JP4498745B2 - ピリミジノンウイルスポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、ウイルスポリメラーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害剤として作用させることができる化合物、かかる化合物の使用及びその製造法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非経口伝染及び散発性の非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ−Ｈ）の主要な病原因子である。地球の人口の約１％が感染していると思われる。ウイルスによる感染症は、慢性肝炎や肝硬変を生じ得、しかも肝細胞癌を招き得る。現在、ワクチンも、確立された治療法も存在しないが、組換え型インターフェロン−αを単独で用いるか又はリバビリンと組み合わせて用いる治療による少数の症例において部分的な成功が達成されている。従って、新規で有効な治療法について差し迫った必要がある。

数種類のウイルスコード酵素、例えばメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が、治療的介入のための想定される標的である。勿論、前記ポリメラーゼは、ウイルスの複製において不可欠な役割を果たし、従ってＣ型肝炎との闘いにおいて重要な標的である。

今般、ある種のピリミジノン誘導体がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害剤として作用することが見出された。

本発明は、治療に使用するための、特にヒトの医薬用途の下記の式（Ｉ）：

［式中、ＺはＣ_２〜６アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル基又はアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
Ｒ^２は水素原子；あるいはＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；かつ
Ｒ^３は水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基又はＣ_３〜７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す］
で示される化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。

前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＺが非置換フェニル基であり且つＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３が全てメチル基である化合物を生成させ得る決定的でない（ｉｎｃｏｎｃｌｕｓｉｖｅ）合成経路は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，１４２３．に記載されている。しかし、薬理活性は、前記の文献では、その特定化合物の属性であるとは考えられていない。

本発明はまた、前記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬適合性の塩であって、式中のＺが非置換フェニル基である場合には、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ同時にメチル基を表さないことを条件とする前記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。

Ｃ_１〜６アルキル基の代表例としては、メチル基及びエチル基、並びに直鎖又は分岐プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。具体的なアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及び１，１−ジメチルプロピル基である。「Ｃ_１〜６アルコキシ基」のような誘導される表現が、上記に応じて解釈されるべきである。

Ｃ_２〜６アルケニル基の代表例としては、ビニル基、アリル基及びジメチルアリル基が挙げられる。

Ｃ_２〜６アルキニル基の代表例としては、エチニル基及びプロパルギル基が挙げられる。

代表的なＣ_３〜７シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。

適切なＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基が挙げられる。

適切なアリール基としては、フェニル基及びナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。

適切なヘテロアリール基としては、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。

代表的なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基及びナフチルメチル基が挙げられる。

代表的なヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基としては、フリルメチル基、フリルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、オキサジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルエチル基、チアジアゾリルメチル基、チアジアゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルメチル基、テトラゾリルエチル基、ピリジニルメチル基、ピリジニルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、キノリニルメチル基及びイソキノリニルメチル基が挙げられる。

化合物又は基が「場合により置換される」と記載される場合には、１個又はそれ以上の置換基が存在していてもよい。任意の置換基は、特に限定されないし、例えばＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール（Ｃ_１〜６）アルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基及びトリハロメチル基の中から選択し得る。また、任意の置換基は、該置換基が置換する化合物又は基に様々な様式で直接に又は連結基を介して結合し得、その連結基の例は：アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、ウレア、チオウレア及びウレタンである。適切ならば、任意の置換基は、それ自体別の置換基で置換されていてもよい。後者すなわち別の置換基は、前者すなわち任意の置換基に直接に結合されるか又は前記に例示したような連結基を介して結合される。

本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合には、本発明の化合物はそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合には、本発明の化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体及びその任意の割合の混合物は全て本発明の範囲に包含されると理解されるべきである。

前記の式（Ｉ）で示される化合物の部分Ｚが場合により置換されているＣ_２〜６アルキニル基を表す場合には、部分Ｚは場合により置換されているエチニル基であることが適切である。Ｃ_２〜６アルキニル基の代表的な置換基は、トリ（Ｃ_１〜６）アルキルシリル基、特にトリメチルシリル基である。これに関連して、部分Ｚの代表例はトリメチルシリルエチニル基である。

Ｚが場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分である場合には、Ｚはフェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、イソキノリニル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリミジニル基及びピラジニル基の中から適宜選択し得、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい。Ｚの具体例としては、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基及びフリル基が挙げられ、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい。これらの基は、ピリミジノン核の２位にアリール環又はヘテロアリール環の利用し得る位置で結合されてもよい。しかし、ある一定の位置での連結が好ましいものであり得、これはある場合には以下でさらに詳細に考慮される。

前記のアリール又はヘテロアリール基Ｚの好ましい任意の置換基は、種々様々な基の中から選択し得る。例えば、前記の任意の置換基は、単純で比較的小さい基、例えばハロゲン（特に弗素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ基、−ＮＯ_２基、−ＮＨ_２基、ホルミル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキル基（特にメチル基）、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ基）、Ｃ_１〜６アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル基（特にメチルスルフィニル基）又はＣ_１〜６アルキルスルホニル基（特にメチルスルホニル基）であり得る。適切ならば、これらの置換基は、別の置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい。しかし、一般的に、少なくとも１個の置換基は、式（ＩＩ）：

で示される基である。式中のＲ^４は一般的に疎水性部分であって、炭素原子を１個又はそれ以上、一般的には少なくとも３個、好ましくは４〜２０個、特に４〜１４個含有する疎水性部分である。好ましくは、Ｒ^４としては下記の基（そのそれぞれは場合により置換されていてもよい）：アリール基、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、
（Ｃ_１〜６）アルキル基、特に分岐Ｃ_１〜６アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル基及びＣ_２〜６アルケニル基の１個又はそれ以上が挙げられる。基Ｘは、好ましくは基 −ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−ＣＨ_２Ｓ− の中から選択される。

ＮＨ基の水素原子は、場合によりＣ_１〜６アルキル基で置換されていてもよい。

Ｒ^１が場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す場合には、これはベンジル基又はフェニルエチル基であってもよく、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい。これに関して具体的な置換基は、ハロゲン原子、特に塩素原子である。

Ｒ^１の具体例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロエチル基（特に、２，２，２−トリフルオロエチル基）、ベンジル基、カルボキシベンジル基及びクロロフェニルエチル基、特にメチル基が挙げられる。

Ｒ^２の代表例としては、水素原子；及びＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基が挙げられ、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい。Ｒ^２の具体例としては、水素原子；及びＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基が挙げられ、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい。Ｒ^２の適切な置換基の例としては、ハロゲン及びＣ_１〜６アルコキシ基、特にフルオロ基又はメトキシ基が挙げられる。

Ｒ^２の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ジフルオロベンジル基及びメトキシベンジル基が挙げられる。

Ｒ^２の特定の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンジル基が挙げられる。

一つの実施形態においては、Ｒ^２は水素原子を表す。

Ｒ^３の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、モルホリニルエチル基、ジメチルアミノエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基が挙げられる。

Ｒ^３の特定の例としては、水素原子、メチル基及びエチル基が挙げられる。

一つの実施形態においては、Ｒ^３は水素原子を表す。

本発明の化合物の一つの具体的サブクラスは、下記の式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｚ^１は場合により置換されていてもよいアリール基を表し；またＲ^１は前記の意味を有する）で示される。

例えば、このクラスの範囲内の化合物の例は、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１は前記の意味を有し；且つＲ^５及びＲ^６のそれぞれは独立してＨ原子及び置換基の中から選択し得る）で示される化合物である。

Ｒ^５及びＲ^６の一方が水素原子であり、他方が置換基であることが好ましい。置換基が存在する場合には、置換基はピリミジノン核の２位、３位又は４位、すなわちオルト位、メタ位又はパラ位にあり得る。しかし、１個の置換基が存在する場合には、オルト位又はメタ位の置換基が好ましい。

置換基Ｒ^５及びＲ^６は、種々様々な基の中から選択し得る。例えば、これらの基は、単純で比較的小さな基、例えばハロゲン（特に、弗素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ基、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、ホルミル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキル基（特にメチル基）、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ基）、Ｃ_１〜６アルキルチオ基（特にメチルチオ基）、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル基）又はＣ_１〜６アルキルスルホニル基（特にメチルスルホニル基）であり得る。適切ならば、これらの置換基のそれぞれは、別の置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい。

このような化合物の幾つかは高活性であるが、一般的に置換基Ｒ^５及び／又はＲ^６が比較的疎水性の基Ｒ^４であって結合Ｘを介してフェニル基に結合される基Ｒ^４を含むことが好ましい。この場合に、置換基Ｒ^５及び／又はＲ^６は、次式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^４及びＸは前記の意味を有する）で示し得る。

例えば、好ましい群の化合物の例は、オルト位又はメタ位に１個の置換基が存在する化合物であり、該置換基は次の式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の中から選択される：

［式中、ｎは０又は１〜６の整数であり、好ましくは０〜３、特に０又は１であり；
ｍは０又は１〜６の整数であり、好ましくは０又は１であり；
ｐ及びｑのそれぞれは独立して０又は１であるが、同時に１でないことが好ましく；
ｒは１〜６の整数、好ましくは１であり；
Ｒ^７は場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル基又は分岐Ｃ_１〜６アルキル基であり；
それぞれのＲ^８は独立してＣ_１〜６アルキル基（特にメチル基）、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基（特にフェニル基）、ヒドロキシ基又はヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基（特にヒドロキシメチル基）であり、これらの基のいずれも場合によりエーテル化されていてもよいし、又は−ＮＨ_２であってもよいし、場合によりプロトン化、アルキル化されるか、あるいはウレタン基として誘導されていてもよく；且つ
Ｙは基−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−の中から選択される］。

前記の式（Ｖ）から（ＩＸ）において、結合Ｘは、前記の基Ｘのいずれかであり得る。

基Ｘの中で、スルホンアミド基（−ＮＨ−ＳＯ_２−）、ウレア基（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）、ウレタン基（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）及び アミド基（−ＮＨ−ＣＯ−）が好ましい。Ｘの具体例は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ_２−である。

基Ｒ^７はアリール基又はヘテロアリール基であることが好ましく、その中では場合により置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピリジル基、キノリル基及びチアゾリル基が特に好ましい例である。これらの基のそれぞれは、場合により前記と同じ型又は異なる型の場合により置換されていてもよい別のアリール基又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。

代表的な式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に実施例２４〜２６、３６及び３７として具体的に例示される。これらの化合物は全て、以下に記載の検定法で測定した場合に１００μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。

本発明の化合物の別の具体的サブクラスは、下記の式（Ｘ）：

（式中、Ｚ^２は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；またＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有する）で示される。

Ｚ^２の具体例としては、チエニル基、チアゾリル基及びフリル基、特にチエニル基が挙げられ、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい。

このサブクラスの好ましい化合物は、ヘテロアリール基Ｚ^２が非置換であるか又は以下に記載のような１個の置換基Ｒ^９を有する化合物である。

式（Ｘ）の化合物の好ましい一組は、下記の式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有し；またＲ^９は以下に記載の意味を有する）で示される。

前記のピリミジノン核及び置換基Ｒ^９は、チオフェン環のどの位置に存在してもよい。しかし、該ピリミジノンがチオフェン環の２位にある場合には、置換基Ｒ^９は３位にあることが好ましく、４位又は５位の置換基はあまり好ましくない。ピリミジノン基がチオフェン環の３位にある場合には、置換基Ｒ^９はチオフェン環の２位又は４位にあることが好ましく、４位にあることがさらに好ましい。要するに、本発明の好ましい化合物は、下記の式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有し；またＲ^９は以下に記載の意味を有する）で示される。

置換基Ｒ^９は種々様々な基の中から選択し得る。例えば、前記で論じた置換基Ｒ^５及びＲ^６のように、置換基Ｒ^９は比較的小さな基、例えばハロゲン（特に、弗素、塩素及び臭素）、ヒドロキシ基、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、ホルミル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基、−ＣＯ_２Ｈ基、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜６アルキル基（特にメチル基）、Ｃ_１〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ基）、Ｃ_１〜６アルキルチオ基（特にメチルチオ基）、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル基）又はＣ_１〜６アルキルスルホニル基（特にメチルスルホニル基）であり得る。適切ならば、これらの置換基のそれぞれは、別の置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい。

しかし、Ｒ^９は結合Ｘを介してチエニル基に結合される比較的疎水性の基を含むことがさらに好ましい。この場合に、置換基Ｒ^９は次式（ＩＩ）：

（式中、Ｘ及びＲ^４は前記の意味を有する）で示し得る。

好ましい基Ｘは、アミド結合、スルホンアミド結合、ウレア結合及びウレタン結合である。特に好ましい基Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ_２−である。好ましい基Ｒ^４は、既に前記で論じた式（Ｖ）から（ＩＸ）で示される基であり、その例としては基Ｒ^７が挙げられる。Ｒ^４はナフチル基であることが都合がよい。

好ましい基Ｒ^７は、芳香族基、特にフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基及びオキサゾリル基である。
Ｒ^７が縮合芳香族環を含有する場合には、基Ｒ^４の残部に対する連結は任意の環を介するものであり得る。

基Ｒ^７の好ましい任意の置換基としては、特にＲ^７がアリール基である場合には、ハロゲン原子（例えば、弗素、塩素及び／又は臭素原子）、ニトロ（−ＮＯ_２）基、Ｃ_１〜６アルキル基（特にメチル基）、Ｃ_１〜６アルコキシ（特にメトキシ基）、トリフルオロメチル基及びアリール基（特にフェニル基）が挙げられる。

ｎは０であることが適切である。

Ｒ^７はナフチル基であることが適切である。

代表的な式（Ｘ）の化合物は、本明細書に実施例１〜２３、２７〜３５、３８〜４０及び４２〜４９として具体的に例示される。これらの化合物は全て、以下に記載の検定法で測定した場合に１００μＭよりも小さいＩＣ_５０値を有する。実際に、大部分の化合物は、２５μＭよりも小さいＩＣ_５０値を有し、高い頻度で１０μＭよりも小さいＩＣ_５０値を有する。前記の化合物のあるものはサブミクロモルのＩＣ_５０値を有する。

別の局面において、本発明は、ヒト又は動物においてＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療又は予防するための医薬を製造するための前記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬適合性の塩の使用を提供する。

本発明のさらに別の局面は、前記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬適合性の塩を医薬適合性の担体と共に含有してなる医薬組成物を提供する。前記の医薬組成物は、意図する投与方法に応じて適切な形であり得る。前記組成物は、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤又は液剤の形であり得るし、あるいは非経口投与用の液剤又は懸濁剤の形であり得る。

医薬組成物はまた、場合により、ウイルス感染症の１種又はそれ以上の別の治療剤、例えば抗ウイルス剤、あるいはα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤を含有する。

別の局面において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療又は予防する方法であって、前記の病気を患うヒト又は動物（好ましくは哺乳類）患者に治療又は予防有効量の前記の医薬組成物あるいは前記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬適合性の塩を投与することからなるＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療又は予防する方法を提供する。「有効量」とは、患者に恩恵（ｂｅｎｅｆｉｔ）を生じるか又は少なくとも患者の病状の変化を生じるのに十分な量を意味する。

化合物を投与する用量は、種々の因子、例えば用いる具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の方法及び時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、個々の病気の重症度及び治療を受ける宿主に依存する。適切な用量は、２回から５回以上の経口投与で、１日当たり０．０２ｇから５ｇ又は１０ｇのオーダーであり得る。例えば、１日当たり１回から３回、体重ｋｇ当たり化合物１０ｍｇから５０ｍｇの投与が適切であり得る。適切な用量値は、常用試験により選択できる。前記の化合物は単独で投与するか、あるいは他の治療剤と組み合わせて同時に又は連続的に投与してもよい。例えば、前記化合物は、当業者に知られている抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症薬又はワクチンと組み合わせて投与してもよい。前記化合物は、適切な経路で、例えば経口、静脈内、筋肉内及び皮下投与し得る。前記化合物は、適切な部位に直接に投与してもよいし又は特定の部位、例えばある種の細胞を標的とする方法で投与してもよい。適切なターゲッティング方法は既に知られている。

本発明の別の局面は、前記の式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種又はその医薬適合性の塩を、１種又はそれ以上の医薬適合性のアジュバント、希釈剤又は担体及び／又は１種又はそれ以上の治療又は予防活性剤と混合することからなる医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明の化合物は、下記の式（ＸＩＶ）の化合物を下記の式（ＸＶ）の化合物と反応させることからなる方法により製造し得る：

（式中、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有し、またＬ^１は適切な脱離性基を表す。）
前記の脱離性基Ｌ^１は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ヨウ素原子；又は硫酸部分、例えばメトキシスルホニルオキシ基である。この反応は、塩基、例えば炭酸セシウム又は水素化リチウムの存在下で；適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン中で都合よく行われる。

Ｒ^２が水素原子である場合の前記の式（ＸＩＶ）で示される中間体は、次式（ＸＶＩ）：

（式中、Ｚ及びＲ^３は前記の意味を有する）のアミドキシムを、典型的にはキシレン中で、還流温度で加熱することにより環化させることによって製造し得る。

式（ＸＶＩ）のアミドキシムは、下記の式（ＸＶＩＩ）の化合物と下記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｚ及びＲ^３は前記の意味を有する）とを、場合によりトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で；適切な溶媒（これは典型的には塩素化溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタンである）中で反応させることにより製造し得る。

式（ＸＶＩＩ）のアミドキシムは、ヒドロキシルアミンを式 Ｚ−ＣＮのニトリルと；典型的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより製造し得る。

別の方法において、本発明の化合物は、前記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、下記の式（ＸＩＸ）

（式中、Ｚ及びＲ^１は前記の意味を有する）の化合物と反応させ；次いでそれによって得られる中間体を環化させることからなる方法によって製造し得る。

化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）の反応は、適切な溶媒中で都合よく達成し得る。前記の溶媒は、典型的には塩素化溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタンである。次の中間体の環化は、キシレン中で加熱することによって適切に行われる。

前記の式（ＸＩＸ）の中間体は、式 Ｒ^１−ＮＨＯＨ の化合物と式 Ｚ−ＣＮ のニトリルとを、典型的には炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることによって製造し得る。

式 Ｚ−ＣＮ のニトリルは、市販の供給源から得てもよいし、又は当業者に知られている確立された方法を使用して対応する式 Ｚ−ＣＯＮＨ_２の第一級アミドから製造してもよい。

式 Ｚ−ＣＯＮＨ_２の第一級アミドは、市販の供給源から入手してもよいし、又は当業者に知られている確立された方法を使用して対応するエステル又はカルボン酸から製造してもよい。

別の方法において、本発明の化合物は、前記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＸＸ）：

（式中、Ｚ及びＲ^１は前記の意味を有する）の化合物と反応させ；次いでそれによって得られる中間体を環化させることによって製造し得る。

化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＸ）との反応は、クロロホルムのような溶媒中で都合よく達成される。次の中間体の環化は、キシレン中で加熱することによって適切に行われる。

前記の式（ＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＩ）：

（式中、Ｚ及びＲ^１は前記の意味を有する）の化合物と反応させることによって製造し得る。

式（ＸＸＩ）の中間体は、ヒドロキシルアミンを式Ｚ−ＣＨＯの化合物と反応させ；次いでそれによって得られるオキシムをＮ−クロロコハク酸イミドで処理することによって製造し得る。

別の方法において、本発明の化合物は、式 Ｚ−Ｂ（ＯＨ）_２ の化合物を下記の式（ＸＸＩＩ）：

（式中、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有し、またＬ^２は適切な脱離性基を表す）で示される化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることによって製造し得る。

前記の脱離性基Ｌ^２は、典型的にはハロゲン原子、例えば塩素原子である。

前記の反応で使用される遷移金属触媒は、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であることが適切である。

前記の式（ＸＸＩＩ）で示される中間体のＬ^２が塩素原子である場合には、かかる化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有する）で示される化合物を、オキシ塩化リンと反応させることによって製造し得る。

前記の式（ＸＸＩＩＩ）で示される中間体は、下記の反応工程図に示されるようにして製造し得る：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記の意味を有し、またＡｌｋはＣ_１〜６アルキル基、例えばメチル基又はエチル基、特にエチル基を表す）。

前記の複数の方法のいずれかの方法により最初に得られる式（Ｉ）の化合物は、適切ならば、当業者に知られている方法でその後に別の式（Ｉ）の化合物に転化させ得ることが理解される。例えば式（Ｉ）の化合物であって式中の部分Ｚが前記で特定したような単純で比較的小さい基で置換される場合の化合物は、多数の実施例に記載の方法と同様の方法で、対応する化合物であって式中のＺが前記の式（ＩＩ）の基で置換される場合の化合物に転化させ得る。式（Ｉ）の化合物であって式中のＲ^２が水素原子を表す場合の化合物は、慣用のエーテル化法又はエステル化法により、対応する化合物であって式中のＲ^２が水素原子以外の置換基である場合の化合物に転化させ得る。式（Ｉ）の化合物であって式中のＲ^２がＣ_１〜６アルキル基、例えばエチル基を表す場合の化合物は、三臭化ホウ素を用いて処理することによって、対応する化合物であって式中のＲ^２が水素原子を表す場合の化合物に転化させ得る。また、式（Ｉ）の化合物であって式中のＲ^２がｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて処理することによって、対応する化合物であって式中のＲ^２が水素原子を表す場合の化合物に転化させ得る。式（Ｉ）の化合物であって式中のＲ^２がＣ_２〜６アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、例えばアセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基を表す場合の化合物は、標準のケン化方法によって、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ性試薬で処理することによって、対応する化合物であって式中のＲ^２が水素原子を表す場合の化合物に転化させ得る。式（Ｉ）の化合物であって式中のＲ^３が水素原子を表す場合の化合物は、慣用のエステル化法によって、例えば適切な式 Ｒ^３−ＯＨ のアルコールを用いて塩酸のような鉱酸の存在下で処理することによって、対応する化合物であって式中のＲ^３が水素原子以外の置換基である場合の化合物に転化させ得る。式（Ｉ）の化合物であって式中のＲ^３が水素原子以外の置換基である場合の化合物は、標準のケン化方法によって、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ性試薬で処理することによって、対応する化合物であって式中のＲ^３が水素原子である場合の化合物に転化させ得る。

生成物の混合物が、本発明の化合物を製造するために、前記の方法により得られる場合には、所望の生成物は前記混合物から、適切な段階で慣用の方法、例えば分取ＨＰＬＣ；又は例えばシリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系と共に使用するカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。

本発明の化合物を製造するための前記の方法により立体異性体の混合物が生成する場合には、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような慣用の方法で分離し得る。前記の新規化合物は、ラセミ体で製造し得るし又は個々の鏡像異性体はエナンチオ特異的合成法又は分割法によって製造し得る。前記の新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような標準法でその成分鏡像異性体に分割し得るし、又は光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸を用いて塩を形成することによる鏡像異性体対の形成、その後の分別結晶化及び遊離塩基の再生により成分鏡像異性体に分割し得る。

前記の新規化合物はまた、鏡像異性体エステル又はアミドを形成し、次いでクロマトグラフ分離し、そしてキラル補助剤を除去することによって分割し得る。

前記の合成順序の間に、関連する分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいものであり得る。これは、慣用の保護基、例えば文献 Ｐｒｏｃｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｃｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９．に記載の保護基を用いて達成し得る。これらの保護基は、都合のよいその後の工程で当業者に知られている方法を使用して除去し得る。

以下の実施例により、本発明の化合物の製造を例証する。

本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼの強力な阻害剤である。これらの化合物のμＭで表されるＩＣ_５０値は、次のようにして測定することができる。

Ｃ型肝炎ウイルスＲｄＲｐの阻害試験
国際公開第ＷＯ９６／３７６１９号明細書には、組換えＨＣＶ ＲｄＲｐであって該酵素をコードする組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞由来の組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの製造が記載されている。この精製酵素が、ＲＮＡを鋳型として使用して生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ＲＡＮポリメラーゼ活性を有することが明らかにされた。前記文献には、ポリ（Ａ）を鋳型として使用し且つオリゴ（Ｕ）をプライマーとして使用する重合検定法（アッセイ）が記載されている。トリチウム化ＵＴＰの取り込みを、酸不溶性放射能を測定することによって定量する。本発明者らはこの検定法をＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害剤として実施例の化合物を選別するのに用いた。

放射性ＵＭＰの取り込みを次のようにして測定した。標準反応（１００μｌ）を、２０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ＯＵ Ｒｎａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ製）、０．０５％トリトンＸ−１００、１μＣｉ［^３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ）、１０μＭ ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌ ポリ（Ａ）を含有する緩衝液中で行った。オリゴ（Ｕ）_１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ製）をプライマーとして加えた。最終ＮＳＳＢ酵素濃度は２０ｎＭであった。２２℃で１時間インキュベートした後に、１００μｌの２０％ＴＣＡを加え、試料をＤＥ８１フィルターに加えることによって反応を停止させた。前記フィルターを、１Ｍ Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡで十分に洗浄し、水で洗浄し、次いでエタノールで洗浄し、風乾し、次いでフィルターに結合された放射能をシンチレーションカウンターで測定した。反応を種々の濃度のそれぞれの化合物の存在下で行うことによって、それぞれの化合物について下記の式を使用してＩＣ_５０値を測定することができた：
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ_５０）^Ｓ
（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の傾きである）。

実施例の化合物を上記の検定法で試験した。化合物は全て１００μＭ以下のＩＣ_５０値を有することが認められた。

（実施例）
下記の略語を実施例で使用する：
Ａｃ：酢酸塩、酢酸エステル； ａｎｈｙｄｒ．：無水； ａｐｐ．：明らかな又は見掛けの； ａｑｕ．：水性； Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル； 食塩水：塩化ナトリウムの飽和水溶液； Ｂｚ：ベンゾイル； ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド； ｂｐ：沸点； Ｂｕ：ブチル； ＤＣＭ：ジクロロメタン； ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン； ４−ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド； ｅｑ：当量； Ｅｔ：エチル； ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル； ｈ：時間； ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート； Ｍｅ：メチル； ｍｉｎ：分； ｍｐ：融点； ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド； ＰＥ：石油エーテル（ｂｐ ４０〜６０℃）； Ｐｈ：フェニル； ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル； Ｐｒ：プロピル； Ｐｖ：ピバロイル； ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート； ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー； ｓａｔ．：飽和； ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明示しない限りは３００Ｋの温度で分光計Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ３００又はＡＭＸ ４００を用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準テトラメチルシラン又は残留溶媒ピークに対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で記録される。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについては、重要なピークをプロトンの順位番号、多重度（ｓ、一重線； ｄ、二重線； ｔ、三重線； ｑ、四重線； ｍ、多重線； ｂｓ、幅広い一重線）、ヘルツ（Ｈｅｒｚ）で表されるカップリング定数で記録した。質量スペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ １００ を用いて、陰イオン化（ＥＳ⁻）又は陽イオン化（ＥＳ^＋）方式で得、結果を親イオンのみについて電荷に対する質量の比（ｍ／ｚ）として記録し、次いで多くの場合にはイオンの相対存在量により記録する。

有機抽出液は通常は硫酸ナトリウムで乾燥し、前記乾燥剤を濾過することにより除去し、また溶媒はロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させた。

フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌの公表された方法（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３）に従ってシリカゲルを用いて行うか、又は予め装填されたカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を有するフラッシュクロマトグラフィー装置を用いて行った。

分取ＲＰ−ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ４８６吸光検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００ 分離モジュールを用いて行った。化合物は、それぞれ０．１％のＴＦＡを含有する水及びアセトニトリルの濃度勾配を用いて溶出した。特に明示しない限りは、Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム又はＸ−ｔｅｒｒａ カラム（１９×１５０ｍｍ、７μｍ）を使用し、１５ｍｌから２５ｍｌ／ｍｉｎの流量を用いた。

２−［３−（｛［２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：３−ニトロチオフェン−２−カルボニトリル
Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ（Ｐ．Ｒ．Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，３７２９）によって報告された方法の変法を、下記の通り使用した：市販の３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｅｑ）を水（３．８Ｍ）に懸濁し、次いで濃塩酸（１２５ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で４５分間攪拌し、次いで氷／塩浴（内部温度計）を用いて−１０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１ｅｑ）を水（６Ｍ）に溶解した溶液を、滴下ロートを介して注意深く加えた。その間、内部温度を−５℃から０℃の間に保った。添加後、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで四弗化ホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を水（４．８Ｍ）に溶解した溶液を用いて一度に処理した。沈殿した塩を濾過することにより単離し、冷５％四弗化ホウ酸ナトリウム、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで風乾した。このようにして得られたベージュ色固体（８１％）を、さらに精製することなく使用した。活性化銅ブロンズ（３ｅｑ； 活性化用、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ 第５版，ｐ．４２６参照）を、亜硝酸ナトリウム（１２ｅｑ）を水（６．７Ｍ）に溶解し、機械攪拌した溶液に加えた。激しく攪拌した混合物に、前記の化合物（１ｅｑ）を水（１Ｍ）に懸濁した懸濁物を室温で１時間にわたって少量ずつ加えた。添加後に、攪拌をさらに１時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでケイソウ土（セライト）を通して濾過した。相分離した後に、水性相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を活性炭の存在下に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルを赤色固体（９２％）として得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）３．９０（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５）。

前記のエステル（１ｅｑ）を、十分に密閉したパイレックス瓶（Ｐｙｒｅｘ ｂｏｔｔｌｅ）中で、アンモニア（６．１５ｅｑ）をメタノール（２Ｍ）に溶解した溶液の存在下に１００℃で２４時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を熱酢酸エチルから結晶化させて３−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド（７４％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２８（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），７．９１（１Ｈ，ｂｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｓ）。酢酸エチルからさらに再結晶化することにより分析試料を得た；Ｃ_５Ｈ_４Ｎ_２Ｏ_３Ｓについての元素分析：Ｃ，３４．８８；Ｈ，２．３４；Ｎ，１６．２７。実測値：Ｃ，３４．７５；Ｈ，２．２４；Ｎ，１５．９６。

前記のアミド（１ｅｑ）をジクロロメタン（０．１２Ｍ）に溶解した。トリエチルアミン（３ｅｑ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１．３ｅｑ）をそのままで滴加した後に、反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。次いで、得られた溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、連続的に塩酸、（１Ｎ、２回）、水（１回）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２回）及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して黒ずんだ色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ７：３＋１％ＭｅＯＨ）で精製して、２−シアノ−３−ニトロチオフェン（９７％）を得た。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）。ジクロロメタン／ｎ−ペンタンから再結晶化することにより分析試料を得た；Ｃ_５Ｈ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓについての元素分析：Ｃ，３８．９６；Ｈ，１．３１；Ｎ，１８．１７；Ｓ，２０．８０。実測値：Ｃ，３８．９２；Ｈ，１．２０；Ｎ，１８．０３；Ｓ，２１．３１。

工程２：Ｎ’−ヒドロキシ−３−ニトロチオフェン−２−カルボキシイミドアミド
実施例１、工程１に記載のようにして製造したニトリル（１ｅｑ）を、水とエタノールの混合物（０．２１Ｍ、７．５：１）に懸濁した。炭酸ナトリウム（１．７ｅｑ）とヒドロキシルアミン（３．３ｅｑ）とを加え、得られた混合物を室温で２４時間放置した。橙色固体を濾過することにより単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して前記アミドキシムを橙色固体（８６％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．０８（２Ｈ，ｂｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），９．９５（１Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ジクロロメタン／ｎ−ペンタンから再結晶することにより分析試料を得た。ｍｐ ２０１〜２０２℃；Ｃ_５Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての元素分析：Ｃ，３２．０９；Ｈ，２．６９；Ｎ，２２．４５；Ｓ，１７．１３。実測値：Ｃ，３２．３４；Ｈ，２．６４；Ｎ，２１．９６；５，１７．４７。

工程３：２−（｛［１−アミノ−１−（３−ニトロチエン−２−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）ブタ−２−エン二酸ジメチル
前記のようにして製造したアミドキシム（１ｅｑ）をジクロロメタン（０．２５Ｍ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．５ｍｌ）と、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．０５ｅｑ、塩基性アルミナ上で濾過したもの）とを加えた。混合物を３時間還流した。混合物はこの時間の間に均質になった。ジクロロメタンを蒸発させて赤色油状物を得、これを酢酸エチルに溶解した。水及び食塩水で洗浄した後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた残留油状物（９７％）を、さらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３，２ジアステレオマー２．５：１^＊）３．６８^＊，３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８３，３．９０^＊（３Ｈ，ｓ），５．８８^＊，５．９４（１Ｈ，ｓ），５．８４^＊，６．１０（２Ｈ，ｂｓ），７．３３，７．３８^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６，５．６^＊），７．５８，７．６１^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６，５．６^＊）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋，３５２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程４：５−ヒドロキシ−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物をキシレン（０．２Ｍ）に溶解した溶液を、ＴＬＣで出発原料の消失が確認されるまで還流温度で加熱した。反応混合物を、冷蔵庫内で４℃で一晩貯蔵し、生成した沈殿物を濾過することにより単離した。得られた固体を、酢酸エチル及び石油エーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥した。生成物が黄色粉末（４８％）として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．８２（３Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），１１．８（１Ｈ，ｂｓ），１３．３（１Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９６（Ｍ−Ｈ）⁻。

工程５：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロチエン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物（１ｅｑ）を無水ピリジン（０．２５Ｍ）に室温で溶解した。触媒量の４−ＤＭＡＰを加え、次いでピバロイルクロリド（１ｅｑ）をそのままで加えた。室温で３時間経過した後に、ピリジンを減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、塩酸（１Ｎ、２回）で洗浄した。揮発物を除去した後に、得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶して標題化合物（６５％）を淡褐色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３０（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），１３．９（１Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物（１ｅｑ）を無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解した。炭酸セシウム（１．５ｅｑ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。５分後に、硫酸ジメチル（２ｅｑ）をそのまま滴加し、反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水性塩化アンモニウム（２Ｍ）及び食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１、次いで１：１）により、第二の画分として標題化合物を無色固体（５０％）として得た。第一の画分はＯ−メチル化化合物（データは示さなかった）を含有する。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ジクロロメタン／ｎ−ペンタンから再結晶することにより分析試料を得た。ｍｐ１５９〜１６１℃；Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_７Ｓについての元素分析：Ｃ，４８．６０；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．６３；Ｓ，８．１１。実測値：Ｃ，４８．５６；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．６６；Ｓ，７．８４。

工程７：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物をメタノール（０．０２Ｍ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、２０重量％）を加え、次いで反応混合物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、触媒を十分に洗浄し、次いで濾液から溶媒を蒸発させて標題化合物（９３％）を黄色粉末として得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２９（９Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．０５（２Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程８：２−［３−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
前記のアミン（１ｅｑ）をジクロロメタン（０．１Ｍ）及びピリジン（３ｅｑ）に溶解した溶液に、ｏ−クロロベンジルイソシアネート（１．１ｅｑ）をそのまま０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その際にさらに１．１ｅｑのイソシアネートを加えた。反応混合物を５時間還流させ、次いで室温まで冷却した。酢酸エチルで希釈した後に、有機相を塩酸（１Ｎ）、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をメタノール（０．５Ｍ）中で水酸化ナトリウム（０．５Ｍ、３ｅｑ）を使用して８５℃で１時間直接に加水分解した。得られた溶液を室温に冷却し、塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨ２に酸性化した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後に、２−［３−（｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸を無色粉末として得た（３８％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３２（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．２２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），８．８８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁻）４４３，４３５（Ｍ−Ｈ）⁻。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５，６−ジヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
２−チオフェンアミドキシム（１．０ｅｑ）をクロロホルムに溶解した溶液（１．１Ｍ）に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．０２ｅｑ）を滴加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮して残留物を得、これをキシレンに溶解した。得られた溶液（１．３Ｍ）を還流温度で５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。生成した沈殿物を濾過することにより採取し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで酢酸から結晶化させて標題化合物（２６％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，３．５），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．５），１０．４８（１Ｈ，ｂｓ），１３．２０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋，８５％。

工程２：５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
５，６−ジヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ）をジクロロメタンに溶解した溶液（０．２Ｍ）をピリジン（１０．０ｅｑ）で処理し、塩化ベンゾイル（１．５ｅｑ）を滴加した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで濃縮して残留物を得、これを水性塩酸（１Ｎ）及び酢酸エチルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、次いで乾燥して標題化合物（７６％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．７７（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．１，３．９），７．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．９），１３．７３（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋，７０％。

工程３：５−（ベンゾイルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ）をテトラヒドロフランに溶解した溶液（０．０６Ｍ）を、炭酸セシウム（２．０ｅｑ）で処理し、次いでヨウ化メチル（６．０ｅｑ）を滴加した。得られた混合物を４０℃で１２時間攪拌し、次いで減圧濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル及び水性塩酸（１Ｎ）に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルに２５％溶解した酢酸エチル）で精製して標題化合物（３２％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．７３（３Ｈ，ａ），３．７８（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，３．９），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．９，０．９），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，０．９），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８）。

工程４：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンゾイルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ）を水性水酸化ナトリウム（０．５Ｎ、３ｅｑ）に懸濁した懸濁物（０．０９Ｍ）を、５０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで水性塩酸（１Ｎ）で酸性化した。沈殿物を採取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して標題化合物（２５％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．５８（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，３．０），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）；δ_Ｃ（７５ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３４．４，１２７．２，１２７．７，１３０．０，１３０．１，１３６．４，１４３．７，１４５．６，１５９．０，１６８．６；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：１，３−チアゾール−２−カルボニトリル
２−ブロモチアゾール（１ｅｑ）を、シアン化銅（Ｉ）（２．３ｅｑ）を無水ＤＭＦ（１Ｍ）に溶解した攪拌溶液に、１４０℃で滴加した。この反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却した後にジエチルエーテルに注ぎ、１０分間激しく攪拌した。エーテル層を油状残留物から傾瀉し、水及び食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に、所望のニトリルを無色液体（３４％）として得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１１１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程２：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程２で安息香酸誘導体を形成させた〔これは、５，６−ジヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１ｅｑ）からＤＭＦ（０．１Ｍ）中でＰｙＢＯＰ（１．１ｅｑ）及びトリエチルアミン（３．０ｅｑ）を使用して安息香酸（１．１ｅｑ）と連結することにより得られた〕以外は、本質的に実施例２に記載の方法を使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し次いで凍結乾燥した後に、標題化合物を無色粉末として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．９１（３Ｈ，ｓ），７．９０−８．１０（２Ｈ，ｍ）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３３．２，１２４．７，１２６．７，１４０．６，１４３．５，１４６．５，１５８．６，１６３．１，１６７．８；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程２に記載のようにして得た）を実施例１、工程８に記載のようにして加水分解して標題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２５（３Ｈ，ａ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３２．８，１２２．８，１２６．７，１２９．５，１３５．５，１３９．６，１４５．０，１４７．７，１５８．２，１６７．１；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２９６（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸塩酸塩
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）を実施例１、工程８に記載のようにして加水分解して標題化合物を得た。酸性化することにより生成物が沈殿し、これを濾過することにより単離し、減圧乾燥した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；Ｄ_２Ｏ＋１５μｌ １Ｎ ＮａＯＨ）３．３４（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５，３），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２６６（Ｍ−Ｈ）⁻，８０％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ブロモチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリルから出発して実施例１、工程２〜８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３０（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３３１，３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２−［３−（アセチルアミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）（実施例１、工程７に記載のようにして得た）を、ＤＭＦ中、無水酢酸（２ｅｑ）で処理し、実施例１、工程８に記載のようにして加水分解した後で、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し次いで凍結乾燥した後に、標題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５２），１０．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３０８（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

２−［３−（ベンゾイルアミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）（実施例１、工程７に記載のようにして得た）を、クロロホルム（０．１Ｍ）中で触媒量の４−ＤＭＡＰの存在下に塩化ベンゾイル（１．１ｅｑ）で処理し、実施例１、工程８に記載のようにして加水分解した後で、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し次いで凍結乾燥した後に標題化合物を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３２（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．２，７．４），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），１０．２２（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３７０（Ｍ−Ｈ）⁻，２０％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝チエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸 （１．１ｅｑ）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１ｅｑ）を加え、次いでＢＯＰ−Ｃｌを加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、固体状５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）（実施例１、工程７に記載のようにして得た）を加え、次いでトリエチルアミン（２．２ｅｑ）を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。酢酸エチルから処理した後に得られた粗生成物を、実施例１、工程８に記載のようにして加水分解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後に５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝チエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸を得た（２３％）。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．２９（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ａ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），１０．４８（１Ｈ，ｂｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４３７（Ｍ−Ｈ）⁻，８０％。

２−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝チエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例９に記載の実験方法に従って、３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸及び５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）（実施例１、工程７に記載のようにして得た）とから、標題化合物を製造した（４０％）。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），３．２９（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），１０．２４（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４３４，４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２−｛３［（アニリノカルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）とフェニルイソシアネートとから、標題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．４１（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），８．７０（１Ｈ，ｂｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３８５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

２−（３−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）と２−ビフェニリルイソシアネートとから、標題化合物を得た（１４％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３０（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．６３−７．７８（３Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

２−（３−｛［ベンズヒドリルアミノ）カルボニル］アミノ｝チエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）とジフェニルメチルイソシアネートとから、標題化合物を得た（５２％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭ５０−ｄ_６）３．３５（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．２１−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４７５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）と（Ｒ，Ｓ）−１−（ナフチル）エチルイソシアネートとから、標題化合物を得た（２６％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），３．３４（３Ｈ，ｓ），５．５２−５．６４（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．４８−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７：６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），８．８６（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４６３（Ｍ−Ｈ）⁻，８０％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）とトランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネートとから、標題化合物を得た（４７％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．０９−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｂｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），８．８２（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４２５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）と２−フェニルエチルイソシアネートとから、標題化合物を得た（２８％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），３．１３−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），８．６８（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４１３（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−２−｛３−［（イソブトキシカルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例１、工程８に記載の方法に従って、塩基としてトリエチルアミンを使用して、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにして得た）とギ酸イソブチルとから、標題化合物を得た（１８％）。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．７９−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），９．３（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）３６６（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

Ｎ^１−ベンジル−Ｎ^２−［２−（４−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオフェン−３−イル］グリシンアミド
ブロモアセチルブロミドとベンジルアミンとをクロロホルム中で固形炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させることによって得られたＮ−ベンジル−２−ブロモアセトアミド（１ｅｑ）を、ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（過剰量）を加え、次いで固形 ５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。酢酸エチルから処理した後に得られた粗生成物を実施例１、工程８に記載のようにして加水分解した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後に、標題化合物が得られた（１２％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．５２（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．１７−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］アミノ｝チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
１，２−ジクロロエタン（０．２Ｍ）中の桂皮アルデヒド（１．５ｅｑ）、酢酸（５ｅｑ）及び５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５ｅｑ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。水性相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結晶化して、５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−２−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］アミノ｝チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（８２％）を黄色粉末として得、これを０．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｅｑ）を使用してメタノール中で、実施例１、工程８に記載のようにして加水分解した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後に、５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］アミノ｝チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸が得られた（６１％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．５８（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ５．６，１６．０），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．３０（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ７．２，７．４），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ）３８２（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

２−（４−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）チオフェン−３−アミニウムトリフルオロアセテート
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−２−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］アミノ｝チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１９参照）をメタノール／酢酸エチル（０．１Ｍ溶液、容量／容量比で３：２）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１５重量％）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒を濾過して除去した後に、溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｅｑ）を使用してメタノール中で、実施例１、工程８に記載のようにして加水分解した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し次いで凍結乾燥した後に、標題化合物が得られた（３１％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．８１（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３８４（Ｍ−Ｈ）⁻，７５％。

２−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］チオフェン−２−カルボニトリル
３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸（Ｄ．Ｅ．Ａｍｅｓ ＆ Ｏ．Ｒｉｂａｉｒｏ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７５，１３９０−１３９５に従って３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から製造した）をジオキサン（０．７Ｍ）に溶解した攪拌溶液に、ピリジン（０．６ｅｑ）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び炭酸水素アンモニウム（１．２６ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水（１回）、塩酸（１Ｎ、１回）、水（１回）及び食塩水（１回）で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色固体（９５％）を得、これをジクロロメタン（０．３Ｍ溶液）に溶解した。トリエチルアミン（２．５ｅｑ）を加え、得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸を滴加し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで有機相をＨＣｌ（１回）、水（１回）、ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製して、（２−シアノチエン−３−イル）酢酸エチルを淡黄色油状物として得た（７５％）。この化合物を無水ＴＨＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次いでＥｔＯＨ（４ｅｑ）及びＮａＢＨ_４（１．１ｅｑ）を加え、得られた混合物を５０℃で４８時間攪拌した。エタノールを加えて反応を停止させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１＋１％エタノール）で精製し、３−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−カルボニトリルを淡黄色油状物として得た（６０％）
前記のニトリルを無水ＴＨＦ（０．６Ｍ溶液）に溶解し、０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｅｑ）を滴加し、１０分後に臭化ベンジル（１．４ｅｑ）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩攪拌した。若干量の水を加え、水性相を酢酸エチル（３回）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製して、３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］チオフェン−２−カルボニトリルを無色油状物として得た（７８％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．３），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．３），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２４２（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

工程２：２−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
標題化合物を、前記のニトリルから実施例１、工程２〜６及び８に記載のようにして製造し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し次いで凍結乾燥した後に、白色粉末（全体の３％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．ｌ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３８５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：（４−シアノチエン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノチオフェン−３−カルボニトリル（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解した溶液（０．６Ｍ）を、ピリジン（１．１５ｅｑ）及びジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｅｑ）で処理し、次いで還流下に４５分間加熱した。冷却した溶液を減圧濃縮し、残留物を水性塩酸（１Ｎ）で希釈した。酢酸エチルで抽出した後に、有機層を減圧濃縮して標題化合物（８３％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．４７（９Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｓ）。

工程２：｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］チエン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−シアノチエン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｅｑ）をメタノールに溶解した溶液（０．５Ｍ）を、トリエチルアミン（１．７ｅｑ）で処理し、次いで５０℃で１２時間加熱した。得られた溶液を冷却し、濃縮し、次いで残留物を水及び酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、乾燥し、次いで濃縮して標題化合物（１００％）を橙色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．４７（９Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２５６（Ｍ−Ｈ）⁻。

工程３：２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
一般的に実施例２、工程１に記載の方法に従って、｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］チエン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを標題化合物に転化させた。環化させた後に、得られた沈殿物をメタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物（２８％）を淡黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．４８（９Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）１３．１０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル
一般的に実施例１、工程５に記載の方法に従って、ピリミジンに溶解した２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ）とピバロイルクロリド（１．０ｅｑ）とから、後処理後に、標題化合物を褐色固体（１００％）として得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），１３．４６（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
一般的に実施例２、工程３に記載の方法に従って、２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ）を、ＴＨＦ（０．１２Ｍ）中で、炭酸セシウム（１．１ｅｑ）及びヨードメタン（３．０ｅｑ）を使用してメチル化した。混合物を４０℃で一晩攪拌し、次いで室温まで冷却し、水性塩酸（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、次いで濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルに２５％溶解した酢酸エチル）で精製して、２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−メトキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（４８％、データは示していない）を白色固体として得且つ標題化合物（１６％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６，３４０Ｋ）１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．４），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．４），９．１６（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルを、ＤＣＭとＴＦＡの１：１混合物（０．２Ｍ）で処理した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をピリジンに溶解し、得られた溶液（０．２Ｍ）を２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート（０．９ｅｑ）で滴加処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を塩酸（１Ｎ）、水及びジエチルエーテルで洗浄して固体を得、これをＴＨＦと水の４：１混合物に溶解した。水酸化リチウム（５．０ｅｑ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ｐＨ２に酸性化した。生成した沈殿物を採取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して標題化合物（３７％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３１（３Ｈ，ｓ），７．４９−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８５，４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２−｛３−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
２−（３−アミノチエン−２−イル）−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例１、工程７に記載のようにしてで得た）を無水アセトニトリルに溶解し、得られた溶液（０．０３Ｍ）を２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート（１．１ｅｑ）で滴加処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して固体を得、これをＭｅＯＨとジオキサンの１：１混合物に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ｐＨ２に酸性化した。生成した沈殿物を採取し、ジエチルエーテルで洗浄した。ＲＰ−ＨＰＬＣで最終精製して、標題化合物を明灰色粉末として得た（収率１６％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３１（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８５，４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル
一般的に実施例１、工程２、並びに実施例２、工程１及び２に記載の方法に従って、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゾニトリルから標題化合物を製造した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程２：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
本質的に実施例２、工程３に記載の方法に従って、５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸メチルをＴＨＦ中で炭酸セシウム及びヨウ化メチルで処理した。この反応によりＮ−及びＯ−メチル誘導体が約６０／４０の比率で得られ、これらをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９８：２）で分離して標題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程３：５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをＤＣＭとＴＦＡの４：１混合物（０．１Ｍ）に懸濁した。３０分後に揮発物を蒸発させ、残った固体をジエチルエーテルと共に磨砕して標題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．０，８．３），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），９．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程４：５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルを０．５Ｎ ＮａＯＨに懸濁し、８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌを加えた後に、標題化合物が白色固体として沈殿し、これを濾取し、減圧乾燥した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３０（３Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），９．７４（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

２−（３−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
この化合物は、３−ニトロベンゾニトリルから本質的に実施例１、工程２〜６に記載の方法に従って得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３１（９Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．９３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）を乾燥ジオキサンに溶解した溶液（０．１Ｍ）に、固形水素化リチウム（１．４ｅｑ）を３８℃で加え、混合物を４５分間攪拌した。硫酸ジメチルを乾燥ジオキサンに溶解した溶液（０．２Ｍ、１．３ｅｑ）を６０℃で１０時間にわたってシリンジポンプにより加えた。混合物をさらに８時間攪拌し、次いで反応を食塩水を用いて停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルに３０％溶解した酢酸エチル）で精製して、標題化合物（７５％）を白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３２（９Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋，８０％。

工程３：２−（３−アミノフェニル）−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをメタノールに溶解した溶液（０．１Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１０重量％）を加えた。得られた懸濁物を水素雰囲気下で４時間攪拌し、次いで濾過し、濃縮して標題化合物（９７％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３１（９Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程４：２−（３−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
２−（３−アミノフェニル）−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルを無水クロロホルムに溶解した溶液（０．１Ｍ）を２−ビフェニリルイソシアネート（１．２ｅｑ）で処理した。混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランと水酸化ナトリウムの１：１混合物（１Ｎ）に溶解した。得られた溶液（０．０５Ｍ）を８０℃で１時間攪拌し、氷浴中で冷却し、次いで塩酸（１Ｎ）で処理した。生成した沈殿物を採取し、次いで水及びジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（６０％）を白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３１（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），９．２１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４５５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

２−［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドシピリミジン−４−カルボン酸
本質的に実施例２５、工程４に記載の方法に従って、２−（３−アミノフェニル）−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルと３−イソシアナト安息香酸エチルから標題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３７（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４２３（Ｍ−Ｈ）⁻，８０％。

２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボキシイミドアミド
実施例１、工程１に記載のようにして製造したニトリル（１ｅｑ）を、水とエタノールの３：１混合物（０．４Ｍ）に懸濁した。炭酸ナトリウム（１．２５ｅｑ）とＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｅｑ）とを加え、混合物を７０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をエタノールに溶解し、セライトの充填物を通して濾過した。エタノールを蒸発させ、得られた固体をエチルエーテルと共に磨砕し、濾過し、次いで乾燥した。前記アミドキシムが赤橙色固体（９６％）として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２５（３Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｂｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋，４０％。

工程２：５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（３−ニトロチエン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチル
上記のようにして製造したアミドキシム（１ｅｑ）を、クロロホルムとメタノールが１：１の混合物（０．２Ｍ）に０℃で溶解した。アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．０５ｅｑ、塩基性アルミナを用いて濾過したもの）を上記と同じ温度で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させると黄色油状物が残り、これを酢酸エチル及びジクロロメタンに溶解した。塩化アンモニウム（１Ｎ、２回）、水及び食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を減圧濃縮した。残留物（９８％）を、さらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物をキシレンに溶解した溶液（０．２Ｍ）を、ＴＬＣで原料の消失が明らかになるまで、還流温度で加熱した。反応混合物を冷蔵庫内で４℃で一晩貯蔵し、生成した沈殿物をろ過することにより単離した。得られた固体を、石油エーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥した。生成物が褐色粉末として得られた（５７％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），１０．９０（１Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３１０（Ｍ−Ｈ）⁻。

工程４：５−（アセチルオキシ）−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
トリエチルアミン（２．２ｅｑ）と無水酢酸（２ｅｑ）を、前記の化合物（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解した溶液（０．２Ｍ）に加え、反応混合物を室温で１．６時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸（１Ｎ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄した。揮発物を除去した後に、標題化合物が淡黄色固体（９７％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程５：５−（アセチルオキシ）−２−（３−アミノチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−（アセチルオキシ）−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルを酢酸エチルに溶解した溶液（０．１Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、２０重量％）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、温酢酸エチル及びＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、標題化合物が淡黄色固体（８０％）として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．０８（２Ｈ，ｂｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程６：２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
トリエチルアミン（６ｅｑ）とベンジルスルホニルクロリド（４ｅｑ）を、５−（アセチルオキシ）−２−（３−アミノチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをアセトニトリルに溶解した溶液（０．１Ｍ）に加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後に、有機層を塩酸（１Ｎ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄した。５−（アセチルオキシ）−２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルが淡黄色固体（６０％）として得られ、これを１，４−ジオキサンと水酸化ナトリウム（１Ｎ）の２：１混合物に溶解した（０．０５Ｍ溶液）。反応混合物を７５℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、塩酸（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後に２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（５０％）を無色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．４８（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），１０．１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛３−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
本質的に実施例２７、工程６に記載の方法に従って、標題化合物を無色固体（３０％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．１０（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５，８），７．６０−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．２０−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
ヒビノ（Ｓ．Ｈｉｂｉｎｏら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，４９，５００６）によって文献に記載されたようにして製造した３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（１ｅｑ）を、エタノール（１．１Ｍ）に溶解した。室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｅｑ）と炭酸水素ナトリウム（１ｅｑ）とを水（１Ｍ）に溶解した溶液を加え、得られた混合物をこの温度で２時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、水性相を酢酸エチルで抽出した（３回）。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発させて、灰白色固体（定量的）を得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３；２異性体，１．１：１^＊）４．００−４．１９（４Ｈ，ｍ），５．９９^＊，６．０９（１Ｈ，ｓ），７．１２^＊，７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２^＊，５．３），７．２５^＊，７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２^＊，５．３），８．４５，８．５６^＊（１Ｈ，ｓ）。

前記のアルドオキシム（１ｅｑ）を、酢酸銅（ＩＩ）水和物（０．１ｅｑ）を含有するアセトニトリル（０．４Ｍ）に溶解した。トリエチルアミン（１．５ｅｑ）を滴加し、得られた混合物を加熱還流した。３０分後に、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）は、出発原料が完全に転化されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製して、上記ニトリル（８７％）を油状液体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）４．２１−４．０６（４Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）；δ_Ｃ（ＣＤＣｌ_３）６５．５，９８．６，１０８，２，１１２．８，１２６．８，１３１．９，１４９．７。

工程２：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキシイミドアミド
Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．７ｅｑ）を水（０．３Ｍ）に溶解した溶液と、炭酸ナトリウム（１．７ｅｑ）とを、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（１ｅｑ）に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．１８（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０４（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．５１（１Ｈ，ｂｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキシイミドアミド（１ｅｑ）をジクロロメタン（０．４Ｍ）に混合した混合物に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．２ｅｑ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その時点で溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をキシレン（０．３Ｍ溶液）に溶解し、還流温度で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで揮発物を減圧下で除去した。このようにして得られた橙色油状物をギ酸（０．１Ｍ）に懸濁し、５０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２９３（Ｍ−Ｈ）⁻； ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物（１ｅｑ）をピリジン（０．２Ｍ）に溶解した溶液に、４−ＤＭＡＰ（触媒量）とピバロイルクロリド（１．０５ｅｑ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと塩酸（１Ｎ）の間で分配した。得られた有機層を乾燥した。溶媒を蒸発させた後に得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標題化合物（１６％）を褐色油状物として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。

工程５：２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ）をメタノール（１Ｍ）に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却した反応溶液に塩酸をｐＨ２になるまで加え、次いで生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製した。凍結乾燥して２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（３３％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２６（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），９．８３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

２−（３−カルボキシチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（３−カルボキシチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｅｑ；実施例２９、工程４に記載のようにして得た）をｔｅｒｔ−ブタノール（０．０５Ｍ）に溶解した溶液と２−メチル−２−ブテン（１０ｅｑ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）との溶液に、亜塩素酸ナトリウム（７ｅｑ）とリン酸二水素ナトリウム（７ｅｑ）との水溶液（０．８２Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点で溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）の間で分配した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発させて標題化合物（１００％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３１（９Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），１３．３（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程２：２−（３−カルボキシチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
前記の化合物をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（０．５Ｎ、４ｅｑ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応溶液にｐＨ３になるまで塩酸を加え、次いで生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製した。凍結乾燥して２−（３−カルボキシチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（３９％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２１（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），１３．２（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

２−［３−（｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
実施例３０、工程１に記載のようにして得た２−［５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸（１ｅｑ）と、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（１．３ｅｑ）とをジクロロメタン（０．０５Ｍ）に溶解した溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１．３ｅｑ）とを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その時点で溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃと塩酸（１Ｎ）の間で分配した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて２−［３−（｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］−５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（９０％）を得、これをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．５Ｎ、４ｅｑ）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後に、酸性ｐＨになるまで塩酸（１Ｎ）を加えた。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ （Ｗａｔｅｒｓ） Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製した。凍結乾燥して２−［３−（｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（３８％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ^６）２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），８．６０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４３４，４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
実施例２９、工程３に記載のようにして得た粗製２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをＴＨＦ（０．４Ｍ溶液）に溶解し、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素を加え、次いで混合物を加熱還流させた。還流温度で２０分経過した後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１０％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３７（９Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），９．８７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程２：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（２−フェニルエテニル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
ベンジル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．１ｅｑ）を無水メタノールに溶解した０．２５Ｍ溶液に、ナトリウムメトキシド（１．１ｅｑ）を加え、混合物を５０℃で１０分間攪拌した。次いで、前記のアルデヒド（１ｅｑ）を無水メタノールに溶解した０．２２Ｍ溶液を滴加した。得られた褐色混合物を５０℃で１時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、次いで水を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（２−フェニルエテニル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（５３％）のＺ／Ｅ立体異性体の混合物を淡黄色油状物として得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３，２立体異性体Ｅ／Ｚ １．３：１^＊）１．４４^＊，１．４９（９Ｈ，ｓ），３．４３，３．４５^＊（３Ｈ，ｓ），３．８９^＊、３．９２（３Ｈ，ｓ），６．３１^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１），６．６６^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２），６．８４^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０％。

工程３：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（２−フェニルエテニル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物を過剰量のＴＦＡに溶解し、室温で１０分間攪拌した。次いで、ＴＦＡを減圧下で除去し、次いでトルエンを用いて同時蒸発させて、５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（２−フェニルエテニル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（９５％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３，２立体異性体Ｅ／Ｚ １．３：１^＊）３．４７，３．４９^＊（３Ｈ，ｓ），４．０１^＊，４．０３（３Ｈ，ｓ），６．３２^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．２），６．６６^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．２），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２），６．８８^＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），１０．８０（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程４：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
前記の化合物のメチルエステル部分を実施例１、工程８に記載のようにして加水分解した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥して標題化合物を無色固体（３０％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２５（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．１，７．４），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３５３（Ｍ−Ｈ）⁻，６０％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（２−フェニルエチル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
実施例３２、工程２で得た化合物をメタノール（０．１Ｍ溶液）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１０重量％）の存在下に加圧（ｂａｌｌｏｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で水素添加した。３時間後に、触媒を濾過することにより除去し、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を脱保護し、次いで実施例３２、工程３及び４に記載のようにして精製して標題化合物（７１％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．７０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３５５（Ｍ−Ｈ）⁻，８０％。

２−｛３−［（１Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
本質的に実施例３２に記載の方法に従って、５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルと、［３−（２−クロロフェニル）プロピル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミドとから、標題化合物をＺ及びＥ立体異性体の２／１の混合物（２８％）として得た。ウィチッヒ反応を、ＤＣＭ中、５０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として使用して行った。前記の必要なホスホニウム塩は、３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸から、アルコールに還元し、ブロミドに転化させ、次いでトリフェニルホスフィンと反応させることにより３工程で合成した。ウィチッヒ反応後に、生成物を実施例３２、工程３に記載のようにして脱保護した。次いで、生成物を、数個のヨウ素の結晶を含有するベンゼン（０．１Ｍ溶液）に溶解し、この溶液に太陽灯（４００ワット）を用いて９時間光照射することにより、Ｅ異性体に完全に転化させた。実施例３２、工程４に記載のようにして加水分解を行った後に、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ （Ｗａｔｅｒｓ） Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製した後に凍結乾燥して、２−｛３−［（１Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸を灰白色固体（全体で１３％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＣＮ）２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），３．２０（３Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９），６．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１５．９，６．６），７．１６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４１７，４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（４−フェニルブチル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例３２、工程１及び２に記載の方法に従い、次いで実施例３３に記載の方法に従って、５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルと、３−フェニルプロピル（トリフェニル）ホスホニウムブロミドとから、標題化合物を白色固体（全体で２１％）として得た。ウィチッヒ反応は、ＤＣＭ中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として使用して５０℃で行った。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．４６−１．５４（４Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ＤＭＳＯ下，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３８３（Ｍ−Ｈ）⁻，６０％。

５−ヒドロキシ−２−｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
本質的に、実施例２７、工程１〜３に記載の方法に従って、３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゾニトリルから標題化合物を製造した。アミドキシムを、トリエチルアミン（２．２ｅｑ）を使用して還流エタノール中で合成した。加水分解（実施例２４、工程４参照）した後に、混合物を室温まで冷却した。塩酸を加えると、標題化合物が白色固体として沈殿し、これを濾取し、減圧乾燥した、δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．０１−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋１００％。

２−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
本質的に、実施例２７に記載の方法に従って、２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ベンゾニトリルから標題化合物を製造した。

環化させた後に、粗生成物を、水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）を用いて９０℃で６時間加水分解した。反応混合物を室温まで冷却し、塩酸（１Ｎ）を加え、標題化合物が白色固体として沈殿した。それを濾過した後にＥｔ_２Ｏと共に磨砕し、次いで乾燥した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６，）３．１２（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

前記の出発ニトリルは、２−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｅｑ）をＤＭＦ中で、Ｋ_２ＣＯ_３（２ｅｑ）を塩基として使用し、３，４−ジクロロベンジルクロリド（０．９ｅｑ）でアルキル化することにより得た。混合物を６０℃で一晩保持した。反応混合物を室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃと塩酸（１Ｎ）の間で分配した。有機相をＮａＯＨ（１Ｎ）及び食塩水で洗浄した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

２−（フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：２−エトキシ−２−（１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）エタン酸エチル
米国特許第５，９２５，７６４号明細書に従って製造した２−エトキシ−３−オキソコハク酸ジエチル（１ｅｑ）と、Ｎ−メチル尿素（１ｅｑ）との混合物を、塩化水素１モルを含有する酢酸（０．２Ｍ溶液）中で３時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物をトルエンを用いて同時蒸発させ、次いで減圧乾燥して、２−エトキシ−２−（１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）エタン酸エチル（９９％）を白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６，３：１ Ｅ／Ｚ^＊比）１．２３−１．２９（６Ｈ，ｍ），２．８６^＊，２．９１（３Ｈ，ｓ），３．８７，３．９４^＊（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８，７．２^＊），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），１０．０３，１０．４６^＊（１Ｈ，５）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋，８０％。

工程２：５−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
２−エトキシ−２−（１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）エタン酸エチル（１ｅｑ）を水酸化カリウム（１Ｎ、４ｅｑ）に懸濁し、３時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを用いて注意深く酸性化した。４℃で一晩放置した後に、白色沈殿物が形成し、これを濾過することにより単離し、次いで減圧乾燥して５−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（６３％）を白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８），１０．８９（１Ｈ，ｓ），１４．２（１Ｈ，ｂｓ）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１４．９，２７．２，６８．８，１３１．６，１３２．０，１４９．３，１６０．８，１６１．７；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２１３（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

工程３：５−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
塩化アセチル（２０ｅｑ）を、無水エタノール（０．０６Ｍ溶液）に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で２０分間攪拌した後に、５−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（１ｅｑ）を一度に加え、反応混合物を一晩還流させた。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンを用いて同時蒸発させ、次いで乾燥して５−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（９８％）を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），１１．０３（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：２−クロロ−５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
５−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１ｅｑ）をオキシ塩化リン（０．１４Ｍ溶液）に溶解した攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４ｅｑ）を加え、この混合物を一晩還流させた。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を氷水に注加し、ジエチルエーテルに抽出した。一緒にしたエーテル層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して、２−クロロ−５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（８５％）を淡黄色油状物として得、これを放置して固化させた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）。

工程５：５−エトキシ−２−（フラン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
２−クロロ−５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１ｅｑ）、２−フランボロン酸（１．１ｅｑ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｅｑ）及び噴霧乾燥弗化カリウム（３．３ｅｑ）を、オーブン乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンパージした。無水１，４−ジオキサン（０．３Ｍ溶液）を加え、反応混合物を減圧し／アルゴンパージするサイクルを３回反復し、その後に不活性雰囲気下に８５℃で３時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト充填物を通して濾過した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．５，１．７），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．５），７．９９（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程６：２−（フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−エトキシ−２−（フラン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１ｅｑ）を無水塩化メチレン（０．２Ｍ溶液）に溶解した溶液を、三臭化ホウ素（５ｅｑ）の１Ｍ溶液を用いて滴加処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、残留物を塩酸（１Ｎ）中で１５分間攪拌し、次いでアセトニトリル／水で希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、凍結乾燥した後に２−（フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸を灰白色固体（３７％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．５７（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２），７．９１（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２３５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フラン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−エトキシ−２−（３−ホルミルフラン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
一般的に実施例３８、工程５に記載の方法に従って、３−ホルミル−２−フリルボロン酸と、２−クロロ−５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチルとから、標題化合物を得た（フラッシュクロマトグラフィー後に６４％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），１０．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程２：５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フラン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
ベンジルホスホン酸ジエチル（２ｅｑ）と５−エトキシ−２−（３−ホルミルフラン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１ｅｑ）とを無水１，２−ジメトキシメタン（０．２８Ｍ溶液）に溶解した攪拌溶液に、水素化ナトリウム（２ｅｑ）を一度に加えた。得られた反応混合物を２４時間還流し、次いで水に注加し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製して、標題化合物を微黄色固体（２０％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２７−１．３１（６Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程３：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フラン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に、実施例３８、工程６に記載の方法に従って、５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フラン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチルから、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、凍結乾燥した後に、標題化合物を無色固体（３７％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．５１（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），７．８９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３３７（Ｍ−Ｈ）⁻，４０％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチルと３−チエニルボロン酸とを、実施例３８、工程５に記載のようにして反応させ［６４％；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）に代えて鈴木カップリング反応に使用した］、次いで実施例３８、工程６に記載のようにして５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチルを脱保護することにより、標題化合物を得た。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８カートリッジカラム、７μｍ、２５×１００ｍｍ；流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製して、５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸を無色粉末（６０％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．４２（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，２．４），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２５１（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エステル
工程１：５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
実施例３８に記載のようにして得た２−クロロ−５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１ｅｑ）、トリメチルシリルアセチレン（１．５ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．５ｅｑ）を無水ＴＨＦ（０．４Ｍ溶液）に溶解した溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で２０分間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｅｑ）を加え、反応管を減圧し／アルゴンパージするサイクルを３回反復し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの充填物を用いて濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ６：１）で精製し、５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（６８％）を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．２９（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

工程２：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
５−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（０．２Ｍ溶液）に溶解した溶液を、三臭化ホウ素（３．３ｅｑ）を上記と同じ溶媒（１Ｍ）に溶解した溶液を用いて滴加処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、残留物を塩酸（１Ｎ）中で１５分間攪拌した、それにより沈殿が生成した。固体を濾過し、塩酸（１Ｎ）、水、ペンタンで洗浄し、次いで減圧乾燥して標題化合物を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．２８（９Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２６５（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリド
チオフェン−２−カルボキサルデヒドオキシム（１ｅｑ）のＤＭＦ溶液を、ＮＣＳ（１．０５ｅｑ）をＤＭＦに溶解した溶液を用いて滴加処理した。得られた混合物（０．３５Ｍ）を室温で１４時間攪拌し、次いで塩酸（１Ｎ）で希釈した。酢酸エチルで抽出した後に、有機層を乾燥し、次いで減圧濃縮して標題化合物（９５％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．８，５．１），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．１，３．８），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．１，５．１），１２．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１６２，１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：２−（｛［（１Ｚ）−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝（チエン−２−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）ブタ−２−エン二酸ジメチル
Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１ｅｑ）をテトラヒドロフランに溶解した溶液（０．２Ｍ）を、０℃で、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（１．０５ｅｑ）とＥｔ_３Ｎ（１．０５ｅｑ）との溶液（０．５Ｍ）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル及び水性塩酸（１Ｎ）に溶解した。有機層を分離し、水性相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えることにより中和した。酢酸エチルで中和した後に、乾燥した有機層を濃縮して残留物を得、これをクロロホルム（０．１５Ｍ）に溶解した。次いで、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．０ｅｑ）を滴加し、混合物を１時間加熱還流した。冷却した後に、混合物を減圧濃縮して標題化合物を新たに形成された二重結合についてＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。これらの異性体をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルに１０％溶解した酢酸エチル））により分離した：
Ｚ−異性体（７％、黄色油状物）Ｒ_ｆ＝０．５５（石油エーテルに３０％溶解した酢酸エチル）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．８，４．９），７．１７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３４．５，４３．３，５１．３，５２．６，１０２．２，１２７．１，１２７．３，１２８．２，１２８．８，１２９．０，１２９．１，１３０．７，１３１．３，１３３．０，１３６．１，１５１．９，１５３．５，１６２．７，１６４．６；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４２３，４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｅ−異性体（２６％、黄色油状物）Ｒ_ｆ＝０．４５（石油エーテルに３０％溶解した酢酸エチル）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，３．７），７．１６−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，１．０）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３４．４，４３．３，５１．２，５２．７，９３．４，１２７．２，１２７．４，１２８．３，１２９．１，１２９．１，１２９．７，１２９．８，１３１．２，１３３．０，１３５．９，１５３．２，１６０．９，１６２．５，１６５．８；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４２３，４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

さらに、Ｅ／Ｚ混合物が１２％得られた。

工程３：１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
環化のために、前記のＥ／Ｚ異性体の混合物を使用して同様の結果を得ることができる。

（２Ｅ）−２−（｛［（１Ｚ）−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝（チエン−２−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）ブタ−２−エン二酸ジメチルをｐ−キシレン（０．１２Ｍ）に溶解し、１５０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ_１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ）により生成して標題化合物を白色固体（２７％）として得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ４，３），７．１７−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．５），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），１０．６２（１Ｈ，ｂｓ）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３１．０，４５．６，５２．１，１２６．８，１２７．１，１２７．４，１２８．７，１２９．１，１２９．３，１２９．３，１３０．９，１３３．１，１３４．８，１３５．１，１４３．０，１４４．５，１５８．９，１６５．１；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３９１，３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルをＴＨＦ／水の４：１混合物（０．０２Ｍ）に溶解した。水酸化リチウム（５．０ｅｑ）を加え、混合物を４０℃で４時間加熱した。この混合物を冷却しｐＨ２に酸性化し、生成した白色沈殿物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８ １９×１００ｍｍ、５μｍ）で精製して標題化合物（８０％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），７．０１−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７），１０．６２（１Ｈ，ｂｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３７７，３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１−エチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例４２に記載の方法に従って、Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリドとエチルアミン塩酸塩から、標題化合物を無色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．５，５．０），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．５），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例４２に記載の方法に従って、Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリドとベンジルアミンから、標題化合物を無色固体として得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）５．３２（２Ｈ，ｓ），６．９７−７−０９（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０），７．１９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
一般的に実施例４２に記載の方法に従って、Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリドと２，２，２−トリフルオロエチルアミンから、標題化合物を無色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）５．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ９．０），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９，３．６），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．６），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９）；δ_Ｆ（３７６ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）−６９．０４（ｔ，Ｊ９．０）；δ_Ｃ（７５ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）４５．３（ｑ，Ｊ３５），１２３．３（ｑ，Ｊ２８２），１２７．０，１２７．３，１２９．４，１２９．８，１３４．７，１４２．１，１４６．２，１５８．６，１６７．９；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

１−（４−カルボキシベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
一般的に実施例４２に記載の方法に従って、Ｎ−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドイルクロリドと４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から、標題化合物を無色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳ０−ｄ_６）５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．５，５．０），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．５），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３７１（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［３−（［２−（１−ナフチル）エチル］スルホニルアミノ）チエン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３−アミノチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例２７、工程３に記載のようにして得た）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４：１）に溶解した溶液（０．０２Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１０重量％）を加えた。得られた懸濁物を水素雰囲気下で４時間攪拌し、次いで濾過し、濃縮して、標題化合物（９０％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｂｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），１０．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）２８０（Ｍ⁻−Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

工程２：５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［３−（［２−（１−ナフチル）エチル］スルホニルアミノ）チエン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
２−（３−アミノチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルとＮａＯＨ（１Ｎ）（２ｅｑ）とをＴＨＦ（０．１６Ｎ）に溶解し、攪拌した溶液に、２−（１−ナフチル）エタンスルホニルクロリド（２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。６時間後に、さらにスルホニルクロリド（２ｅｑ）とＮａＯＨ（１Ｎ）（２ｅｑ）とを加えた。２４時間後に、ＮａＯＨ（１Ｎ）（８ｅｑ）をＴＨＦ（０．５Ｎ）に溶解した溶液を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨ２に酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出した後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後に標題化合物（３８％）を無色固体として得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４８４（Ｍ−Ｈ）⁻，１００％；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋，１００％。

５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例２７、工程３に記載のようにして得た）をＴＨＦ（０．４Ｍ）に溶解した溶液に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（５ｅｑ）を加えた。１０分間加熱還流した後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：３）で精製して、標題化合物（７１％）を淡橙色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３７（９Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：２）（０．０２Ｍ）に溶解した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、前記と同量の１０重量％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下に室温で３時間放置した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：５）で完全に洗浄した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（８６％）を橙色黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３２（９Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｂｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル
前記の化合物を無水１，４−ジオキサンに溶解した溶液に、トリホスゲン（１．５ｅｑ）を加えた。反応フラスコを窒素で連続的にパージし、排気をＫＯＨ水溶液の中に吹き込んで過剰のホスゲンを分解した。１５分後に、（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチルアミン（３ｅｑ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで抽出した。採取した有機層を食塩水で処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して標題化合物（６０％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．３４（９Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７），６．６２（１Ｈ，ｔ，５．７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），８．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
前記の化合物をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解した溶液に、ＫＯＨ（１Ｍ）（１０ｅｑ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、過剰量の塩酸（３Ｎ）を加え、混合物を上記と同じ温度で２時間以上攪拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ＴＥＲＲＡ ＭＳ Ｃ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ；流量：１７ｍｌ／ｍｉｎ； 濃度勾配：Ａ、Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ； Ｂ、ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；３分間８５％Ａ定組成、次いで１１分で３５％Ａまで直線状）で精製し、凍結乾燥した後に、標題化合物（２０％）を白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．３５（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４８２（Ｍ−Ｈ）⁻。

２−［３−（｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
工程１：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［３−（｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例４８、工程２に記載のようにして得た）を無水１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）に溶解した溶液に、トリホスゲンをジオキサンに溶解した溶液（０．１Ｍ）（１．５ｅｑ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後に、２−クロロベンジルアルコール（２ｅｑ）とトリエチルアミン（２ｅｑ）を加えた。得られた白色懸濁物を４０℃で一晩攪拌した後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル ３：１）で精製して標題化合物（４２％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．４５（１８Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），１０．６６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５４８，５５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：２−［３−（｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
前記の化合物をＴＦＡ（０．１Ｍ）に溶解した溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。油状残留物をＤＣＭで処理し、生成した沈殿物を濾過することにより除去し、次いで乾燥して標題化合物を淡黄色固体（６３％）として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．２９（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），１０．０４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４３６，４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Claims (13)

1. 治療に使用するための下記の式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、ＺはＣ_２〜６アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル基又はアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^２は水素原子；あるいはＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル基又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；かつ
   Ｒ^３は水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基又はＣ_３〜７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す］
   で示される化合物又はその医薬適合性の塩。
2. Ｚが非置換フェニル基である場合には、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ同時にメチル基を表さないことを条件とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬適合性の塩。
3. 下記の式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｚ^１は場合により置換されていてもよいアリール基を表し；またＲ^１は請求項１に記載の意味を有する）で示される、請求項２に記載の化合物。
4. 式（ＩＶ）：
   

   

   ｛式中、Ｒ^１は請求項１に記載の意味を有し；またＲ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して水素原子及び式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｘは基 −ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−ＣＨ_２Ｓ− の中から選択され；また
   Ｒ^４はアリール基、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、Ｃ_１〜６アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル基又はＣ_２〜６アルケニル基を表し、これらの基のそれぞれは場合により置換されていてもよい］で示される置換基の中から選択される｝
   で示される、請求項３に記載の化合物。
5. 下記の式（Ｘ）：
   

   

   （式中、Ｚ^２は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；またＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１に記載の意味を有する）で示される、請求項２に記載の化合物。
6. 下記の式（ＸＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１に記載の意味を有し；またＲ^９は水素原子を表すか又は請求項４に記載の式（ＩＩ）の基を表す）で示される、請求項５に記載の化合物。
7. ２−［３−（｛［２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ニトロチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−アミノチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸塩酸塩；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ブロモチエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−［３−（アセチルアミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−［３−（ベンゾイルアミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝チエン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝チエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−｛３［（アニリノカルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（３−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝チエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（３−｛［ベンズヒドリルアミノ）カルボニル］アミノ｝チエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛３−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−２−｛３−［（イソブトキシカルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   Ｎ^１−ベンジル−Ｎ^２−［２−（４−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）チオフェン−３−イル］グリシンアミド；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］アミノ｝チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（４−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）チオフェン−３−アミニウムトリフルオロアセテート；
   ２−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−｛３−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（３−｛［（１，１’−ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドシピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛３−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］チエン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（３−ホルミルチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（３−カルボキシチエン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−［３−（｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（２−フェニルエチル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−｛３−［（１Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）ブタ−１−エニル］チエン−２−イル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［３−（４−フェニルブチル）チエン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−２−｛３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−（フラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フラン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（チエン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エステル；
   １−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
   １−エチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   １−ベンジル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   １−（４−カルボキシベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（チエン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸；
   の中から選択される化合物又はその医薬適合性の塩。
8. ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［３−（［２−（１−ナフチル）エチル］スルホニルアミノ）チエン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−｛３−［（｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−２−イル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   ２−［３−（｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）チエン−２−イル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸；
   の中から選択される化合物又はその医薬適合性の塩。
9. 下記の式（ＸＩＶ）の化合物を下記の式（ＸＶ）の化合物と反応させることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１に記載の意味を有し、またＬ^１は適切な脱離性基を表す）
10. 下記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＸＩＸ）の化合物と反応させ、
    

    

    （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^３は請求項１に記載の意味を有する）；次いでそれによって得られる中間体を環化させることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
11. 前記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＸＸ）：
    

    

    （式中、Ｚ及びＲ^１は請求項１に記載の意味を有する）で示される化合物と反応させ；次いでそれによって得られる中間体を環化させることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
12. 式 Ｚ−Ｂ（ＯＨ）_２ の化合物を下記の式（ＸＸＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１に記載の意味を有し、またＬ^２は適切な脱離性基を表す）で示される化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
13. 最初に得られた式（Ｉ）で示される化合物を更に標準法により別の式（Ｉ）で示される化合物に転化させることからなる、請求項９乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。