（６m
l）溶液を８０℃で４５分間加熱攪拌した。反応液に氷
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄（３規定塩
酸、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロ
ロホルム／酢酸エチル＝５：１：１〜３：１：１）で精
製することにより、無色結晶の４−（イソキサゾル−５
−イル）−５−メトキシ−３−メチルチオフェン−２−
カルボニトリル（０．０３６ｇ、９％）を得た。融点：１０６〜１０７℃。

【００７４】実施例４５−エトキシ−４−（イソキサゾル−５−イル）−３−
メチルチオフェン−２−カルボニトリル。

【００７５】実施例３のｃ）で用いたメタノールの代わ
りにエタノールを用い、実施例３のｃ）の製造法、次い
で実施例３のｄ）の製造法に準拠して製造することによ
り無色結晶の本発明の化合物を得た。融点：１３３〜１３４℃。

【００７６】実施例５３，４’−ジメチル−４−（イソキサゾル−５−イル）
−５−メトキシチオフェン−２−カルボニトリル。

【００７７】実施例３のａ）で用いた２，４−ペンタン
ジオンの代わりに２，４−ヘキサンジオンを用い、実施
例３の製造法に準拠して製造することにより無色結晶の
本発明の化合物を得た。融点：１２２〜１４４℃。

【００７８】実施例６３，４’−ジメチル−５−エトキシ−４−（イソキサゾ
ル−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリル。

【００７９】実施例３のａ）で用いた２，４−ペンタン
ジオンの代わりに２，４−ヘキサンジオンを用い、更に
実施例３のｃ）で用いたメタノールの代わりにエタノー
ルを用い、実施例３の製造法に準拠して製造することに
より無色結晶の本発明の化合物を得た。 NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.47（t,3H,J=7Hz）,1.99(s,3
H),2.35(s,3H),4.22(q,2H,J=7Hz),8.18(s,1H)。

【００８０】実施例７４−（イソキサゾル−５−イル）−５−メトキシ−３−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド。

【００８１】実施例３の方法で得た４−（イソキサゾル
−５−イル）−５−メトキシ−３−メチルチオフェン−
２−カルボニトリル（０．０２５ｇ、０．１１mmol）お
よび濃硫酸（４ml）の混合物を４０℃で４５分間加熱し
た。反応液に氷を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥後、
テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサンで再結晶することに
より、無色針状晶の４−（イソキサゾル−５−イル）−
５−メトキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサ
ミド（０．０１６ｇ、５９％）を得た。融点：１８２〜１８４℃。

【００８２】実施例８〜１４実施例４〜６の方法で得た本発明の化合物を実施例７の
製造法に準拠して製造することにより、以下に示す本発
明の化合物を得た。

【００８３】実施例８５−エトキシ−４−（イソキサゾル−５−イル）−３−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド融点：１９５〜１９７℃。

【００８４】実施例９３，４’−ジメチル−４−（イソキサゾル−５−イル）
−５−メトキシチオフェン−２−カルボキサミド融点：１８１〜１８２℃。

【００８５】実施例１０３，４’−ジメチル−５−エトキシ−４−（イソキサゾ
ル−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド融点：１７６．５〜１７８．５℃。

【００８６】実施例１１３，４’−ジメチル−４−（イソキサゾル−５−イル）
−５−（１−プロポキシ）チオフェン−２−カルボキサ
ミド融点：１１７．５〜１１９℃。

【００８７】実施例１２３，４’−ジメチル−４−（イソキサゾル−５−イル）
−５−（フェニルチオ）チオフェン−２−カルボキサミ
ド融点：１２１．５〜１２３℃。

【００８８】実施例１３５−（２−クロロフェニルチオ）−３，４’−ジメチル
−４−（イソキサゾル−５−イル）チオフェン−２−カ
ルボキサミド融点：１１３．５〜１１４℃。

【００８９】実施例１４３，４’−ジメチル−４−（イソキサゾル−５−イル）
−５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド融点：１６３．５〜１６４．５℃。

【００９０】実施例１５５−ジメチルアミノ−４−（イソキサゾル−５−イル）
−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。

【００９１】実施例３のｃ）で用いたメタノールの代わ
りにジメチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
用い、実施例３の製造法、次いで実施例７の製造法に準
拠して製造することにより淡褐色針状晶の本発明の化合
物を得た。融点：１６８〜１６９℃。

【００９２】実施例１６３，４’−ジメチル−５−ジメチルアミノ−４−（イソ
キサゾル−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミ
ド。

【００９３】実施例３のａ）で用いた２，４−ペンタン
ジオンの代わりに２，４−ヘキサンジオンを用い、更に
実施例３のｃ）で用いたメタノールの代わりにジメチル
アミンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、実施例
３の製造法、次いで実施例７の製造法に準拠して製造す
ることにより淡褐色針状晶の本発明の化合物を得た。融点：１６９．５〜１７０℃。

【００９４】試験例本発明の化合物はラット胎児頭頂骨由来骨芽細胞におけ
るアルカリフォスファターゼ産生誘導およびノジュール
誘導に対して促進活性を示した。例えば、実施例７の本
発明の化合物はコントロール（被験化合物の添加濃度が
０μg／mlの場合）に対して１μg／mlの濃度で１５９％
アルカリフォスファターゼ産生誘導を促進し、５μg／m
lの濃度mlの濃度で４７２％ノジュール誘導を促進し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 (72)発明者中村年男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者斎藤秀次東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC92 DD51 DD61 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 BC79 GA04 GA09 GA10 NA14 ZA01 ZA67 ZA97 ZB21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜５のアルコキシ基、式
ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原
子、炭素原子数１〜５のアルキル基またはフェニル基で
ある。）で表わされる基または式Ｘ１−Ａｒ（式中、
Ｘ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ａｒはフェニル
基またはハロゲン原子が置換したフェニル基である。）
で表わされる基であり、Ｒ３はシアノ基、炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または
式ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ
水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基であ
る。）で表わされる基であり、Ｒ４は水素原子または炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子である。］で表わされる置換チオフェン化合
物、その塩またはその水和物。
【請求項２】請求項１に記載の化合物、その塩またはそ
の水和物を含有する医薬組成物。
【請求項３】請求項１に記載の化合物、その塩またはそ
の水和物を含有する細胞分化誘導因子の作用を増強する
医薬組成物。
【請求項４】生体内で代謝されることにより請求項１に
記載の化合物となる化合物。