JP2000169472A - イソキサゾリルチオフェン化合物 - Google Patents

イソキサゾリルチオフェン化合物

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JP2000169472A
JP2000169472A JP11275932A JP27593299A JP2000169472A JP 2000169472 A JP2000169472 A JP 2000169472A JP 11275932 A JP11275932 A JP 11275932A JP 27593299 A JP27593299 A JP 27593299A JP 2000169472 A JP2000169472 A JP 2000169472A
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compound
group
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methyl
formula
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JP11275932A
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English (en)
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Masahiro Harada
真宏 原田
Junko Takeda
順子 武田
Toshio Nakamura
年男 中村
Hideji Saito
秀次 斎藤
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内に存在する細胞分化誘導因子の作用を
特異的に増強することにより、種々の骨疾患もしくは神
経性疾患の治療または予防に有用な低分子化合物を提供
する。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル
基またはフェニル基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜５の
アルキル基またはフェニル基により置換された炭素原子
数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ3はシアノ基またはＣ
ＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、
フェニル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基
もしくはフェニル基により置換された炭素原子数１〜１
０のアルキル基を示すか、またはＲ4とＲ5が隣接する窒
素原子と一緒になって環状アミノ基を示す。）で表わさ
れる基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。］で表わされ
るイソキサゾリルチオフェン化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規のイソキサゾ
リルチオフェン化合物およびそれらを有効成分とする細
胞分化誘導因子作用の増強に有用な医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、生体内に存在する細胞分化誘導因
子または生体内に投与された細胞分化誘導因子の作用を
増強することにより骨疾患もしくは神経性疾患の治療効
果または予防効果を生じる化合物として、ＷＯ９８／０
９９５８号公報明細書に記載された縮合チオフェン誘導
体などが報告されているが、本発明の化合物は報告され
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内に存在する細胞分化誘導因子の作用を特異的に増強す
ることにより、種々の骨疾患もしくは神経性疾患の治療
または予防に有用な低分子化合物を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、ある種のイソキサゾリルチオフェン化合物は骨
疾患もしくは神経性疾患の治療または予防に有効な化合
物であることを見出し発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、式(I)
【０００６】
【化２】 ［式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル
基またはフェニル基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜５の
アルキル基またはフェニル基により置換された炭素原子
数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ3はシアノ基またはＣ
ＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、
フェニル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基
もしくはフェニル基により置換された炭素原子数１〜１
０のアルキル基を示すか、またはＲ4とＲ5が隣接する窒
素原子と一緒になって環状アミノ基を示す。）で表わさ
れる基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。］で表わされ
るイソキサゾリルチオフェン化合物またはその塩であ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明で炭素原子数１〜５のアル
キル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチ
ル基などがあげられる。
【０００８】本発明で炭素原子数１〜１０のアルキル基
とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基などがあげられる。
【０００９】本発明で水酸基もしくはフェニル基により
置換された炭素原子数１〜１０のアルキル基とは、上記
炭素原子数１〜１０のアルキル基の炭素鎖上に水酸基も
しくはフェニル基が１個または２個以上置換した基であ
る。
【００１０】本発明でＲ4とＲ5が結合してＮＲ4Ｒ5で形
成される環状アミノ基とは、環の構成原子に他のヘテロ
原子を含んでも良い５〜８員環の環状アミノ基であり、
例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４−メチルピペ
リジノ基、モルフォリノ基、チオモルフォリノ基、ピペ
ラジノ基、４−メチルピペラジノ基などがあげられる。
【００１１】本発明で塩とは、薬学的に使用可能な酸
（塩酸、硫酸、硝酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸など）との塩の他、水和物も包含する。
【００１２】さらに本発明は、投与後に生体内で代謝さ
れることにより本発明の化合物を生成する化合物、ある
いは、生体内で代謝されることにより、本発明の化合物
が代謝され生成する活性本体化合物と同一の化合物を生
成する化合物も包含する。
【００１３】本発明の化合物(I)は、例えば、以下に示
す方法によって製造することができる。 1)本発明の化合物(I)においてｎが０である化合物(Ia)
〜(Ic)は反応式１に示す方法によって製造することがで
きる。
【００１４】
【化３】 反応式１ ［反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義で
あり、Ｒ6は炭素原子数１〜５のアルキル基である。］
【００１５】反応式１の詳細な説明を以下に示す。
【００１６】出発原料としてジケトン化合物(II)を用
い、二硫化炭素（ＣＳ2）を塩基存在下縮合後、生成す
る縮合体の二硫化炭素由来硫黄原子の１個をクロロアセ
トニトリル、ブロモアセトニトリルなどのハロアセトニ
トリル、さらに残りの硫黄原子を Ｒ2−Ｘ1（式中、Ｒ2
は前記と同意義であり、Ｘ1は塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子、メチルスルホキシ基などの脱離基であ
る。）で表されるアルキル化剤を用いてチオエーテル化
し、同時に分子内環化反応によりチオフェンカルボニト
リル化合物(III)を得ることができる。
【００１７】本反応に使用する塩基としては、アルカリ
金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金
属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
など）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど）、無機塩基（金属ナトリウム、金属
カリウム、ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属アル
コキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、t-ブトキシカリウムなど）、有機塩基（トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-ブチル
アミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、ピリジン、N,N-ジ
メチルアミノピリジンなど）、有機金属化合物（n-ブチ
ルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、ナトリウム ビス（トリ
メチルシリル）アミドなど）などがあげられる。
【００１８】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノー
ル、t-ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、石油エーテル、n-ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【００１９】前記の塩基および溶媒の使用、種類などに
ついては反応に用いる基質および反応条件によって適宜
選択する。
【００２０】次いでチオフェンカルボニトリル化合物(I
II)のアセチル基をホルミル化、ハロメチレン化、アル
コキシメチレン化またはアミノメチレン化後、ヒドロキ
シルアミンあるいはその誘導体を用いて環化反応を行
い、本発明の化合物(Ia)を得ることができる。
【００２１】ホルミル化反応は蟻酸メチル、蟻酸エチル
などの蟻酸エステル、一酸化炭素を塩基存在下縮合す
る、またはカルボニル基をジメチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリンなどの２級アミンでエナミンとした後、
N,N-ジメチルホルムアミドあるいはN,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール、t-ブトキシ(ジメチルアミ
ノ)メタンなどのN,N-ジメチルホルムアミド誘導体をホ
スゲン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリドなどの存
在下作用させることにより行うことができる。
【００２２】アミノメチレン化反応はN,N-ジメチルホル
ムアミド ジメチルアセタール、t-ブトキシ(ジメチルア
ミノ)メタンなどのN,N-ジメチルホルムアミド誘導体を
用いて行うことができる。
【００２３】ハロメチレン化反応はチオフェンカルボニ
トリル化合物(III)のアセチル基をジメチルアミン、ピ
ロリジン、モルホリンなどの２級アミンでエナミンとし
た後、クロロホルムなどのハロホルムを塩基存在下作用
させることにより行うことができる。
【００２４】アルコキシメチレン化反応はオルト蟻酸メ
チル、オルト蟻酸エチルなどのオルト蟻酸アルキルおよ
び無水酢酸の存在下加熱することにより行うことができ
る。
【００２５】アミノメチレン化反応はN,N-ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール、t-ブトキシ(ジメチルアミ
ノ)メタンなどのN,N-ジメチルホルムアミド誘導体を作
用させることにより行うことができる。
【００２６】前記ホルミル化反応およびハロメチレン化
反応において使用する塩基としては、アルカリ金属水酸
化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水
素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、
アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなど）、無機塩基（金属ナトリウム、金属カリウ
ム、ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢
酸ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t-ブトキシ
カリウムなど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、1,5-
ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]-7-ウンデセン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノ
ピリジンなど）、有機金属化合物（n-ブチルリチウム、
s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）
アミドなど）などがあげられる。
【００２７】また、ホルミル化反応、ハロメチレン化反
応、アルコキシメチレン化反応およびアミノメチレン化
反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用
する溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパ
ノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、石油エーテル、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジ
ン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、水などがあげられる。
【００２８】前記の両反応とも使用する試薬および溶媒
の使用、種類などについては反応に用いる基質および反
応条件によって適宜選択する。
【００２９】前記環化反応は、イソキサゾール環を形成
するための一般的な反応を用いることができる。
【００３０】また、ヒドロキシルアミンもしくはその誘
導体を用いる場合は、それらの塩酸や硫酸などとの塩を
使用してもよく、反応は塩基存在下に行なうことが好ま
しい。塩基としては、アルカリ金属水酸化物（水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、ア
ルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水
素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、無
機塩基（金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムア
ミドなど）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウムな
ど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、t-ブトキシカリウムな
ど）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリ-n-ブチルアミン、1,5-ジアザビシク
ロ[4.3.0]-5-ノネン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウ
ンデセン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンな
ど）、有機金属化合物（n-ブチルリチウム、s-ブチルリ
チウム、t-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドな
ど）などがあげられる。
【００３１】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノー
ル、t-ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、石油エーテル、n-ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【００３２】前記の反応で使用する試薬および溶媒の使
用、種類などについては反応に用いる基質および反応条
件によって適宜選択する。
【００３３】さらに本発明の化合物(Ia)のシアノ基を加
水分解することにより、本発明の化合物(Ib)を得ること
ができる。
【００３４】前記加水分解反応はニトリルを酸性あるい
は塩基性条件で加水分解する通常の反応で行なうことが
できる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、ポリリン
酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる酸性加
水分解、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニ
アなどを用いるアルカリ加水分解などがあげられる。
【００３５】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノー
ル、t-ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、石油エーテル、n-ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【００３６】本発明の化合物(Ib)および(Ic)は、前記チ
オフェンカルボニル化合物(III)の製造工程において用
いるクロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリルなど
のハロアセトニトリルの代わりにクロロ酢酸メチル、ブ
ロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化酢
酸エステルを用いることにより得られるチオフェンカル
ボン酸エステル化合物(IV)から得ることができる。
【００３７】すなわち、チオフェンカルボン酸エステル
化合物(IV)のアルコキシカルボニル基を加水分解するこ
とにより得られるチオフェンカルボン酸化合物(V)を、
前記チオフェンカルボニトリル化合物(III)から本発明
の化合物(Ia)を製造した方法に準拠して製造することに
よりイソキサゾリルチオフェンカルボン酸化合物(VI)を
得ることができる。
【００３８】前記加水分解反応はニトリルを酸性あるい
は塩基性条件で加水分解する通常の反応で行なうことが
できる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、ポリリン
酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる酸性加
水分解、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニ
アなどを用いるアルカリ加水分解などがあげられる。
【００３９】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノー
ル、t-ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、石油エーテル、n-ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【００４０】前記の反応で使用する試薬および溶媒の使
用、種類などについては反応に用いる基質および反応条
件によって適宜選択する。
【００４１】最後にイソキサゾリルチオフェンカルボン
酸化合物(VI)をＨＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は前記
と同意義である。）で表わされるアミン化合物を用いて
アミド化することにより本発明の化合物(Ib)および(Ic)
得ることができる。
【００４２】前記アミド化反応としては、エステルのア
ミンによる交換反応、カルボン酸とアミンとの縮合反応
などの通常のアミド化反応があげられる。
【００４３】縮合反応に使用する縮合剤としては、例え
ば、チオニルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、クロロ炭
酸エチルなどのクロロ炭酸アルキル、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロ
ピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、メタ
ンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリド化合
物、ジフェニルフォスファイト、ジフェニルフォスフォ
リルクロリドなどのリン化合物、トリフェニルフォスフ
ィン−ジエチル アザジカルボキシレート、N,N'-カルボ
ジイミダゾールなどがあげられる。本反応は、無溶媒ま
たは溶媒中で行うことができる。使用する溶媒として
は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプ
ロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エー
テル、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチ
ル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水な
どがあげられる。
【００４４】前記の反応で使用する試薬および溶媒の使
用、種類などについては反応に用いる基質および反応条
件によって適宜選択する。
【００４５】2)本発明の化合物(I)のｎが１または２で
ある化合物は本発明の化合物(Ia)〜(Ic)のアルキルチオ
基（−Ｓ−Ｒ2）の硫黄原子をスルホキシドまたはスル
ホンへ酸化する通常の酸化反応を用いることにより得る
ことができる。酸化反応に使用する酸化剤としては、例
えば、過酸化水素、t-ブチルハイドロパーオキシド、メ
タクロロ過安息香酸、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨ
ードベンゼンなどがあげられる。本反応は、無溶媒また
は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、
メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパ
ノール、n-ブタノール、t-ブタノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、
n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N-
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげら
れる。
【００４６】前記の反応で使用する試薬および溶媒の使
用、種類などについては反応に用いる基質および反応条
件によって適宜選択する。
【００４７】本発明の化合物は、骨形成促進活性が強力
であるため、骨あるいは歯槽骨の修復・移植の際の骨形
成促進剤として、単独または骨再建用の担体に混合して
使用することができる。
【００４８】骨形成促進剤として用いる場合、錠剤、散
剤、液剤、注射剤、坐剤などの剤型で経口および非経口
で投与することができるほか、外科的に摘出した骨に直
接塗布するなどの方法により投与することも可能であ
る。投与量は年齢、性別、体重などを総合的に考慮して
適量を投与することができる。
【００４９】骨再建用の担体に混合して使用する場合
は、本発明の化合物を金属、セラミック、あるいは高分
子を材料とする人工骨などに付着または含有させる方法
があげられる。人工骨は、それが骨欠損部に移植された
際に生体組織において本発明の骨芽細胞の分化促進剤が
放出されうるように表面を多孔性にすることが好まし
い。
【００５０】
【発明の効果】本発明により、生体内に存在する細胞分
化誘導因子の作用を特異的に増強することにより、種々
の骨疾患または神経性疾患の治療あるいは予防に有用な
低分子化合物の提供が可能になった。具体的には、本発
明は、骨粗鬆症の予防または治療剤として、あるいは骨
もしくは歯槽骨の修復・移植の際の骨形成促進剤などと
して有用である。
【００５１】
【実施例】以下に実施例および試験例により本発明をよ
り詳細に説明する。 実施例１ 4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルチオ)チ
オフェン-2-カルボニトリル a)4-アセチル-3-メチル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-
カルボニトリル 2,4-ペンタンジオン(36.8g、367.9mmol)を含むジメチル
スルホキシド(370ml)溶液に、氷冷下８５％水酸化カリ
ウム(48.6g、735.8mmol)を含む水(37ml)溶液、二硫化炭
素(28.0g、367.9mmol)を順に滴下後、２０℃で２０分間
攪拌した。引き続き、氷冷下クロロアセトニトリル(25.
0g、331.1mmol)を含むジメチルスルホキシド(37ml)溶液
を４５分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌後、炭
酸カリウム(50.9g、367.9mmol)およびヨウ化メチル(57.4
g、404.7mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液
を３規定塩酸で中和後、水を加え析出物を濾取、水洗、
乾燥した。得られた粗結晶をクロロホルム-n-ヘキサン
で再結晶することにより、無色針状晶の4-アセチル-3-
メチル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボニトリル(5
9.4g、85%)を得た。 融点：116.0〜118.0℃
【００５２】b)3-メチル-5-メチルチオ-4-(3-オキソプ
ロパノイル)チオフェン-2-カルボニトリル ナトリウムメトキシド(10.2g、189.3mmol)を含むテトラ
ヒドロフラン(200ml)懸濁液に室温で蟻酸エチル(14.0g、
189.3mmol)、4-アセチル-3-メチル-5-(メチルチオ)チオ
フェン-2-カルボニトリル(20.0g、94.7mmol)を順に加え
た後、室温で１時間攪拌した。反応液に３規定塩酸を加
え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄
（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／クロロホ
ルム／酢酸エチル＝１０：１：５）で精製することによ
り、黄色結晶の3-メチル-5-メチルチオ-4-(3-オキソプ
ロパノイル)チオフェン-2-カルボニトリル(7.0g、31%)を
得た。 融点：82.5〜83.5℃
【００５３】c)4-(4-イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5
-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボニトリル 3-メチル-5-メチルチオ-4-(3-オキソプロパノイル)チオ
フェン-2-カルボニトリル(2.0g、8.4mmol)およびヒドロ
キシルアミン塩酸塩(0.70g、10.0mmol)を含むピリジン(2
0ml)溶液を８０℃で３０分間加熱攪拌後、反応液に水を
加え、析出物を水洗、乾燥した。得られた粗結晶をテト
ラヒドロフラン-n-ヘキサンで再結晶することにより、
淡黄色結晶の4-(4-イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-
(メチルチオ)チオフェン-2-カルボニトリル(1.1g、56%)
を得た。 融点：114.0〜115.0℃
【００５４】実施例２ 5-エチルチオ-4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチルチオ
フェン-2-カルボキサミド a)3-(1-エトキシカルボニルメチルチオ-1-メルカプトメ
チリデン)-2,4-ペンタンジオン 2,4-ペンタンジオン(40.0g、400.0mmol)を含むジメチル
スルホキシド(400ml)溶液に、氷冷下８５％水酸化カリ
ウム(53.0g、800.0mmol)を含む水(40ml)溶液、二硫化炭
素(30.0g、400.0mmol)を順に滴下後、室温で４０分間攪
拌した。引き続き、氷冷下ブロモ酢酸エチル(60.0g、36
0.0mmol)を含むジメチルスルホキシド(40ml)溶液を４０
分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液
に３規定塩酸を加え酸性とした後、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮後、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
n-ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することに
より、赤色油状物質の3-(1-エトキシカルボニルメチル
チオ-1-メルカプトメチリデン)-2,4-ペンタンジオン(5
6.5g、60%)を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ：1.38(t,3H,J=6.0Hz) 2.18(s,6H)
4.12(s,2H) 4.22(q,2H,J=6.0Hz)
【００５５】b)4-アセチル-5-エチルチオ-3-メチルチオ
フェン-2-カルボン酸エチル 3-(1-エトキシカルボニルメチルチオ-1-メルカプトメチ
リデン)-2,4-ペンタンジオン(5.2g、20.0mmol)および無
水炭酸カリウム(8.3g、60.0mmol)を含むＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(20ml)溶液に室温で臭化エチル(2.4g、2
2.0mmol)を加え、2.5時間攪拌した。反応液に水を加
え、析出物を濾過、水洗、乾燥後、酢酸エチル-n-ヘキ
サンで再結晶することにより、無色結晶の4-アセチル-5
-エチルチオ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸エチル
(3.3g、60%)を得た。 融点：70.0℃
【００５６】c)5-メチルチオ-3-メチル-4-(3-オキソプ
ロパノイル)チオフェン-2-カルボン酸エチル ナトリウムメトキシド(1.0g、18.4mmol)および蟻酸エチ
ル(1.4g、19.3mmol)を含むベンゼン(18ml)懸濁液に氷冷
下4-アセチル-5-エチルチオ-3-メチルチオフェン-2-カ
ルボン酸エチル(2.5g、9.2mmol)を含むベンゼン(13.5ml)
溶液を加え、３０分間攪拌後、さらに室温で３０分間攪
拌した。反応液を洗浄（水、３規定塩酸、飽和食塩水の
順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜６：
１）で精製することにより、黄色結晶の5-エチルチオ-3
-メチル-4-(3-オキソプロパノイル)チオフェン-2-カル
ボン酸エチル(1.6g、57%)を得た。 融点：75.0〜75.5℃
【００５７】d)5-エチルチオ-3-メチル-4-(3-オキソプ
ロパノイル)チオフェン-2-カルボン酸 5-エチルチオ-3-メチル-4-(3-オキソプロパノイル)チオ
フェン-2-カルボン酸エチル(1.5g、5.0mmol)および３規
定水酸化ナトリウム水溶液(6.7ml)を含む１：１テトラ
ヒドロフラン−エタノール(14ml)混合溶液を８０℃で１
５分間加熱攪拌した。 反応液を室温に戻し、３規定塩
酸を加えて酸性とした後、水を加え、析出物を濾過、水
洗、乾燥することにより、黄色結晶の5-エチルチオ-3-
メチル-4-(3-オキソプロパノイル)チオフェン-2-カルボ
ン酸(1.0g、73%)を得た。 融点：146.0〜147.0℃
【００５８】e)5-エチルチオ-4-(イソキサゾル-5-イル)
-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド 5-エチルチオ-3-メチル-4-(3-オキソプロパノイル)チオ
フェン-2-カルボン酸(1.0g、3.5mmol)およびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(0.37g、5.3mmol)を含むピリジン(7ml)を
８０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、水で希
釈し、１２規定塩酸を加えて酸性とした後、析出物を濾
過、水洗、乾燥した。得られた粗結晶をテトラヒドロフ
ラン(9ml)に溶解し、室温でN,N-ジメチルホルムアミド
(0.05ml)およびチオニルクロリド(0.43g、3.9mmol)加
え、１０分間攪拌後、２５％アンモニア水(4.5ml)を加
えた。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄
（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エ
チル＝２：１〜１：２）で精製、酢酸エチル-n-ヘキサ
ンで再結晶することにより、無色針状晶の5-エチルチオ
-4-(イソキサゾル−5-イル)-3-メチルチオフェン-2-カ
ルボキサミド(0.32g、34%)を得た。 融点：128.0〜128.5℃
【００５９】実施例３ 4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルチオ)チ
オフェン-2-カルボキサミド 実施例２の製造法で用いた臭化エチルの代わりにヨウ化
メチルを用い、実施例２の製造法に準拠して製造するこ
とにより無色針状晶の本発明の化合物を得た。 融点：159.0〜160.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
【００６０】実施例４ 5-(1-ヘキシルチオ)-4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチ
ルチオフェン-2-カルボキサミド 実施例２の製造法で用いた臭化エチルの代わりに1-ヨウ
化ヘキシルを用い、実施例２の製造法に準拠して製造す
ることにより無色針状晶の本発明の化合物を得た。 融点：106.5〜108.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘ
キサン）
【００６１】実施例５ 5-ベンジルチオ-4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチルチ
オフェン-2-カルボキサミド 実施例２の製造法で用いた臭化エチルの代わりに臭化ベ
ンジルを用い、実施例２の製造法に準拠して製造するこ
とにより無色針状晶の本発明の化合物を得た。 融点：124.0〜125.0℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル
-n−ヘキサン）
【００６２】実施例６ 3-エチル-4-(イソキサゾル-5-イル)-5-(メチルチオ)チ
オフェン-2-カルボキサミド 実施例３の製造法で用いた2,4-ペンタンジオンの代わり
に2,4-ヘキサンジオンを出発原料として用い、実施例３
の製造法に準拠して製造することにより無色結晶の本発
明の化合物を得た。 融点：150.0〜151.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
【００６３】実施例７ 4-(イソキサゾル-5-イル)-5-(メチルチオ)-3-(1-ペンチ
ル)チオフェン-2-カルボキサミド 実施例３の製造法で用いた2,4-ペンタンジオンの代わり
に2,4-ノナンジオンを出発原料として用い、実施例３の
製造法に準拠して製造することにより無色結晶の本発明
の化合物を得た。 融点：128.0〜129.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘ
キサン）
【００６４】実施例８ 3-イソブチル-4-(イソキサゾル-5-イル)-5-(メチルチ
オ)チオフェン-2-カルボキサミド 実施例３の製造法で用いた2,4-ペンタンジオンの代わり
に6-メチル-2,4-ヘプタンジオンを出発原料として用
い、実施例３の製造法に準拠して製造することにより無
色結晶の本発明の化合物を得た。 融点：149〜150℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘキサ
ン）
【００６５】実施例９ 4-(イソキサゾル-5-イル)-5-メチルチオ-3-フェニルチ
オフェン-2-カルボキサミド 実施例３の製造法で用いた2,4-ペンタンジオンの代わり
に1-フェニル-1,3-ブタンジオンを出発原料として用
い、実施例３の製造法に準拠して製造することにより無
色結晶の本発明の化合物を得た。 融点：183.0〜184.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
【００６６】実施例１０ 4-(イソキサゾル-5-イル)-5-(メチルチオ)チオフェン-2
-カルボキサミド 実施例３の製造法で用いた2,4-ペンタンジオンの代わり
に3-オキソブタナールを出発原料として用い、実施例３
の製造法に準拠して製造することにより無色結晶の本発
明の化合物を得た。 融点：216.0〜219.0℃（再結晶溶媒：テトラヒドロフラ
ン-n-ヘキサン）
【００６７】実施例１１〜実施例１９ 実施例３の製造法で用いた２５％アンモニア水の代わり
に４０％メチルアミン水溶液、エチルアミン、1-ヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、５０％ジメチルアミン水溶
液、ピペリジン、2-ヒドロキシエチルアミン、1,3-ジヒ
ドロキシ-2-プロピルアミンおよびアニリンを用い、実
施例３の製造法に準拠してアミド化することにより、以
下に示す本発明の化合物を得た。
【００６８】3,N-ジメチル-4-(イソキサゾル-5-イル)-5
-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキサミド（実施例１
１） 融点：165.0〜166.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
【００６９】N-エチル-4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メ
チル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキサミド（実
施例１２） 融点：117.5〜118.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘ
キサン）
【００７０】N-(1-ヘキシル)-4-(イソキサゾル-5-イル)
-3-メチル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキサミ
ド（実施例１３） 融点：84.0〜85.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−n−ヘ
キサン）
【００７１】N-ベンジル-4-(イソキサゾル-5-イル)-3-
メチル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキサミド
（実施例１４） 融点：117.0〜117.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−n−
ヘキサン）
【００７２】4-(イソキサゾル-5-イル)-5-(メチルチオ)
-3,N,N-トリメチルチオフェン-2-カルボキサミド（実施
例１５） NMR(200MHz,CDCl3)δ：2.33(s,3H) 2.54(s,3H) 3.09(s,
6H) 6.59(d,1H,J=2.0Hz)8.35(d,1H,J=2.0Hz)
【００７３】4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-メ
チルチオ-2-ピペリジノカルボニルチオフェン（実施例
１６） NMR(200MHz,CDCl3)δ：1.50-1.78(m,6H) 2.23(s,3H) 2.
54(s,3H) 3.50-3.65(m,4H) 6.59(d,1H,J=2.0Hz) 8.35
(d,1H,J=2.0Hz)
【００７４】N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(イソキサゾル
-5-イル)-3-メチル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カル
ボキサミド（実施例１７） 融点：97..0〜98.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘキ
サン）
【００７５】N,N-ジ(ヒドロキシメチル)メチル-4-(イソ
キサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルチオ)チオフェン
-2-カルボキサミド（実施例１８） 融点：153.5〜154.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘ
キサン）
【００７６】4-(イソキサゾル-5-イル)3-メチル-5-(メ
チルチオ)-N-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド
（実施例１９） 融点：134.0〜135.0℃（再結晶溶媒：酢酸エチル-n-ヘ
キサン）
【００７７】実施例２０ 4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルスルフィ
ニル)チオフェン-2-カルボキサミド 実施例３の製造法で製造した4-(イソキサゾル-5-イル)-
3-メチル-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキサミド
(0.10g、0.37mmol)を含むジクロロメタン(3ml)溶液に氷
冷下m-クロロ過安息香酸(0.07g、0.41mmol)を徐々に加
え、同温度で３０分間攪拌した。反応液を洗浄（飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製、
酢酸エチルで再結晶することにより、無色結晶の4-(イ
ソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルスルフィニル)
チオフェン-2-カルボキサミド(0.073g、69%)を得た。 融点：192.0〜193.0℃
【００７８】実施例２１ 4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルスルホニ
ル)チオフェン-2-カルボキサミド 実施例３の製造法で製造した本発明の化合物である4-
(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-(メチルチオ)チオ
フェン-2-カルボキサミド(0.10g、0.37mmol)を含むジク
ロロメタン(3ml)溶液に室温でm-クロロ過安息香酸(0.14
g、0.81mmol)を徐々に加え、さらに４時間攪拌した。反
応液を洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮後、得られた残
渣を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することによ
り、無色結晶の4-(イソキサゾル-5-イル)-3-メチル-5-
(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.10
g、91%)を得た。 融点：199.0〜200.5℃
【００７９】試験例 本発明の化合物についてラット胎児頭頂骨由来骨芽細胞
におけるアルカリフォスファターゼ産生誘導およびノジ
ュール誘導に対する促進活性を測定した。その結果、実
施例２、実施例３および実施例６の化合物は、コントロ
ール（被験化合物無添加）に対して0.6μg/mlの濃度で
それぞれ168%、158%および171%にアルカリフォスファタ
ーゼ産生誘導を促進した。また、実施例２、実施例３、
実施例６および実施例８の本発明の化合物は2.5μg/ml
の濃度でそれぞれ424%、548%、894%および408%でノジュ
ール誘導を促進した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ １０５ １０５ １１１ １１１ (72)発明者 中村 年男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 斎藤 秀次 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル
    基またはフェニル基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜５の
    アルキル基またはフェニル基により置換された炭素原子
    数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ3はシアノ基またはＣ
    ＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、
    フェニル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水酸基
    もしくはフェニル基により置換された炭素原子数１〜１
    ０のアルキル基を示すか、またはＲ4とＲ5が隣接する窒
    素原子と一緒になって環状アミノ基を示す。）で表わさ
    れる基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。］で表わされ
    るイソキサゾリルチオフェン化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】投与後に生体内で代謝されることにより請
    求項１記載の化合物を生成する化合物、あるいは、生体
    内で代謝されることにより、請求項１記載の化合物が代
    謝され生成する活性本体化合物と同一の化合物を生成す
    る化合物。
  3. 【請求項３】請求項１または２に記載の化合物を有効成
    分として含有する医薬組成物。
  4. 【請求項４】請求項１または２に記載の化合物を有効成
    分として含有する細胞分化誘導因子作用増強剤。
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