JPS5838275A - 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ヒスタミンＨ２−受容体の拮抗作用にょって作用する胃
酸分泌阻害剤は有効な抗潰瘍剤である。構造上１．かか
る化合物は典型的には３種の置換基またはフラグメント
、即ちＡ−Ｂ−Ｃ’５７有する分子として見られ、その
各々はそれぞれ抗分泌作用（二影響？及ぼすことができ
る。“Ａ″部分例えばドウラント等の米国特許第３，９
５０，３３３号、プライス等米国特許第４，１２８，６
５８号およびベルギー特許第８６７．１０６号および同
第８７５，８４６号（各々ダーウエントアブストラクト
８４０６５Ａ／４７および７９１１０Ｂ／４４）に開示
されるような置換または未置換芳香族またはへテロ芳香
族基であることができる。 中央のまたはＢ”部分はＡ−ＣＪ（、，５ＣＨ２ＣＨ２
−。 ＡＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などのようなＡに結合される結
合鎖であることができる。 残りの末端置換基“Ｃ”は構造上人またはＢ部分とは異
なり、前述のドウラント等およびプライス等の米国特許
並びにベルギー特許第８７５，８４６号（二開示された
ような具体例として置換グアニジン、置換１，１−ジア
ミノエチレンまたは３．５−ジアミノ−１−アルキルト
リアゾールであることができる。 本発明はこれらの抗潰瘍剤からなるＡ−Ｂ分子フラグメ
ントと結合する場合に抗分泌作用を与える独特の゛Ｃ″
部分に関するものである。これらの新規な“Ｃ″部分即
ち３．４−ジアミノイソチアゾール−１−オキサイドお
よび−１，１−ジオキサイドは、Ａ−Ｂ分子フラグメン
トに併用する場合に上記で同一とした米国、ベルギーお
よびヨーロッパ特許で開示されたもの？包含する公知の
先行技術の化合物に匹敵するかまたはそれ以上の青線抗
分泌作用を示す化合物を生じる。米国特許第４．０６２
，８５９号における４−イソチアゾリン−３−オン−１
−オキサイドおよび１，１−ジオキサイドの開示は適当
な前駆物質もアミン置換反応も開示していないので、本
発明の新規な化合物？合成する方法を教示または示唆し
ていない。 本発明はジアミノインチアゾール−１−オキサイドおよ
び１，１゛−ジオキサイドおよび関連化合物並びにがか
る化合物の製造方法Ｃ関するものである。 本発明の化合物は次の構造式： （） （０） （） 式中上記の構造式の両方ｌ二おいて Ｒは水素、低級アルキル、 （式中Ｒ５およびＲ６は各々水素、低級アルキル、シク
ロアルキルまたぼフェニル低級アルキルであるまたはＲ
５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒（
二結合して５−または６員環の複素環を形成することが
でき、それらはまた酸素、イオウ、ｓｏ、ｓｏ２または
Ｒ８が水素、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル
、低級アルケニルまたは低級アルキルチオセＮ−Ｒ結合
を含有することができる。 Ｒ７ａお工びＲ７５は各々水素または低級アルキル、３
，３．３−トリフルオロメチルであるまたはＲ？３およ
びＲ７１）は−緒に結合して−（ＣＨ２）ｋ−結合によ
り環状構造を形成することができる。）である。 ｐは１または２である。 ｎはＯまたは１である。 ｍは２〜４である。 ｋは０〜４である。 Ｘは酸素、イオウまたはメチレンである。 Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、アリール、置換基が低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチルチオおよびトリフルオロ
メチルスルホニルである置換アリーノ１５、ＣＨ２０Ｈ
，ＣＮ。 Ｃ０ＮＲ７ａＲ３，５０２ＮＲ３Ｒ７ａ（式中、Ｒ７ａ
ハ上記で定義した通りであり、Ｒ３は以下に定義される
通りである。）ま７’ｍ　）ｉ　ＣＯＲ’　、　Ｃｏ；
、　Ｒ”　。 Ｃ０ＮＲ′Ｒ’および５ｏ２Ｒ’　（式中Ｒ９は水素、
低級アルキル、置換基がヒドロキシ、低級アルコキシ、
Ｒが上記で定義した通りであるＮＨＣＯＲ、アリール、
置換アリールおよびアリール低級アルキルである。）で
ある。 Ｒ３およびＲ４は各々水素、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、フェニル
、ピリジルまたはアルキルおよびアルキニル置換基がフ
ェニル、置換フェニル、シクロ低級アルキル、ピリジル
、イミダゾリル、モルフォリノ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ
またはＮＣＯＲ’　Ｒ７ａである置換低級アルキルまた
は置換低級アルキニルであるまたはＲ３およびＲ４はそ
れらが結合している窒素と共Ｃニー緒に結合して５−ま
たは６員環の複素環を形成することができ、それらはま
た酸素、イオウ、ｓｏ、　ｓｏ２．　Ｎ−Ｒ８まタハＮ
ｏＲ８結合（式中Ｒ８は上記で定義した通りである。）
を含有することができる。 ■はフェニレンまたは酸素、イオウまたは窒素から選択
される１〜３個のへテロ原子を含有し、所望Ｃ二よりそ
こで縮合したベンゾ環を有する５−または６員環の複素
環および置換基が低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロ、カルバモイル、置換カルバモイルである置
換５員環の複素環である。 上記の式ＩａおよびＩｂの■が１個のへテロ原子を含有
する５員環の複素環またはベンゾ縮合５員環の複素環で
ある場合にはｎは１である。〕および生理的に使用し得
る塩およびそのＮ−オキサイドによって表わされる。 式ＩａおよびＩｂの■の具体例はフラン、チオフェン、
ビロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジア
ゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミ
ダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンなどおよび
ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンツイミダゾール
などのようなぞの縮合ベンゾ誘導体である。 さら（二式ＩａまたはＩｂのＲのが構造：全有するフラ
ンまたはチアゾールである場合とすれば、その時Ｒは上
記で定義した通りであり、Ｒ１０は低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
カルボニル、Ｒ３およびＲ７ａが上記で定義した通りで
あるＯ　＝　ＣＮＲ３Ｒ７ａ、ハロ、好適には塩素また
は臭素またはアリール、好ましくはフェニルである。 結合時にＲ３およびＲ４によっておよび結合時にＲ５お
よびＲ６によって表わされる５−または６員環の複素環
の具体例はピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チ
オモルフォリノ、ピペラジノおよびＮ−低級アルキルピ
ペラジノである。 本発明では、特にことわらない限り、゛低級アルキル”
なる用語は直鎖または分枝配置の１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基全包含することを意味している。か
かるアルキル基の具体例はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチルなど
である。 ゛シクロ低級ア・ルキル″なる用語は３〜７個の炭素原
子金有するシクロアルキル全包含することを意味してい
る。かかるシクロアルキル基の具体例はシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよ
びシクロヘプチルである。 “低級アルケニル″なる用語は直鎖または分枝配置の３
〜７個の炭素原子を有するアルケニル基を包含すること
孕意味している。かかるアルケニル基の具体例はプロペ
ニル、ブテニル、ペンテニルなどである。 ”低級アルキニル“なる用語は直鎖または分枝配置の３
〜７個の炭素原子４有するアルキニル基？包含すること
全意味している。かかるアルキニル基の具体例はプロパ
ルギル、フチニル、ペンチニルなどである。 ゛アルコキシアルキル”　、゛ヒドロキシアルキル”お
よび“アルコキシカルボニル”なる用語は１〜５個の炭
素原子全含有する直鎖および分枝アルキル基を包含する
こと全意味している。従って゛アルコキシアルキル″な
る用語はメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシプ
ロピル、メトキシブチルなどのような化合物によって例
示され、゛ヒドロキシアルキル＃なる用語はヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒド
ロキシブチルなどのような置換基によって例示され、°
゛アルコキシカルボニルなる用語はメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニルなどのような化合物（二よって例示される
。本発明の好適な化合物は式ＩａおよびＩｂの化合物の
性質によって異る定義含有する。 化合物１ａは本発明の好適な化合物である。 本発明の好適なＩａ化合物はＲ３およびＲ４が各々水素
、低級アルキル、低級アルキニル、アルキルおよびアル
キニル基の置換基が低級アルコキシ、フェニル、ピリジ
ルまたはイミダゾリルある置換低級アルキルまたは置換
低級アルキニルであり、Ｒ５およびＲ６が各々水素、低
級アルキル、シクロ低級アルキルである場合（二または
Ｒ５およびＲ６が結合してピペリジン複素環音形成する
場合に得られる。 さらＣ二かかる好適な化合物はのがｍ−フェニレンまた
は上記で定義したような６員環の複素環であり、ｎがＯ
であり、Ｘが酸素であり、ｍが３でありそしてＲが である化合物である。 かかる場合においてｋが１であり、Ｒ５およびＲ６が低
級アルキル、好ましくはメチルまたは結合してモルフォ
リン、チオモルフォリン、チオモルフォリンＳ−オキサ
イド、チオモルフォリンＳ−ジオキサイド、ピペリジン
またはＮ−低級アルキルピペラジン、複素環を形成する
こと力ぞさらに好適である。 ■のさらに好適な変形は■がフラン、イミダゾール、チ
アゾール、オキサゾール、チオフェン、チアゾール、チ
アジアゾール、オキサジアゾールまたはベンゾフランで
ある化合物である。 ■が１個のへテロ原子を含有する複素環である場合には
ｎ　＝　１　、　Ｘ＝イオウおよびｍ−２が好ましい。 Ｒ３の好適な変形はカルボキシ、低級アルコキシカルポ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、置換
カルバモイル、シアノ、スルハモイル、フェニルおよび
低級アルキルである。 Ｒの好適な意義は■の定義に依存しかつ変化する。■が
フランまたはペンツフランである場合には、Ｒは （式中に＝１およびＲ５およびＲ６が水素または低級ア
ルキル、好ましくは水素またはメチルまたは結合してモ
ルフォリン、チオフォリン、ピペリジンまたはＮ−メチ
ルピペラジン環？形成することがさらに好ましい。）で
あることが好適であ、る。 ■がチアゾリルである場合には、Ｒは好適には ？ａ、７ｂ （式中Ｒは水素が最も好ましい。）である。 た生理的に使用し得る塩およびそのＮ−およびＳ−オキ
サイドを包含する。 本発明の化合物の具体例は （１）３−Ｎ−［：２−〔４−メチル−５−イミダゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル〕アミノ−４−メチルアミノ−
５−メトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオ
キサイド （２）３’−Ｎ−［２−［（５−ジメチルアミノメチル
−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノニ４−プ
ロピニルアミノ−５−カルバモイルイソチアゾール−１
，１−ジオキサイド （３，）　３−　Ｎ　−（２−Ｃ（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオール〕エチル〕アミノ−４−
アミノ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）イソチアゾー
ル−１，１−ジオキサイド （４）　３−　Ｎ　−Ｃ３−Ｃ，３−（ジメチルアミノ
メチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−メチルア
ミノ−５−シアノイソチアゾール−１，１−ジオキサイ
ド （５）３−Ｎ＜２−［（４−メチル−５−イミダゾリル
）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５τ（エ
トキシカルボニル）イソチアゾール−１，１−ジオキサ
イド （６）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４
−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾー
ル−１゜１−ジオキサイド （７）　３−　Ｎ　−［２−（（２−グアニジノ−４−
チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−ジメチ
ルアミノ−５−カルバモイルイソチアゾール−１，１−
ジオキサイド （８）　３−　Ｎ−［：　３−　［３−（ジメチルアミ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−（２−
メトキシエチル）アミノ−５−エトキシカルボニルイソ
チアゾール＝１．１−ジオキサイド （９）３−Ｎ−’（２−［（４−メチル−５−イミダゾ
リル）メチルチオ〕エチル〕アミノ−４−（２−ピリジ
ルエチル）アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾ
ール−１，１−ジオキサイド （１０）　３−　Ｎ　＝　（２−（（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノ
ー４−アミノ−５−スルハモイルイソチアゾール−１，
１−ジオキサイド （１１）　３−　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メチ
ルアミノ−５−（Ｎ−メチルスルハモイル）イソチアゾ
ール−１゜１−ジオキサイド （１２）　３−　Ｎ　−Ｃ３−［：　３−　（ジメチル
アミノメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミン−４−ア
ミノ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルハモイル）イソチア
ゾール−１，１〜ジオキサイド （１３）　３−　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ（４−メチル−５−イ
ミダゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
−５−カルバモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサ
イド （１４）　３　Ｌ　Ｎ　−Ｃ２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕−エチル〕アミ
ノ−４−アミノ−５−ベンゾイルイソチアゾール−１，
１−ジオキサイド （１５）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）−メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メ
チルアミノ−５−アセチルイソチアゾール−１，１−ジ
オキサイド（１６）　３−　Ｎ　−［：　３−　（３−
（ジメチルアミノメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミ
ノ−４−アミノ−５−アセチルイソチアゾール〕−１，
１−ジオキサイド （１７）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−
１，１−ジオキサイド （１８）　３−　Ｎ　−Ｃ３−Ｃ３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ
−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
オキサイド（１９）　３−　Ｎ　−（３−Ｃ３−（ジメ
チルアミノメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４
−アミノ−５−スルハモイルイソチアゾール−１，１−
ジオキサイド （２０）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−シアノイソチアゾール−１，１−ジオ
キサイド（２１）　３−　Ｎ　−（３−（３−（シアノ
プロピルアミノメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ
−４−アミノ−５−カルバモイルイソチアゾール−１，
１−ジオキサイド（２２）　３−　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ（６
−（４−モルフオリニルメチル）−２−ベンゾフラン〕
メチルチオ〕エチル〕アミノ−４−アミノ−５−カルボ
キシイソチアゾール−１，１−ジオキサイド （２３）　３−　Ｎ　−Ｃ３−Ｃ３−（ジメチルアミノ
メチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ−
５−カルボキシイソチアゾール−１，１−ジオキサイド （２４）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−Ｎ− 〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕カルバモイルイソチ
アゾール−１，１−ジオキサイド （２５）　３−　Ｎ　−［２−Ｃ（４−メチル−５−オ
キサシリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルイソ
チアゾール−１，１−ジオキサイド （２６）　３−　Ｎ　−Ｃ２−ＣＣ６−（４−モルフオ
リニルメチル）−２−ベンゾフラニル〕メチルチオ〕エ
チル〕アミノ−４−アミノ−５−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）カルバモイルイソチアゾール−１，１−ジオキ
サイド （２７）　３−　Ｎ　−（：　２−　（（５−ジメチル
アミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕ア
ミノー４−アミノ−５−メチルイソチアゾール−１，１
−ジオキサイド（２８）　３−　Ｎ　−［２−Ｃ（２−
グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕ア
ミノー４−アミノ−５−メチルイソチアゾール−１，１
−ジオキサイド （２９）　３−　Ｎ　−［２−（（２−グアニジノ−５
−メチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミ
ノー４−アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾー
ル−１，１−ジオキサイド （３０）　３−　Ｎ　−［：　２−　Ｃ（４−メチル−
５−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−
メチルアミノイソチアソール−１−オキサイド （３１，）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノ
ー４−メチルアミノ−５〜エトキシカルボニルイソチア
ゾール−１゜１−ジオキサイド （３２）　３−　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メチ
ルアミノ−５−カルバモイルイソチアゾール−１−オキ
サイド （３３）　３−　Ｎ　−Ｃ３−Ｃ３−（ジメチルアミノ
メチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ−
５−エトキシカルボニル−イソチアゾール−１−オキサ
イド （３４）　３−　Ｎ　−Ｃ３−（３７（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ
−５−カルバモイルイソチアゾール−１−オキサイド （３５）　３−　Ｎ　−［：　２−　Ｃ（５−メチルア
ミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミ
ノー４−アミノ−５−スルハモイルイソチアゾール−１
−オキサイド （３６）　３−　Ｎ　−（２−（４−メチル−５−イミ
ダゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
５−カルボキシイソチアゾール−１−オキサイド （３７）　３−　Ｎ　−Ｃ２−［（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メチ
ルアミノ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）イソチアゾ
ール−１−オキサイド （３ｓ）３−　Ｎ　−［３−［３−（ジメチルアミノメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ−５
−（Ｎ−メチルスルハモイル）インチアゾール−１−オ
キサイド （３９）　３−　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−シアノインチアゾール−１−オキサイ
ド （４０）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（２−ピリジルメチルチ
オ）エチルコアミノ−４−アミノ−５−エトキシカルボ
ニルイソチアゾール−１−オキサイド （４１）　３−　Ｎ　−Ｃ２−［：　（５−ジメチルア
ミノメチル−２−チェニル）メチルチオ〕エチル〕アミ
ノー４−メチルアミノ−５−カルバモイルイソチアゾー
ル−１，１−ジオキサイド （４２）　３−　Ｎ　−［２−（２−ピリジルメチルチ
オ）エチルコアミノ−４〜アミノー５−カルバモイ′ル
イソチアゾールー１，１−ジオキサイド （４３）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（２−ジメチルアミノ
メチル−５−チアゾリル）メチル−チオ〕エチル〕アミ
ノー４−アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾー
ル−１，１−ジオキサイド （４４）　３−　Ｎ　−Ｃ３−（４−（４−メチルピペ
リジニル）−３−チアジアゾリルオキシ〕プロピル〕ア
ミノ−４−アミノ−５−エトキシカルボニル−イソチア
ゾール−１゜１−ジオキサイド （４５）　３−　Ｎ　−Ｃ３−（３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ
−５−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾール−１，
１−ジオキサイド （４６）　３−　Ｎ　−（、２−［（２−グアニジノ−
４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−ア
ミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール１，１−
ジオキサイド（４７）　３−　Ｎ　−［３−（５−（ジ
メチルアミノメチル）−２−オキサシリルオキシ〕プロ
ピル〕アミノ−４−（３−プロピル）アミノ−５−エト
キシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド （４８）　３−　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−メタンスルホニルイソチアゾール−１
−オキサイド （４９）　３−　Ｎ　−（２−Ｃ（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−メタンスルホニルイソチアゾール−１
，１−ジオキサイド （５０）　４−　Ｎ　−（２−Ｃ（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
３−アミノ−５−カルバモイルイソチアゾール−１−オ
キサイド（５１）　４−　Ｎ　−［・２−４（５−ジメ
チルアミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル
〕アミノー３−アミノ−５−カルバモイルイソチアゾー
ル−１，１−ジオキサイド （５２）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（３−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−
１−オキサイド （５３）　３−　Ｎ　−（２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−カルボキシイソチアゾール−１−オキ
サイド （５４）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−カルボキシイソチアゾール−１，】−
ジオキサイド （５５）　３−　Ｎ　−（２−Ｃ５−（ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−メチルチオ−５−エトキシカルボニルイソチアゾー
ル−１，１４−ジオキサイド （５６）３−Ｎ−［２−［：、５−　（ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−７ミノー５−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾ
ール−１−オキサイド （５７）　３−　Ｎ　−（２−Ｃ５−（ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルイソチ
アゾール＝１．１−ジオキサイド （５Ｂ）３−Ｎ−（２−’（５−（ジメチルアミノメチ
ル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−
アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルイ
ンチアゾール−１，１−ジオキサイド （５９）　３−　Ｎ　−Ｃ２−（５−（ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−（２−アセトアミドエトキシ）カルボ
ニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド （６０）　３−　Ｎ　−［２−（２−グアニジノ−５−
クロロ−４−チアゾール）メチルチオ〕エチル〕アミノ
ー４−アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール
−１，１−ジオキサイド （６１）　３−　Ｎ　−（２−（５−（ジメチルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−アミノ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソチア
ゾール−１，１−ジオキサイド 本発明１ニよる化合物は容易に生理的に使用し得る塩を
形成する。かかる塩は塩化水素、臭化水素、硫酸塩、硝
酸塩およびリン酸塩のような無機酸を有する塩を包含す
る。特に有機酸の有用な脂肪族モノ−またはジカルボン
酸またはスルホン酸で形成される。かかる塩の具体例は
酢酸塩、マレイン酸塩、フヤル酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩お
よびイセチオン酸塩である。化合物およびそれらの塩は
また水和物および溶媒化合物全形成することができる。 さらに基Ｒ１■Ｒ３およびＲ４中の窒素原子はまた第四
級塩およびＮ−オキサイド金形成することができる。か
かる誘導体もまた本発明の化合物ζ二包含されると考え
られる。 また本発明の化合物がイソチアゾール環の窒素および環
炭素原子のまわりに互変異性体の異性を有することは当
業者（１認められる。 即ちエキソ−イミノ構造は以下に示されるイソチアゾー
ル環の３−および４−位Ｃ二結合したＮ−原子の１個ま
たは両方Ｃ二存在することができる。 本化合物の種々の互変異性体構造のすべては本発明ｆ二
包含されることを意味する。さらにＲがグアニジノであ
る場合、３種の互変異性体が当該技術で決定されるよう
に可能であり、かかる互変異性体のすべてが本発明Ｃ二
包含される。 さらにｐ＝ｌの場合本化合物の立体異性の可能性が存在
する。これらの立体異性体はイソチアゾール環のイオウ
原子（二おけるＲまたはＳ給体配置に相当する。かかる
立体異性体のすべてが本発明内に包含されること全意味
する。 上記で述べたようＣ二本発明の化合物はメピラミンのよ
うな“抗ヒスタミン”によって遮断されないヒスタミン
の特定の作用に拮抗質として動物体内Ｃ二薬理的活性’
に！することを見出した。例えば静脈内でｌ　ｋｇ当り
０．０１〜１０■または経口的Ｃ″−１ｋｇ当り０．０
１〜５０　。 ■の服用量で慢性摩のイヌの胃の胃酸のヒスタミン刺激
分泌を選択的に阻害すること全見出した。同様にこれら
の化合物の作用はヒスタミンＨ１拮坑質によって影響さ
れない他の組織でヒスタミンの効果ｆ二対する拮抗作用
Ｃ二よって示される。かかる組織の具体例は分離したモ
ルモットの右心房である。 これらの化合物はシメチジンより動物モデルで１００倍
以上の活性があることを見出した。 使用される医薬担体は例えば固体または液体である。典
型的な固体担体はラクトース、白陶土、スクロース、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型
的な液体担体はシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水
などである。 かなり種々の医薬形態ケ使用することができる。従って
固体担体を用いるならば、製剤は粉末またはペレント形
態のまたはトローチまたはロゼンジ形態の硬ゼラチンカ
プセルで充填した錠剤にすることができる。固体担体の
皺は広範囲に変化するが好適には約１５〜０、４　ｍ９
である。液体担体會用いるならば製剤はシロップ、乳剤
、軟ゼ′ラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液
または水性または非水性液体懸濁液の形態であることが
できる。 医薬組成物は所望の製剤を得るために適当な成分を混合
、顆粒化および圧搾または溶解するような操作？包含す
る通例の技術によって調製する。 活性成分はヒスタミン胃酸分泌作用を阻害するのＣ二有
効な量で組成物中に存在する。投与経路は経口的または
非経口的であることができる。 好適には各日用量は単一服用量または多分割服用量で投
与される約５〜５００η、最も好ましくは約１５〜１５
０　ｍＷの量で活性成分を含有する。 治療用途として本発明の薬理的に活性な化合物は塩基形
態のまたは医薬的Ｃ１使用し得る酸で付加塩の形態のお
よびその医薬担体と併用して単独または必須活性成分の
ような少なくとも１種の化合物からなる医薬組成物とし
て通常投与される。かかる付加塩は上記で述べた化合物
を包含する。 他の薬理的に活性な化合物は特定の場合（二は組成物中
（二包含することができる。本化合物またはプロバチリ
ンのようなコリン抑制剤、メビラミン、ピリベンザミン
クロルフエニラミンなどのようなＨ１抗ヒスタミンまた
はプロスタノイド金石する化合物ケ組合わせることが適
当であることができる。 有利には組成物は例えば錠剤、カプセルまたは注射用液
剤のような所望の投与方法に適当な用量単位形態で生成
する。 本発明の化合物はアミンＲ３ＮＲ’および４ Ｒ■（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ’　ｋ　３−お
よび４位の適当な残基（Ｙ、Ｚ）で各々置換されたイン
チアゾール−１−オキサイドまたは１．■−ジオキサイ
ドと連続反応させること（二よって合成される。（中間
体■においてＹおよびＺは低級アルコキシ、アリールオ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ア
リールチオ、アリールスルホニル、ハロ（Ｆ。 ＣＩＪ、　　Ｂｒ、　　Ｉ）、シー低級アルキルアミノ
およびピペリジノ、モルフォリノのような環状アミノな
どであることができる。）位置異性体Ｉａお工びＩｂが
これらの反応から得ることができることは以下で略述さ
れる反応機構で言及される。生成する異性体Ｉａまたは
Ｉｔ）は数種の因子に依存する。これらは上記で言及し
たアミン試薬の添加順序、各々位置−３および−４の残
基（ｙ、ｚ）の相対反応性および５−位の置換基（Ｒ２
）の電気陰性度を包含する。以下で略述される合成方法
は前述の考察の構成的な利用ζ二よるＩａおよびＩｂ化
合物の特定の具体例の製造上水す。 Ｒ２がカルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、カルバ
モイル、置換スルハモイル、アルカノイル、アロイルな
どのような電気陰性置換基である場合、化合物Ｉａおよ
びＩｂは反応機構Ｉ　Ｃおけるようにアミン■および■
上式１のイソチアゾールに添加することによって合成さ
れる。Ｙ、Ｚが各々Ｃ７１！’、　Ｂｒ　、低級アルコ
キシまたはアリールオキシおよびＲ２＝Ｃ０２Ｒ’また
は５ｏ２Ｒ’である場合、アミン可または■は優先的に
２に置換する。 Ｒ２＝　（’Ｎ、　７１Ｊ−／ＩマｕハＣ０ＮＲ３Ｒ７
ａ（７）場合、アミン■または■は選択的にＹに置換す
る。Ｒ”　＝　ＣＯＮＨ２または５ｏ２ＮＨ２ノ場合ニ
ハ中間体ＶおよびＶＩの混合物が得られ、シリカゲルま
たは酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィのよう
な技術上公知の方法によって分離することができる。反
応機構ＩにおいてＲ１は水素またはトリメチルシリルで
あり、Ｒ，Ｒ３，Ｒ’、■＋Ｘ＋ｍおよびｎは前に定義
した通りである。 ｐ＝２のイソチアゾール中間体■は反応機構ｎ−Ｗに従
って合成される。ｐ＝ｌおよび例えばＲ２＝　Ｃｏ２Ｒ
’のイソチアゾール中間体■（反応機構■）は前駆物質
ＸＩＶ　２アルキル、ハロアルキルまたはアリールパー
カルボン酸（Ｒ’　＝　ＣＨ３＋　ＣＨ３＋ｍ−クロロ
フェニル）、四二塩化窒素またはクロミック無水物１モ
ルで酸化して合成される。また反応機構■で略述した通
り、ＩＸ工は同様Ｃ二ＸＸＩ　ｉ二それからＸＸＴｆｆ
に転化される。 反応機構面ζ二おいて残基ＺがＹ−Ｚのような適当な求
電子（例えばＢｒ２）との反応（二よるイソチアゾール
ＸＶＩの求電子置換によって導入されることがわかる。 ｎａ　、　ｎｂ　、　Ｋｃ　、　Ｖ　、　ＶＩ、　ＩＸ
、　Ｘ、　Ｘｉ、　ＸＩ［。 ＸＩＩＩおよびＸＩＶのような反応機構ｌ−ｌ１ｌのい
くつかの中間体は技術上知られていない従って好適な中
間体であり、本発明の化合物である。特に中間体ＶＩａ
およびｖｘｂ（反応機構Ｉ）もまた所望の胃腸抗分泌作
用を有し、従って消化性潰瘍のような胃腸分泌過多疾患
の治療（１有用であるかもしれない。 次の反応機構Ｃ：記載されるそれから得られる合成およ
び化合物の一部もまた同時係属中の出願　　　　　Ｃ二
出願された出願番号に出願された出願番 反応機構１ （Ｘり　　　　　　　　　　（ＩＸ） （Ｉｍ）　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）夏 （ＸＶ）　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，（Ｉｂ）反
応機構■において■のＹ、Ｚがハロゲンおよび／または
低級アルコキシである好適な化合物Ｉａは炭化水素また
はハロカーボン、好ましくは塩化メチレンのような不活
性溶媒巾約Ｔ３０〜＋６０Ｃ１好ましくは０〜２５Ｃの
温度において１〜２４時間ｍｌアミンまたはＮ−トリメ
チルシリルアミン■と反応させることによって得られる
。■のＲ′がトリメチルシリルである場合、その時粗生
成物Ｖは低級アルカノール、好ましくはエタノールテ処
理してトリメチルシリル基？除去する。 次に化合物ｖｌ複合アミンまたはＮ−トリメチルシリル
誘導体■と炭化水素またはハロカーボン溶媒、好ましく
は塩化メチレン中またはアセトニトリ・ル、ジメチルス
ルホキサイド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのよ
うな極性非プロトン溶媒巾約ＯＣから溶媒の還流温度ま
での窟度で１〜２４時間反応させて好適な化合物Ｉａｋ
生成する。 反応機構■において中間体■はα−置換メタンスルホン
アミドｖ■とシュウ酸エステ／Ｉ、、好ましくはシュウ
酸ジエチルを低級アルカノール溶媒、好ましくはエタノ
ール中約２５〜１ｏｏＣ，好ましくは洛媒の還流温度で
２〜２．５当量の金属低級アルコキサイド、好ましくは
カリウムエトキサイドの存在下、１〜４８時間または所
望のジアルカリ金属■の沈殿カー完了し、薄層クロマト
グラフィ分析が未反応Ｖｌ　’に示さなくなるまで反応
させることＣ二よって生成することができる。他方、オ
キサメートＸはα−置換メタンスルホンアミド■■とア
ルキルオキサリルクロライド、好ましくはエチルオキサ
リルクロライド？２５〜１５０Ｃ５好ましくは１２０’
ｔｌ：’で１〜８時間、好ましくは２時間反応させるこ
と（二よって生成することができる。中間体Ｘは例えば
アルカ１）金属アルコキサイド、好ましくはナトリウム
ｔｅｒｔ−ブトキサイドのような強塩基の存在下、極性
非プロトン性溶媒、好ましくはＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜６０Ｃ１好ましくは
２５Ｃで１〜２４時間■時間化Ｃ環化とができる。中間
体■は炭化水素またはハロカーボン中ま之は溶媒不在下
で６０〜１５０［において１〜４８時間五塩化リンおよ
び塩化ホスホリルのようなハロゲン化リンまたは反応性
アシルハライド、好ましくはオキサリルクロライドと反
応させることができる。次に所望のジクロロ中間体Ｘ？
低級アルカノール、好ましくはエタノール（１当量）と
−３０〜６０Ｃでハロカーボン溶媒中３０分から２４時
間、好ましくは１時間反応させてハロアルコキシ中間体
■ａｋ生成する。後者はさらにアルカノール、好ましく
はエタノールとアルカリ炭酸塩および重炭酸塩、ピリジ
ンおよび低級アルカリアミン、好ましくはトリエチルア
ミンのような塩基の存在下、非プロトン性溶媒、好まし
くは塩化メチレン中−３０〜５０Ｃ２好ましくはＯＣで
反応させてジ低級アルコキシ中間体ｎｂｌ生成すること
ができる。 後者はまた中間体Ｋｋ２当量の硝酸銀と次に２当量のア
ルキル化剤Ｒ−Ｙ（Ｙは好適には０８Ｏ２０Ｒ８，臭素
、ヨウ素および０８０２アリールおよび置換アリールで
ある。）とアセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルボ
キサミド、ジ低級アルキルスルホキサイドなどのような
極性非プロトン性溶媒中０〜１００ｔＺ’、好ましくは
５０〜８０Ｃの温度で反応させることによって合成する
ことができる。この方法によって所望のｌｂおよびその
Ｎ−アルキル化異性体の混合物が得られ、この混合物全
当業者（″−公知の方法≦二よって分離する。 反応機構四で必要とされる化合物ＸＶは４−未置換化合
物ｘｖ　ｉ試薬ｙｚ、好ましくは臭素でハロカーボンま
たは酢酸溶媒巾約Ｏ〜５０Ｃの温度で求電子置換するこ
とによって得られる。 反応機構■において、ビス低級アルキルチオ中間体Ｘｌ
は酢酸中Ｏ〜６０℃の融度Ｃおいて過酸化水素で酸化し
てビス−スルホンＸＩ　Ｔｈ生成する。後者は塩基、好
ましくはすトリウムエトキサイドでエタノール中ＯＣか
ら還流まで低級アルカノールと反応させて中間体ＸＩＶ
ｋ生成することができる。後者はハロカーボンのような
溶媒中０〜６０ｔｒで芳香族パーオキシカルボン酸、四
酸化二窒素、アルカリ金属過硫酸塩またはクロム酸無水
物のような酸化★りでＳ−オキサイド■ｃに酸化する。 他方、ＸＩＶはハロカーボン溶媒中０〜６０Ｃにおいて
２蟲量の芳香族パーオキシカルボン酸で１，１−ジオキ
サイドｎｂｌ二酸化することができる。同様の中間体（
Ｉｌｂ、ｌ１ｃ）’ｉ中間体ＸＶの同様の酸化次に塩基
の存在下、Ｘ■のＸＩＶへの転化で使用したものと同様
の条件下で低級アルカノールと反応させて合成すること
ができる。一般にＸ■からの経路はＲ２がアルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、スルハモイル、シアノなどの
ような電子求引性置換基である場合に好適である。Ｒ２
が水素、低級アルキルなどの場合は、Ｘ■からの経路が
好適である。 反応機構■ ＸＩＸ　　　　　　　　　　　　ＸＶＩ　　　　　　　
　　　　　ＸＸＶＣＩＩ”　＝　Ｃｏ、Ｈ）　　　　Ｘ
ＸＩｐ ｐ ＸＸＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸ
璽＄ｓ” ＲＯＢｒ　　　　　　　　　　ＲＯＢｒＸＸ　　ＯＸＸ
ＩＶ ＸＸＶＩ　　　　　　　　　　　　　　ＸＸＶ反応機構
■は各々好適な化合物ＩａおよびＩｂの５−カルボキシ
、５−アルコキシカルボニルおよび５−置換力ルバモイ
ル類似体に転化する有用なシントンｘｖｎｒ　、　ＸＸ
Ｕお工びＸＸ■への５−カルバモイルイソチアゾールの
転化ケ示す。反応機構■の変換の重要な特徴は当業者に
公知の方法による５−カルバモイル官能の５−カルボキ
シル官能への亜硝酸加水分解お工び５−カルボキシ官能
のエステルおよびアミンへの変換である。他方ま丸技術
北公知の方法Ｃ二よってカルボキシシントンを好適な化
合物Ｉ　ａ　（Ｒ２＝　Ｃｏ２Ｈ）に転化し、次に他の
Ｉａの化合物 ８ （Ｒ２＝　ＣＮＲ３） ｊ に転化する。 好適なＩｂ化合物の合成のために特定の場合には中間体
ｘｖｎ　’４優先的にまず金属（好ましくはタリウム）
フェノキサイドと反応させてＢｒ　ｆ置換しそしてｖＸ
Ｉ［ａ（反応機構■）全生成し、次ｆ二Ｎ−１リメチル
シリル化アミンＩＶ　（Ｒ’＝　（ＣＨ３）３Ｓｉ　）
およびアンモニアと連続的に反応させてＩｂ化合物（例
えばＲ２＝　Ｃ０ＮＨ２）全生成する。 反応機構Ｖ （ＸＸＩＸ） ＜ＸＸＸ＞ （Ｏ）。 瞥 （０）、　Ｖｍ Ｒ３＝　Ｒ’＝Ｈおよびｐ＝１または２の化合物１ａは
またアミン■？中間体Ｖａに添加することによって生成
することができ、後者は反応機構Ｖ（二従って製造する
ことができる。 ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテートはに６ゲワルドおよ
びＰ、ベルマン（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ　。 Ｃｈｅｍ、　１９７９年、第１５３４頁）によって確認
された操作（−よって中間体ｘｘｖｍ　、　ｘｘＩｘに
転化する。 ＸＸＩＸのｔｅｒｔ−ブチルエステル基の選択ソルボリ
シスは好ましくは１０〜４０ｔＺ’でそれをトリフルオ
ロ酢酸に溶解することによって達成する。ＸＸＸの生成
カルボン酸官能４次にｘｘｘ　ｍのカルボキサルデヒド
基またはＸＸＸ　Ｉのヒドロキシメチル基Ｃ二還元する
ことができ、そのいずれも１ｘｘｘｎｒ（ｐ＝ｏまたは
１）に生成する酸化転位に委ねることができる。例えば
酸性条件下、０〜６０ｔｌ’でヒドロキシメチル化合物
ＸＸＸＩ　’に過酸化水素で処理してｐ＝Ｑおよびｐ＝
ｌの混合物として転位中間体ｘｘｘｍ　’ｉ生成する。 混合物は当業者に公知の方法によって分離される。 他方、ハロカーボン溶媒、好ましくは塩化メチレン中Ｏ
〜６５°で１当量の芳香族パーオキシカルボン酸との反
応のようなバイエルーヴイリガー条件下刃ルポキサルデ
ヒドＸＸＸＨの酸化転位はｐ−０の中間体ｘｘｘｎｒに
導く。 これらの転位生成物ｘｘｘｎｒは極性非プロトン溶媒中
Ｏ〜１００°で反応機構■に対して上記で記載したよう
なアルキル化剤Ｒ８−Ｙｌ当量でアルキル化して中間体
Ｖａ（ｐ＝ｏまたは１）全生成することができる。後者
はさらに芳香族パーオキシカルボン酸、四酸化二窒素、
クロム酸無水物またはアルカリ金属過硫酸塩のような酸
化剤でｐ＝ｌまたは２のイオウに酸化することができる
。 反応機構！ ｍｖｘｘｘｖｘｍｖ夏 暑 ｘｘｘｖ夏　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　へＬ （Ｒ”＝Ｓ　０ｔＣＨｓ　） ↓Ｒ’ｌ’ＪＲ（ＣＨｔ）ｆｆＩｘ（ＣＨｔ　）ｎ−Ａ
−Ｒａ （Ｒ”−０ＣＲ３） 反応機構ｖ■はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
極性非プロトン性溶媒中０〜１２０℃、好ましくは８０
〜１２０℃で適当に置ｍしたイソチアゾールの５−ハロ
ゲン置換基（例えばｘｘｘｖ　）を低級アルコキサイド
、低級アルキルスルフェネートおよび低級アルキルメル
カプチドのような求核体と置換する原理を示すもので必
る。置換生成物ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩは上記
で記載した方法によって有用なシントンＸＸＸＩＸおよ
びＸＬＩ　Ｋ転化する。これらの有用なシントンは反応
機構Ｉで記載した方法によって好適な化合物ＩａＫ転化
される。 次の実施例は本発明をさらに具体的に説明するために提
供するものであるが、発明の限定として解釈されるべき
ではない。特に示されない限シ温度はすべて℃である。 実施例１ 塩化メチレン２５０　ｍｌ中エトキシカルボニルメタン
スルホニルクロライド５４．６．９（０，２９モル）溶
液を窒素雰囲気下０°で攪拌し、一方へキサメチルジシ
ラザン４６．８９（０，２９モル）を滴加した。生成し
た濁った溶液を１時間にわたって２５°ＶＣ暖めておき
、次に結晶化する油に真空内で蒸発させた。タイトルの
生成物の収量は４８．４ｇ（１００％）でろる。ｍ、ｐ
・６３〜６７°ｒ　　ｌｉｔ’　ｍｐ　６７〜６８°。 ｌｉｔ２ｍｐ　６６〜６８゜ １）　ＪＡＣ８１９５９年、第８１巻、第５６５５頁Ｒ
，Ｌ、ヒンマン、Ｌ、ロカテリＪｒ−２）　Ｂｕｌｌ−
Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、１９７５年（３〜４）第８０
７Ａ頁レベレ、　Ａ、エチェネ。 Ｂ、デスマジーレス 実施例２ ナトリウムエトキサイドの溶液を窒素雰囲気上無水エタ
ノール２００　Ｉｎｌｎｌトナトリウム形）７．６．９
（０，３３，！９原子）から製造した。２５°でエタノ
ール２００　ｍｌ中エトキシカルボニルメタンスルホン
アミド２７．６．９（０，１６５モル）溶液をエトキサ
イド溶液に添加し、次にエタノール５ｒ）ｍｌｌレジエ
チルオキサレート２４．１　、！ｉ＋　（０，１６５モ
ル）溶液を滴加した。生成した濃厚懸濁液を還流まで暖
め、−晩還流下で攪拌した。混合液を２５゜に冷却し、
濾過し、白色固体を無水エタノーール１００ｍ１で洗浄
した。ニナトリウム塩４１．４ｇ（９５％）を９５％エ
タノールで再結晶した。塩は半水和物として安定でめっ
た（　Ｐ２Ｏ５上９５°／　０．３１Ｋｌ＋ＩＨｇで２
４時間乾燥後）ｏ”ｐ２６５〜２８５°（分解） Ｃａｂｓ　ＮＯ６５ＮＡ２・１／２Ｈ２０に対する分析
計算値：　Ｃ２６，２８，Ｈ２，２１，Ｎ　５．１１測
定値：Ｃ２６，０些、　Ｈ２，４９，Ｎ　５．１２実施
例３ 磁気攪拌器、コンデンサーおよび硫酸カルシウム乾燥管
を備えた乾燥フラスコ中に実施例２ニナトリウム塩３．
２ｇ（０，０１１モル）および五塩化リン１１．Ｑ、！
ｉ’　（０，０５３モル）を装填した。フラスコを予熱
した１００°油浴中に浸し、混合物を１８時間攪拌し、
次にオキシ塩化リンを７スピレーター圧下で留去した。 固体残渣を１００ｍ１エーテルでスラリーにし、エーテ
ル上澄み液を無水エタノール１−５ｍ１を含有する澄明
な乾燥フラスコに迅速Ｋ濾過した。残漬固体のエーテル
抽出をエーテル−エタノールｆ液を全部混合しながら３
回繰り返した。室温で３０分間攪拌した後、エーテル−
エタノール溶液を油状固体に真空内で濃縮し、少量のエ
ーテルで研和した後吸引沢過によって収集した。この固
体のタイトルの化合物は８９０ｍｇ（３０％）の重量で
めった。ｍｐ１３４〜１３６°、ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２
６７（Ｍ　）　、２２２（Ｍ−０Ｃ２Ｈ５）　、１３５
　（Ｍ−０Ｃ２）１５−　〔ｃｇ−ｃ；Ｃ＝Ｃ−０＋）
）、８７（Ｃ６−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−０＋）Ｃｓ　Ｈ＋ｏ　Ｃ
Ａ！　Ｎｏ　５８　Ｋ対する分析計算値：　Ｃ３５，９
０，Ｈ３，７７、Ｎ　５．２３測定値：　Ｃ３５，７０
，Ｈ３，８４，Ｎ　５．４８他方、実施例２の乾燥二ナ
トリウム塩５Ｉ（１８，９ミリモル）を窒素雰囲気上蒸
留オキサリルクロライド５．　□　ｍ７！で処理した。 生成混合液を激しく攪拌しながらトルエン５０ｍ１中社
燥ピリジン１　ｍｌ溶液で処理した。激しく攪拌した混
合液をガス放出が始まるまでヒートガンで加熱した。次
にガス放出が終わるまで反応を発熱的に進行させた。次
いで加温を再び始め、さらにガス放出がなくなるまで続
けた。反応した黒い混合液を真空内で濃縮し、残渣を塩
化メチレンｔ　ｏ　ｏ　ｍｌ！中に溶解させた。 次に予め無水エタノール中で攪拌した７０〜２３０　Ｍ
ＥＳＨシリカゲル（２５ｊ９）の磁気的ニ攪拌した懸濁
液に添加し、エタノールを傾写し、次いでシリカゲルを
デカンテーションによる塩化メチレン２　Ｘ　５０　ｍ
１部で洗浄し、懸濁液を室温で１時間攪拌した。シリカ
ゲル混合液をガラス繊維紙Ｋ濾過し、ｒ液を真空内で蒸
発させ、残漬をクロロホルムに溶解させた。シリカゲル
のカラム［？過し、クロロホルムで溶離して白色固体と
して３−エトキシ−４−クロロ−５−エトキシカルボニ
ルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド２４ｇｍｐ１
３４〜１３６°を得た。 実施例４ 塩化メチレン１０ｍ１中に溶解したトリエチルアミン（
１，０５ｒｎｌ、７．５　ミ１，１　モ／Ｌ　）　ヲ塩
化メチレン１０ｍ１中実施例３化合物２．０．９　（７
，５ミリモル）および無水エタノール２．５　ｍｌの攪
拌溶液に０℃で滴加した。添加が完了した時生成溶液を
さらに３０分攪拌し次に３５°で真空内で油に蒸発させ
た。シリカゲル上クロマトグラフィ（溶出剤、塩化メチ
レン）はｔｉｅ同一構造をもつタイトルの化合物１．６
ｇ（８０％）ｍｐ１２９〜１３３°を生成した。 Ｃｌ０Ｈ１５ＮＯ６８Ｋ対する 分析計算値：　Ｃ４３，３１，Ｈ５，４５，Ｎ　５．０
５測定値：　Ｃ４３，２１，Ｈ５，６０，Ｎ　５．３０
実施例５ ヱ 窒素雰囲気下、塩化メチレン１５ｍ１中実施例３の化合
物１．４１ｇ（５，３ミリモル）溶液を水浴で攪拌し、
一方塊化メチレン１０ｍ１中ヘキサメチルジシラザン１
．２ｇ（７，９ミリモル）溶液を滴加した。溶液を室温
に暖めておき、その温度で攪拌を１８時間続けた。次い
で溶液を真空内で油に蒸発させ、塩化メチレン（１５）
−エタノール（５）の混合液２０ｍ１ｖｃ再溶解した。 室温で１時間攪拌した後、溶液を再び真空内で濃縮し、
固体１．１９　（８５％）ｍｐ１６３〜１６５°が残っ
た。酢酸エチルで再結晶して分析上純粋なタイトルの化
合物ｍｐ１７２．５〜１７３°を生成した。 Ｃ３Ｈ１２Ｎ２０．Ｓに対する 分析計算値：　Ｃ３８，７１，Ｈ４，８７，Ｎ　１１．
２８測定値：　Ｃ３８，７６、Ｈ４，９１，Ｎ　１１．
４０タイトルの化合物をまた上記の操作に従って実施例
４の化合物およびヘキサメチルジシラサンを使用する代
わシの経路によって製造することができる。 実施例４の化合物６９０ｍ９（２，５ミリモル）および
ヘキサメチルジシラサン６００　ｍｇ（３，７５ミリモ
ル）からタイトルの化合物５２５ｍ９（８５％）ｍｐ１
６８〜１７２°を得た。薄層クロマトグラフィ（シリカ
ゲルＧＦ、９５：５　ＣＨＣｌ５　：　ＣＨ３０Ｈ）は
３−エトキシ−４＝クロロ−化合物から製造した物質と
同一であることを示した。混合した融点は低下がなかっ
た（１６９〜１７３°）。 実施例６ 段階Ａ　ニナトリウム３．４−ジヒドロキシ−７０°に
おいてジメチルホルムアミド（１０ｍｌ　）中水素化ナ
トｌＪ’７ム（１，８，９，４５ミｌＪモル）の懸濁液
にジメチルホルムアミド（１２ｍｌ　）中スルハミルア
セトニトリル（２７，！９゜２２．５ミリモル）溶液を
添加した。次いでジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中
ジエチルオキサレート（３，Ｏｍｌ、２３ミリモル）溶
液を滴加し、反応温度を１００’に上げた。１時間後、
温度を１２００に上げ、その温度で１５〜２０時間維持
した。次いで反応を冷却し、エタノールの少容景で希釈
し、固体を沢去し、沢液をエタノールおよびジエチルエ
ーテルで希釈してゴム状沈殿物を生成した。この沈殿物
をメタノールに溶解し、沢過しそしてジエチルエーテル
で希釈して褐色固体としてタイトルの化合物（３，５，
９）を生成し、さらＫｌｆ’Ｒ製せずに使用した。 二鎖塩 水（６０ｍｌ）中ニナトリウム３．４−ジヒドロキシ−
５−シアノイソチアゾール−１，１−ジオキサイド（７
，４９，３４ミリモル）に水＜４０ｍ１）巾揃酸銀（１
１，５，？、６８ミリモル）の溶液を添加した。生成懸
濁液を２〜３時間攪拌し、沈殿を濾過によって集め、エ
タノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥してタイト
ルの化合物１１．４ｇを生成し、さらに精製せずに使用
した。 アセトニトリル（５ｍｌ）中ヨウ化エチル（５，１５ｍ
１．　６４ミリモル）溶液をアセトニトリル（７５ｍｌ
）中ジアルゲント３，４−ジヒドロキシ−５−シアノイ
ソチアゾール−１，】−ジオキサイド（１１，４９，２
９ミリモル）の懸濁液に滴加した。この混合液を２〜３
日せだ。この残渣をクロロホルムに舶解し、シリカゲル
のショートカラムに通過させて３．４−ジェトキシ−５
−シアノイソチアゾール−１，１−ジオキサイドおよび
エトキシ−５−シアノ−２−エチルイソチアゾール−３
−オン−１，１−ジオキサイドの２：３混合物３．４Ｉ
を得た。 次いでこの混合物（２，６５ｇ・　１１，５ミリモル）
を水浴に冷却させたアセトニトリル（１０ｍ／りＫ溶解
し、アセトニトリル（２ｍｌ）中ヘキサメチルジシラザ
：／　（１，３７ｍｌ、ｏ、００６５ミリモル）の溶液
を滴加した。溶液を包囲温度に暖め、次に５０°で９０
分間加熱した。 包囲温度に冷却後、溶液を真空内で濃縮乾固した。塩化
メチレン（４ｍｌ）を添加し、充填物を水浴中で冷却し
た。無水エタノール（２５ｍｌ　）を添加し、混合液を
包囲温度に暖め、３０分間攪拌した。溶液を真空内で濃
縮乾固して黄色固体２゜４４．９を生成し、Ｅ、メルク
シリカゲ九６００カラム上でクロマトグラフィ処理した
。クロロホルムで次に２％アセトニトリル／クロロホル
ムで溶離した留分から３．４＝ジェトキシ−５−シアノ
イソチアゾール−１゜１−ジオキサイド０９７ｇを得た
。この９０％純粋な生成物を２＝１ｎ−ブチルクロライ
ド：ヘキサンで再結晶しく　ＮＭＲＫより９０％純粋）
、純粋なタイトルの化合物０．８４　ｇ（理論上７８％
）ｍｐ１４７〜１４８５°を得た。ＴＬＣ（１０％メタ
ノール／クロロホルム、シリカ）：Ｒｆ＝０．７ Ｃｓ　ＨＩＯＮ２Ｏ４Ｓ　Ｋ対する 計算値：　Ｎ　１２．１７．　Ｃ４１，７３，Ｈ４゜３
８測定値：　Ｎ　１２．２９．　Ｃ４１，８８，Ｈ４，
５０実施例７　　　・ ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルボキシイソチアゾ
ール（２，５２，９，０，０１モル）を塩化チオニル２
５ｍ１中３／４時間還流下で加熱した。真空内で過剰の
塩化チオニルを除去してオフホワイトの固体としてタイ
トルの化合物２．７ｇ、ｍｐ５８．５〜６１℃を得た。 無水エタノール２５ｍ１中３−エトキシ−４−ブロモ−
５−クロロカルボニルインチアソール（２，７ｇ、　　
０．０１モル）を還流下１／２時間加熱した。真空内で
エタノールを除去してオフホワイトの固体２．８ｇ、ｍ
ｐ４０〜４３℃を得た。 サイド 訓−エトキシー４−ブロモ−５−エトキシカルボニルイ
ソチアプール（９５ｍｇ、　　０．３４ミリモル）を塩
化メチレン２　ｍｌ中に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸
（５８，７Ｑ７・０３４ミリモル）を１０分にわたって
少量ずつ添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。 次いで反応混合液を真空内で濃縮し、残渣をクロロホル
ムを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理した。１
４５〜１４６°で融解するＩ。 １−ジオキサイド２２Ｒ９および９３〜９４℃で融解ス
る１−オキサイド１７ｍｇを得た。 ３−エトキシ−４−ブロモ−５−エトキシカルボニルイ
ソチアゾール−１−オキサイド（１，４８ｇ、５．０ミ
リモル）を乾燥アセトニトリル１５ｍ１ＶＣ溶解した。 溶液を氷に冷却し、冷アセトニトリル中無水アンモニア
（５ｍｌ中０１０５モル）溶液を過剰に滴加した。水浴
中で４〜１／４時間攪拌した後、反応を完了した。シリ
カゲル上（クロロホルム）クロマトグラフィによってタ
イトルの化合物（１，１６ｇ、７８％、ｍｐ１５３．５
〜１５５℃）を黄色固体として得た。 実施例８ エタノール４　Ｑ　ｍｌ中３．４−ジェトキシ−５−シ
アノイソチアゾール−１，１−ジオキサイド（０，８５
ｇ、　０．００３７モル）の懸濁液に攪拌しながらエタ
ノール（０，００４４モル）中１．７Ｍアンモニア２．
６　ｍｌを添加した。澄明な黄色溶液を生成し、白色沈
殿を５分で分離した。室温で２時間後、タイトルの化合
物（０，６１，８２％、ｍｐ２３２〜２３３．５°）を
集め、試料をエタノールで再結晶して分析的に純粋な物
質、ｍｐ　２３６〜２３８．５°、Ｒｆ　Ｏ，２６（１
０％メタノール−クロロホルム、シリカゲル）を得た。 Ｃ６Ｈ？Ｎ３０３　Ｓに対する 計算値：　Ｎ　２０．８９．　Ｃ３５，８１，Ｈ３，５
１測定値：　Ｎ　２１．０２．　Ｃ３５，９１，Ｈ３，
５９実施例９ サイド 実施例６、段階Ａ　（２３，６ｇ、　０．１０モル）か
らの３．４−ジヒドロキシ−５−シアノイソチアゾール
−１，１−ジオキサイドニナトリウム塩を実施例３の他
方の操作に従ってオキサリルクロライド（４５ｍｌ＞と
反応させて粗３−エトキシー４−クロロー５−シアノイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイドを得た。 サイド 段階Ａからの生成物を実施例５の操作に従ってヘキサメ
チルジシラザン次にエタノールと反応させた。エタノー
ルで粗生成物を再結晶させた後、純粋なタイトルの化合
物、ｍｐ２２８〜２２９°を得た。 実施例１０ 窒素雰囲気下７０℃で乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）の６０％
ＮａＯＨ（５，０ｇ、　　０．１２５モル）の懸濁液Ｋ
ＤＭＦ（５５ｆｆｌｌ）中Ｎ、Ｎ−ジメチルーα−スル
ハニルアセトアミド（１０，１ｇ。 ０．０６１モル）の温溶液を滴加した。１／２時間後Ｄ
ＭＦ（２０１７＋１）中ジエチルオキサレート（８，７
ｍ１．　０．０６４モル）溶液を滴加し、溶液を１２０
℃で１２〜１６時間加熱しておいた。反応を冷却した後
、エタノールで希釈し、沈殿生成物を沢過によって集め
、エタノール、エーテルで洗浄し、７０℃で数時間真空
オーブン内で乾燥して粗タイトル化合物１６．５７を得
た。 Ａ部からの粗二ナトリウム塩を水（１５０ｍｌ）ｔｌ（
溶解し、水（１５０ｍｌ）巾揃酸銀（２３，０５１，０
，１３５モル）溶液に滴加した。 直接ゼラチン状沈殿を生成し、しがし３〜５時間攪拌後
さらに顆粒状の茶色ががった沈殿を得た。これを沢過し
、水、エタノール、エーテルで洗浄し、７０℃で数時間
真空オーブン内で乾燥して粗タイトル化合物１１．６ｇ
を得た。 オキサイド アセトニトリル（３０ｎｌ）中３，４−ジヒドロキシー
５−ジメチルカルバミルイソチアプール−１，１−ジオ
キサイドニ銀塩（８，０ｇ。 １７．９ミリモル）の懸濁液にヨウ化エチル混合液を包
囲温度で２〜３日間攪拌した。沈殿した銀塩をｒ過によ
って除去し、アセトニトリル溶液を蒸発させて異性体２
−エチル−４−エトキシ−５−ジメチルカルバミル−３
＝イソチアゾロンに対して２：３の比でタイトルの化合
物を含有する残渣５．４Ｉを得た。 この残渣をクロロホルムで溶離するシリカゲルでクロマ
トグラフィ処理してタイトルの化合物（６０％）Ｋ富む
精製異性体混合物１．３２を得た。さらにこの物質を精
製するための試みはなされなかった。 窒素下アセトニトリル（７ｍｌ＞中段階Ｃからの６０％
純粋３．４−ジェトキシ−５−ジメチルカルバミルイソ
チアゾール−１，１−ジオキサイド（１，３１）の溶液
にヘキサメチルジシリザン（０，９０％、４，３ミリモ
ル）を添加した。この溶液を５０°に４時間加熱した。 次に反応をメタノール（０，５１ｎｌ）で急冷し、溶媒
を蒸発させた。この残渣を４０％メタノール／クロロホ
ルムで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し
、集めた生成物残漬をエーテルで餌料してタイトルの化
合物（ｍｐ２２１〜２２３°）０．６１ｇを得た。 実施例１１ チアゾール 乾燥ＤＭＦ（８０ｎ１１）中４．５−シクロロー３−ヒ
ドロキシイソチアゾール（１７，００，９゜０．１００
モル）および炭酸カリウム（１３，８２ｇ・０．１００
モル）の混合液に乾燥ＤＭＦ（２０ｎｌ　）中ヨウ化エ
チル（８，８４’ｍ１．０．１１０モル）溶液を滴加し
た。混合液を包囲温度で１８時間攪拌した。水（５００
ｍｌ）を添加し、混合液をエーテル（３Ｘ４００ｍｌ）
で抽出した。 合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、沢
過し、真空内で濃縮して粗生成物（１８，３５，ｐ）を
得た。粗生成物を蒸留して４．５−ジクロロ−３−エト
キシイソチアゾール（１４，６３ｇ、７４％、ｂ、ｐ、
６４〜６６°１０．１朋）を得た。ＴＬＣ（２％メタノ
ール／クロロホルム、シリカ）：Ｒｆ＝０．７２゜窒素
雰囲気下ＤＭＦ（５（ＩＩｌ）中３−エトキシー４．５
−ジクｂロインチアゾール（１９，８ｇ、０．１０モル
）溶液にナトリウムメタンスルフェネート（２０，４ｇ
、０．２０モル）を添加した。混合液を１００℃に暖め
、２日間攪拌した。反応混合液を次に冷却し、ジエチル
エーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ｒ過し、そして真空内で濃縮した。残渣をクロ
ロホルムで溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフ
ィ処理してタイトルの化合物７．１ｇ、ｍｐ８５〜８７
°を得、シクロヘキサンで結晶化した。副生成物３−エ
トキシー４，５−ビス（メチルスルホニル）イソチアゾ
ール（３，９ｇ）もまた得られたｍｐ１５８〜１６０°
（シクロへ主サンで結晶化した）。 実施例１２ 窒素雰囲気下ｏｙｒＦ（５ｍｔ）中３−二トキシー４，
５−ジクロロインチアゾール（１，１９゜５．１ミリモ
ル）溶液にナトリウムメトキサイド（５７ｏｍｙ、　１
０．５ミリモル）を添加した。 混合液を１００℃に暖め、８時間攪拌した。 反応混合液を次に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沢過して真
空内で濃縮した。残渣をシクロヘキサンおよび次にトル
エンで溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフィ処
理してタイトルの化合物１７０ｍｇを得た。 イド 塩化メチレン（１，５ｍ１）中ｍ−クロロ過安息香酸（
１００ｍ９．０．４９ミリモル）溶液を攪拌しながら塩
化メチレン（１，（ＩＩｌ）中３−エトキシー４−クロ
ロー５−メトキシイソチアゾール（ｓ　７ｍｙ、　　０
．４５ミリモル）水冷溶液に滴加した。次に溶液を室温
で１２時間攪拌した。溶液から沈殿したｍ−クロロ安息
香酸を沢去した。ｒ液を真空内で濃縮し、残渣をトルエ
ン次にクロロホルムで溶離するシリカゲルカラムでクロ
マトグラフィ処理してタイトルの化合物４０ｍ９を得た
。 水浴に冷却したメタノール（１ｍｌ）中３−エトキシー
４．５−ジクロロイソチアゾール−１−オキサイド（０
，１２，９，０，０００５６モル）溶液にメタノール（
１＋＋＋ｌ）中ナトリウムメトキサイド（０，０３２ｇ
、０．０００６０モル）溶液を添加した。溶液を包囲温
度に暖め、−晩攪拌した。溶液を真空内で濃縮乾固し、
残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に
分配した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で洗浄し、
混合した有機層を塩素酸ナトリウム飽和溶液（２１ｎｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、沢過し、濃縮乾
固してオレンジ色の液体０．１４ｇを得た。この液体を
Ｅ、メルクシリカゲル６０のカラムでクロマトグラフィ
処理した。ｎ−ブチルクロライドで溶離した留分から出
発物質および３−メトキシ−４゜５−ジクロロイソチア
ゾール−１−オキサイドの混合液０．０６９を得た。塩
化メチレンで溶離した留分からタイトルの化合物０．０
３ｇ（２５％）を得た。 ＴＬＣ（塩化メチレンシリカ）：Ｒｆ＝０４３（上記段
階Ｂの生成物と同一） 実施例１３ 水浴で冷却した塩化メチレン（１（Ｈ＋＋ｌ）中３−エ
トキシへ４−クロロ−５−メチルスルホニルインチアゾ
ール（１，９ｇ、８ミリモル）溶液に塩化メチレン（１
０ｍＡ’）中パートリフル゛オロ酢酸（９ミリモル）溶
液を滴加した。 ２時間攪拌した後、反応を塩化メチレンで希釈し、重亜
硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沢過して蒸発した。ジエ
チルエーテルから得た残渣はタイトルの化合物および出
発物質の１：１混合物１．５Ｉを得た。この材料を次の
反応で用いた。ジエチルエーテルで再結晶を繰り返して
純粋な生成物ｍｐ　９８〜１０２°を得た。 段階Ｂ　３−エトキシ−４−アミノ−５−メチルスルホ
ニルイソチアゾール−１ −オキサイド 窒素雰囲気下アセトニトリル（１０ｍＪ）中粗３−エト
キシー４−クロロ−５−メチルスルホニルイソチアゾー
ル−１−オキサイド（０，９０ｇ、１．６ミリモル）溶
液にヘキサメチルジシラザン（０，７Ｏｍｌ、　　：３
．：３ミリモル）を添加した。反応混合液を７０℃で１
〜１／２時間加熱し、室温に冷却し、メタノール（１，
Ｏｍｌ　）を添加した。反応をｒ過し、蒸発させた。 残渣をメタノール／酢酸エチルで研和し、粗タイトル化
合物（０，３，９）を生成した。木炭で処理した後メタ
ノール／酢酸エチルで再結晶して純粋な生成物０．２３
　ｇ２ｍｐ　１９１〜１９３゜を得た。 実施例１４ ４−クロロ−５−メチルスルホニルイソチアゾール（２
，０，！ｉ＋、８．３ミリモル）溶液に８０％純粋ｍ−
クロロ過安息香酸（３，９，９，１８，２ミリモル）を
添加した。この溶液をｍ−クロロ安息香酸として２〜３
日間攪拌して副生成物を沈殿した。全混合液を蒸発させ
て残漬をジエチルエーテルで処理した。結晶性タイトル
化合物は未溶解のままで６Ｌ　濾過によって収集したｍ
ｐ　１８１〜１８４°。 窒素雰囲気下アセトニトリル（ｘｓｍｌ）中３−エトキ
シー４−クロロー５−メチルスルホニルイソチアゾール
−１，１−ジオキサイド（１，１ｇ、４．０ミリモル）
溶液にヘキサメチルジシラザン（０，８５ｍ１．４．０
ミリモル）を添加した。直接発熱反応の後、溶液を緩か
な還流下１時間加熱した。室温に冷却した際、メタノー
ル（１，０ｍ１）を添加し、ろらゆる固体を沢過によっ
て除去した。有機溶液を蒸発させ、固体残渣を酢酸エチ
ル／メタノールで研和して結晶性タイトル化合物（０，
８１，９）ｍｐ　２１４〜２１７°を得た。 実施例１５ 水浴で冷却したクロロホルム（１０（１＋ｌ）中３−エ
トキシー４，５−ジクロロインチアゾール（１３，８６
＆、　０．０７０モル）溶液にクロロホルム（２００ｍ
ｇ）中８５％ｍ−クロロ過安息香酸（１４，２１ｇ、０
．０７０モル）を２時間にわたって滴加した。混合液を
包囲温度に暖め、１８時間攪拌した。混合液を５°に冷
却し、濾過してｍ−クロロ安息香酸８．１　ｊｊを除去
した。沢液を真空内で濃縮乾固し、クロロホルム３’Ｑ
ｍｌで残渣を研和し、沢過して酸３．８ｇを除去した。 ｒ液を濃縮し、残漬をＥ。 メルクシリカゲル６００カラムでクロマトグラフィ処理
した。ｎ−ブチルクロライドで溶離した留分から出発物
質４．６２ｇ（３３％）を回収した。１：１０−ブチル
クロライド：塩化メチレンで溶離した留分から出発物質
、生Ｊｌおよび３−エトキシ−４，５−ジクロロ−イソ
チアゾール−１，１−ジオキサイドの混合物４．５６９
を得た。１：１ｎ−ブチルクロライド：塩化メチレン次
に塩化メチレンで溶離した留分から生成物７．４８ｇ−
（５０％）　ｍｐ約２００を得た。 ＴＬ　Ｃ（ｃＨ２ｃ１２．シリカ）：Ｒｆ＝ｏ、ｓ３゜
実施例１６ クロロホルム（５０ｍｌ）中に溶解した実施例１５で得
た３−エトキシ−４，５−ジクロロイソチアゾール、イ
ソチアゾール−１−オキサイドおよびイソチアゾール−
１，１−ジオキサイド（５，２６（９）の混合液に包囲
温度でクロロホルム（７ｏｍｌ）中８５％ｎ−クロロ過
安息香酸（５，０８，９，０，０２５０モル）溶液を２
０分間滴馴した。生成溶液を２〜５日攪拌し、真空内で
濃縮乾固した。残渣をクロロホルム（１５ｍｌ）で餌料
し、沢過してｍ−クロロ安息香酸２．５ｇを除去した。 ｒ液を濃縮乾固して残ｉ　７．６９を得、Ｅ、メルクシ
リカゲル６００カラムでクロマトグラフィ処理した。 ｎ−ブチルクロライドで溶離した留分からタイトルの生
成物２．８９９、ｍｐ１２０〜１２２．５゜を得た。Ｔ
ＬＣ（塩化メチレン、シリカ）：Ｒｆ　＝　０．７３ｏ
試料をｎ−ブチルクロライドで再結晶したｍｐ１２２．
５〜１２３．５゜ｃ　５　Ｈ５ｃＴｏＮｏｓ　ｓに対す
る計算値：　Ｎ　６．０９．　Ｃ２６，１０，Ｈ２，１
９測定値：　Ｎ　５．’ｊ７．　Ｃ２６，４４，Ｈ２，
１８実施例１７ ３−ヒドロキシ−５−カルバモイルイソチアプール（１
，４４，９，０，０１ミリモル）をトリフルオロ酢酸１
５ｍ／に溶解した。トリフルオロ酢酸５　ｍｌ中臭素（
２，４，９，０，０１５ミＩＪモ／Ｌ）を２０分間にわ
たって滴加した。同時に同じ速度で水を２０　ｍｌを添
加するまで滴加した。 はとんどの水を添加した時黄色固体を分離した。生成懸
濁液を室温で２時間攪拌し、氷水１００　ｍｌに注入し
、沢過して白色固体としてタイトルの化合物を得た（１
．５．９．６７％。 ｍｐ２５０〜２５１℃２分解）。 実施例１８ ３−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−カルバモイルイソチ
アゾール（０，６Ｉｌ、２．７ミリモル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド５ｍ１Ｋ溶解した。炭酸カリウム（０，
３７ｇ、　２．７ミリモル）およびヨウ化エチル（０，
４６ｇ、　２．９ミリモル）を添加し、混合液を室温で
１６時間−晩攪拌した。ジメチルホルムアミドを真空内
で除去し、固体残渣を氷水１０〜１５ｍ１で攪拌した。 沢過して白色固体０．５　ｆ／を得たｍ９１５７〜１６
２℃（塩化メチレンから）、収率７４％。 実施例１９ ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルバモイルイソチア
ゾール（２，５１，９，０，０１モル）をトリフルオロ
酢酸２０ｍ１Ｋ溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した。亜
硝酸ナトリウム（２，７６ｇ、０．０４モル）を５分間
にわたって攪拌溶液に少量部ずつ添加した。攪拌を同一
温度で１０分間続は反応混合液を氷水１５０ｍ１ｙ注入
した。タイトル化合物を白色固体（２，２Ｌ８８％、ｍ
ｐ１５１〜１５２５℃）として分離し、沢過して氷水で
洗浄し、乾燥した。 実施例２０ 塩化チオニル３５ｍＪ中３−エトキシ−４−ブロモ−５
−カルボキシイソチアゾール（５，０，９，０，０１９
８モル）懸濁液を１時間還流下攪拌した。生成黄色溶液
を真空内で濃縮して薄黄色固体として酸クロライド５．
３．９ｍｐ６０〜６２℃を得た。 実施例２１ テトラヒドロフラン５　ｍｌ中乾燥ｔ−ブチルアルコー
ル（１，６３９，０，０２２モル）溶液に氷浴温度でｎ
−ブチルリチウム試薬（ヘキサン中１．４７　Ｍ　）　
１４．３ｒｎｌ（０，０２１モル）を滴加し、室温でさ
らに１／２時間攪拌し、次ＫＴＨＦＩＱｍＡ！中３−エ
トキシ−４−ブロモ−５−クロロカルボニルイソチアゾ
ール（５，４１・　０．０１９８モル）溶液を滴加した
。混合液を真空内で濃縮した後、還流下で１／２時間加
熱した。残渣の油固体混合物をエーテル５０ｍｔ中に溶
解し、少量の氷水そして冷ＮａＨＣ：Ｏｓ飽和溶液で洗
浄した。エーテル抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空内で濃縮して黄色固体としてｔ−ブチルエ
ステル５．９９を得た。再結晶したｍ、ｐ、は４６〜４
７．５℃で８つだ（石油エーテル）。 Ｃ＋ｏＨｉＢｒＮＯ３Ｓ　ｖｃ対する 計算値：　Ｎ　４．５５．　　Ｃ３８，９７，Ｈ４，５
８測定値：　Ｎ　４．６２．　　Ｃ３９，２８，Ｈ４，
９０実施例２２ オキサイド パーオキシトルフルオロ酢酸溶液を塩化メチレン２５ｍ
１中９０％Ｈ２Ｏ２（１，４ｍｌ、０．０５モル）およ
びトリフルオロ酢酸無水物（１２６ｇ、０．０６モル）
から標準操作によって製造した。 塩化メチレン２５ｍ１中３−エトキシ−４−ブロモ−５
−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソチアゾール（３，０
８ｇ、　０．０１モル）の攪拌溶液に無水Ｎａ２ＣＯｓ
　（２１，２９，０，２モル）を添加し、次に上記で製
造したパーオキシドリフルオロ酢酸溶液を０℃で滴加し
た０反応混合液を沢過し、Ｐ液を冷却し、冷重炭酸ナト
リウム溶液でそして氷水で迅速に洗浄した。 塩化メチレン溶液を無水Ｎａ２８０４で乾燥し、沢過し
、真空内で濃縮して黄色固体としてスルホン３．Ｏｇを
得た。ｎ−ブチルクロライド−ヘキサンで生成物を再結
晶した、ｍ、ｐ・分解で１４３〜１４５℃。 −（ＩＨ１４Ｂ　ｒ　ＮＯ５Ｓ　Ｖｃ対する計算値：　
Ｎ　４．１２．　　Ｃ３５，３０，Ｈ４，１５測定値：
　Ｎ　４．００．　　Ｃ３５，６７、Ｈ４，１９実施例
２３ オキサイド 乾燥アセトニトリル５　ｍｌ中３−エトキシ−４−ブロ
モ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソチアゾール−
１，１−ジオキサイド（３４０ｍｇ、　　１．０ミリモ
ル）にヘキサメチルジシラザン（２４２ｍｇ、　　１．
５ミリモル）を添加し、溶液を還流下７時間で攪拌した
。反応混合液を真空内で蒸発させ、残渣をエタノールｌ
Ｑｍｌ中で３／４時間還流した。真空内でエタノ−・ル
を除去して粗製油を得、シリカゲルでクロマトグラフィ
処理した。生成物を粘性黄色前（２１０ｍ９）として回
収した。石油エーテルで便利して黄色固体、ｍ、ｐ１２
８〜１３０℃を得た。質量スペクトル分析は構造を確認
した。 実施例２４ パートリフルオロ酢酸を乾燥塩化メチレン１０ｍ１中９
０％過酸化水素０．３６　ｍｌおよびトリフルオロ酢酸
無水物１．４４　ｍｌから製造した。 この溶液を乾燥塩化メチレン５ｒ）ｍｌ中３−エトキシ
−４−ブロモ−５−カルバモイルイソチアゾール（１，
８！ｊ、７．０ミリモル）　Ｋ　３／４時間にわたって
滴加した。溶液を室温で一晩攪拌した後、真空内で５　
ｍｌ容量に濃縮した。 シリカゲル上でこの濃縮物をクロマドグ５’フイ処理し
てタイトルの化合物を得た。１−オキサイド（０，９４
，９）は１７９〜１８１．５℃で融解し、一方１．１−
ジオキサイド（０，６，１は１６８〜１７２℃で融解し
た。 実施例２５ ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルバモイルイソチア
プール−１−オキサイド（２６７ｍ９Ｔ１．Ｏミリモル
）をトリフルオロ酢酸２　ｍｌに溶解し、亜硝酸ナトリ
ウム（１３８ｍ９．２．０ミリモル）を攪拌しながら２
分間にわたって少量ずつ添加した。攪拌を室温で２分間
続け、次に溶媒を真空内で除去した。残渣のゴムを氷水
５　ｍｌ中で５分間攪拌した。沢過して黄色固体１７４
ｍｆｌ（６５％収率）を得た、ｍｐ１５８〜１６０℃分
解。 実施例２６ 実施例２５からの生成物（４，４，９，０，０２モル）
を乾燥アセトニトリル１００　ｍｌｌレジシクロヘキシ
ルカルボジイミド　４．１．９．０．０２モル）溶液に
した。約１時間後、アセトニトリル２５ｍ１中Ｎ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（１，８，９，０，０２モル
）溶液を０℃で滴加した。次に混合液を００で約４時間
攪拌し、沢過し、真空下２５℃で濃縮した。残渣を氷水
で研和し、固体のタイトル化合物を吸引して集めた。 実施例２７ 実施例２５からの生成物（５，８ｇ、０．０２モル）を
乾燥アセトニトリル１００ｍ１中トリエチルアミン（２
８ｍ１．　０．０２モル）およびジフェニルフォスフォ
リルアシト（５，５，９゜０．０２モル）溶液に０℃で
添加した。次にアセトニトリル２５ｍ１中エタノールア
ミン（１，２３ｇ、　０．０２モル）溶液を攪拌しなか
らＮ２下Ｏ０で滴加した。次いで混合液を約４時間０℃
で攪拌し、氷水１容量で希釈し、沈殿したタイトル化合
物を吸引して集めた。 一実施例２８ ４−クロロ−５−メチルイソチアゾリン−３−オン−１
，１−ジオキサイド（Ｓ、Ｎ、ルイス等、Ｊ−Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ　ｒ　第８巻？１９７１年
第５９１頁）　（９，０、！ｉ’、　０．０５モル）を
無水エタノール中アンモニア溶液（ｏ、ｏ６モルの２０
０ｍ１）Ｋ添加した。次に懸濁液を室温で約４時間攪拌
し、次いでエタノール２００　ｍｌ中水酸化カリウＡ（
５，６，！？、　　０．１０モル）溶液に添加した。次
いで生成懸濁液を室温で約１時間攪拌して沢過した。次
に生成固体を水で再結晶して４−アミノ−５−メチルイ
ソチアプリン−３−オン−１，１−ジオキサイドのカリ
ウム塩を得、続いて高真空下約８０°で乾燥した。 サイド 段階Ａからの生成物（６０，９，０，０３モル）をＮ２
下５０℃でジメチルスルホキサイド５０ｍ１に溶解し、
攪拌溶液を約５０’においてジメチルスルフェート（３
，７８，９，０，０３モル）で処理した。攪拌溶液を約
５０℃で約３時間維持し、真空下で濃縮して残渣の半固
体を氷水で研和し沢過してタイトルの化合物を得た。 実施例２９ １−オキサイド 塩化メチレン（１５ｍｌ）中３−メトキシー４−ブロモ
イソチアゾール（２，９，９，１５ミリモル）溶液に水
浴冷却しながら３．５−ジニトロ過安息香酸（−３，４
９，１５ミリモル）を分けて添加した。約１時間後、沈
殿した３、５−ジニトロ安息香酸を沢去し、溶媒を真空
内で蒸発させた。ジエチルエーテルで残渣を研和するこ
とによって結晶性生成物３−メトキシ−４−ブロモイソ
チアゾール−１−オキサイドを得た。さらに物質をクロ
ロホルムで溶離するシリカゲル上で母液をクロマトグラ
フィ処理して得た。 実施例３０ 塩化メチレン（１０ｍｌ）中３−メトキシー４−ブロモ
インチアゾール（２，９，９，１５ミリモル）溶液に塩
化メチレン（２５ｍｌ）Ｃｉ−１８５％純粋３−クロロ
過安息香酸（６，０９，！９．３０ミリモル）溶液を水
浴冷却しながら馴馴した。 添加が完了した時、反応混合液を回転蒸発器で１−局容
量に濃縮し、混合液を水浴で冷却し、３−クロロ安息香
酸を沢去した。溶媒を真空内で蒸発させ、残渣をジエチ
ルエーテルで研和してタイトルの化合物を生成した。さ
らに生成物をクロロホルムで溶離するシリカゲルでクロ
マトグラフィ処理して得た。 実施例３１ ３．４−ジメトキシイソチアゾール−１−オキサイド 塩化メチレン（１（１／り中実雄側２９化合物（１，０
５，９，５ミリモル）溶液に水浴冷却しながら過剰のメ
タノール（２，０１ｎｌ）次にトリエチルアミン（０，
５ｍ１．５ミリモル）を添加した。包囲温度で約５時間
攪拌した際、反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、
トリエチルアミンハイドロブロマイドを吸引１１過によ
って除去した。次Ｋｆ’液を真空内で蒸発させてタイト
ルの化合物を生成した。 実施例３２ オキサイド 実施例３０の化合物を実施例２９の化合物の代わシに用
いた以外は実施例３１に記載した操作に従ってタイトル
の化合物を得た。 実施例３３ 乾燥アセトニトリル１０ｍ１中実施例３１の化合物ｓｏ
ｏｍｇ（ｓ、ｏミリモル）およびヘキサメチルジシラザ
ン８０（１１ｇ（５，０ミリモル）を含有する溶液を窒
素下で油浴巾約５０℃で攪拌した。約１８時間接溶液を
真空内で蒸発乾固し、残渣をメタノール１０ｍ１Ｋ溶解
した。 約１時間攪拌した後、次に混合液を真空内で濃縮し、残
渣をジエチルエーテルで研和してタイトルの化合物を生
成した。 実施例３４ １．１−ジオキサイド 塩化メチレン１５ｍＡ！中実施例３２の化合物（１，１
５ｇ、６．５ミリモル）溶液に窒素下で塩化メチレン５
　ｍｌ中に溶解したヘキサメチルジシラザン（１，０，
！９，６．５ミリモル）を添加した。室温で約４時間攪
拌した後、溶媒をアスピレータ−圧下で除去し、残渣を
メタノール１０ｍ１Ｋ溶解した。約１時間攪拌した際、
次に溶液を真空内で蒸発乾固してタイトルの化合物を得
た。 実施例３５ 酢酸無水物２０ｍ１および氷酢酸２Ｑ’ｍｌ中３゜４−
ビス（メチ°ルチオ）イソチアソ゛−ルカルボニトリル
５．１０．！９　（０，０２５モル）懸濁液に攪拌しな
がら９０分にわたって３０％過酸化水素１１．９０．！
ｉ’（０，１０５モル）を添加した。 水浴は発熱反応を減じるために添加中断続的に用いた。 室温で２日後、固体塊を水（５００ｍｌ　）で希釈し、
沢過してタイトルの化合物４０ｇを生成した。 実施例３６ ３．４−ジメトキシイソチアゾール−５−カルボニトリ
ル メタノール４０ｍ１中実施例３５の化合物（３，９５ｇ
、　０．０１５モル）および炭酸ナトリウム（１，５８
，！ｉ’、０．０１５モル）混合液を還流￥６時間攪拌
した。冷却時、混合液を水に注入し、沈殿を吸引沢過に
よって集めた。エタノールで固体を再結晶して純粋なタ
イトルの化合物を得た。 実施例３７ ３−メトキシ−４−ブロモイソチアゾールの代わりに実
施例３６の化合物を用いて実施例２９の操作に従ってタ
イトルの化合物を得た。 実施例３８ ３．４−ジメトキシ−５−シアノイソチアゾ−３−メト
キシ−４−ブロモイソチアゾールの代わ、９に実施例３
６の化合物を用いて実施例３０の操作に従ってタイトル
の化合物を得た。 実施例３９ 窒素雰囲気上乾燥アセトニトリル４　ｍｅ中中実何例５
化合物５１０ｍｇ　（２，０ミリモル）溶液［２−（５
−（ジメチルアミノメチル）フラニルメチルチ′オ〕エ
チルアミン４４０ｍＦ！（２，０ミリモル）を添加した
。反応物の混合時にわずかな発熱を示した。室温で３０
分後、反応をＨｅ　（アルミナ６　Ｆ、９５　：　５　
ＣＨＣｌ５：　ＣＨ３０Ｈ）　Ｋよって完了した。溶媒
を蒸発させた際、油状残渣をシクロヘキサン二二タノー
ル（１０：１）の混合液に便利し、エタノール溶媒化合
物として分析的に純粋なタイトル生成物７６０ｍＦｌ、
ｒｎｐ　９０〜９５°を得た。 Ｃ、、Ｈ，４Ｎ、０．８２−　Ｃ２Ｈ，ＯＨＫ対する分
析計算値：　Ｎ　１２．１１．　　Ｈ６，５４，Ｓ　１
３．８６測定値：　Ｎ　１２．３９．　　Ｈ６，４４，
Ｓ　１４．２０実施例４０ 実施例３９の操作に従って、３−（３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ〕プロパン゛アミンをアセトニ
トリル中実施例５の化合物と反応させて結晶性水和物と
してタイトルの化合物、ｍｐ　１１１〜１１８°を得た
。 Ｃ２＋ＨｓｏＮ＋０５Ｓ−Ｈ２ＯＫ対する分析計算値：
　Ｃ５３，８３，Ｎ　１１．９６．　　Ｈ６，８８測定
値：　Ｃ５３，９１，Ｎ　１１．８０．　　Ｈ７，０４
実施例４１ Ｎ−トリメチルシリル−２−（５−（ジメチ２−（５−
（ジメチルアミノメチル）−２−フラニルメチルチオ〕
エチルアミン（１００，９，３４，８ミリモル）のジヒ
ドロクロライド塩およびヘキサメチルジシラザン１５１
ｎｌを乾燥トルエン５０ｍｅ中で混合し、混合液を窒素
下激しい還流下で攪拌した。４時間後、トルエンを大気
圧で蒸留し、次にわずかな真空下でヘキサメチルジシラ
ザンを蒸留し、次にタイトルの生成物を黄色油として蒸
留した、ｐｐ１４０〜１４５°／　０．５　ｔｎｒｎ、
７９ｇｏさらに精製を再蒸留によって達成した、ｂｐ　
９５〜９６゜／　０．１　ｍｍ。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ
！ａ、添加したヘキサメチルシランなし）６．０５（単
一線−２プロトン−フラン）、３．６４（単一線−２プ
ロトン−フラン−°ＣＨ２−Ｓ　−）、３．３’８（単
一線−２プロトン−フラン−ＯＨ，−Ｎ−）、２．９０
〜２４０（多重線、４−プロトン−ＣＨ２−ＣＨ２）−
１２，２０（単一線−６プロトンーＮ（ＣＨ３）２　　
）、１．６０（単一線、１プロトン、ＮＨ）および０，
０（単一線−９プロトン−８ｉ　（ＣＨｓ）ｓ　）。 実施例４２ 窒素雰囲気上乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１中実施例
４の化合物９００７７１ｇ（３，２ミリモル）溶液を乾
燥氷−アセトニトリル浴（〜３５°）で攪拌し、一方テ
トラヒドロフラン中実施例４１のトリメチルシリルアミ
ン８２５　Ｑ　（３，２ミリモル）を含有する３　ｍｌ
溶液で処理した。 混合液を０〜１５°に暖めておき、３時間後、ｔｉｅ分
析（シリカＧ　Ｆ　、　９　：　Ｉ　ＣＨＣ／！ｓ：Ｃ
ｔＨ６’ＯＨ）は反応が完了したことを示した。アンモ
ニア−テトラヒドロフラン溶液（０，４６５Ｍ、３．２
ミリモルＮＨ，の７．　Ｏｍ／　）を満願し、生成溶液
を包囲温度で１８時間攪拌した。沈殿した白色固体を集
め、エーテルで洗浄し、タイトルの生成物４８０ｍ９、
ｍｐ１０１〜１０３°を得た。 Ｃｌ６Ｈ２４Ｎ４０５　Ｓ　ＶＣ対する分析計算値：　
Ｃ４６，１４，Ｈ５，８０測定値：　Ｃ４６，１６，Ｈ
６，１０ 実施例４３ アセトニトリル１０ｍ１中３−エトキシ−４−アミノ−
５−カルバモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイ
ド１．５３ｇ（７，０ミリモル）の水冷溶液に窒素下ア
セトニトリル１０ｍ１中３−（３−（シクロプロピルア
ミノメチル）フェノキシ〕プロパンアミン（ｘ、５６ｇ
。 ７０ミリモル）溶液を馴馴した。次に室温で約２時間攪
拌し、溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を溶出剤として
クロロホルム中１〜２％エタノールを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィ処理した。次いで生成物−遊離塩
基を含有する留分を混合し、溶媒を蒸発させてタイトル
の化合物を得た。 実施例４４ イド アセトニトリル８ｍｌ中２（（：６−（４−モルフオリ
ニルメチル）−２−ベンゾフラニル〕メチルチオ〕エチ
ルアミンおよび実施例５の化合物の各４．０ミリモルを
反応させてタイトルの化合物を得た。次に純粋な生成物
を反応溶液で結晶化し、ｒ過によって集めた。 実施例４５ ミノ−４−アミノ−５−Ｎ−（（２−ジメチ実施例２６
の試薬および２−　Ｃ’（５−ジメチルアミノメチル−
２−フラニル）メチルチオ）エチルアミンで実施例３９
の操作に従って、純粋なタイトル化合物を得た。 実施例４６ 実施例２７の生成物および２−Ｃ（４−メチル−５−オ
キ°サゾリル）メチルチオヨーエタンアミンを用いて実
施例３９で記載したようにタイトルの化合物を得た。 実施例４７ チルコアミノ−４−アミノ−５−Ｎ−（２一実施例２７
の生成物および２−（：（６−（４−モルフオリニルメ
チル）−２−ベンゾフラニル〕メチルチオ〕−工牙ルア
ミンを用いて実施例３９で記載した通シタイトルの化合
物を得た。 実施例４８ 実施例５の代わＦ）Ｋ実施例２８の化合物を用いて実施
例３９で記載した通シタイトルの化合物を得た。 実施例４９ １−ジオキサイド ２−［（２−グアニジノ−４−チアシリノリメチルチオ
〕エタンアミンおよび実施例２８の生成物の等モル量を
用いて実施例３９で記載した通りタイトルの化合物を得
た。 実施例５０ 窒素雰囲気下−２０°で乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ
１中実施例３１の化合物１．６］、！？（００１モル）
溶液に乾燥テトラヒドロフランｘｏｍｌＶｃ溶解した２
−［（４−メチル−５−イミダリル）メチルチオ〕エチ
ルアミン１．７１　ｇ（０，０，１モル）を添加した。 次に混合液を室温に暖めておき、約１８時間後、１〜％
容量に濃縮して沈殿としてタイトルの化合物を生成する
ことができた。 実施例５１ テトラヒドロフラン中無水メチルアミン溶液（Ｉ　Ｏｍ
ｌ、　　０．５５Ｍ）を窒素雰囲気下約００で乾燥テト
ラヒドロフラン２０ｍ１Ｋ溶解した実施例５０の化合物
（１，６３，９，５，５ミリモル）溶液に馴馴した。添
加を完了した時、水浴を除去し、溶液を室温に徐々に暖
めた。約２４時間後、溶媒を真空内で蒸発させ、粗油状
残渣をクロロホルム中１〜５％メタノールで溶離するシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィを用いてクロマト
グラフィ処理した。 次に生成物留分を混合し、溶媒を真空内で蒸発させ、残
渣のゴムをエタノール−テトラヒドロフラン混合液に溶
解した。次に濃塩酸０．４５ｍ１を添加してタイトルの
化合物を沈殿した。 実施例５２ ルフオリニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕３−　［
３−（４−モルフオリニルメチル）フェノキシ〕プロパ
ンアミンおよび実施例３４の化合物の等モル量を用いて
実施例４２の方法によってタイトルの化合物を得た。 実施例５３ 水１５ｍ１中ｉ、ｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（５
，、（Ｎｉ＋、　　０．０３５モル）、酢酸ナトリウム
（３，４，９，０，０４２モル）および亜硝酸ナトリウ
ム（２，９９，０，０４２モル）の混合液を酢酸（２，
６ｍｌ・　０．０４５モル）の馴馴中氷浴で攪拌した。 次いで室温で一晩攪拌を続けた。黄色ろう様固体を集め
（４，２！１）、ｐｍｒによって未反応ｔｅｒｔ−ブチ
ルシアノアセテートを含有した。この物質を新しい亜硝
酸ナトリウム（１，２ｇ、０．０１７５モル）、酢酸ナ
トリウム（１，４，９，０，０１７５モル）および酢酸
（１，０ｍ１．　０．０１８モル）で再循環した。生成
したろう様固体（（α−オキシミノ）ｔｅｒｔ−ブチル
シアノアセテートおよびそのナトリウム塩の混合物）を
水で洗浄し、乾燥した。固体（３，２ｇ、約０．０１７
９モル）を乾燥ピリジン１５ｒｎｌに溶解し、この溶液
に一５℃でｐ−トルエンスルホニルクロライド（３，４
ｇ、　０．０１７９モル）を部分馴馴した。 １時間後、懸濁液を氷水ｒｏｏｍｌｖｃ注入し、結晶化
した固体を集め乾燥した、タイトルの化合物５．２ｇ、
ｍｐ１０１〜１０２℃。 実施例５４ 一ル ピリジン（１，６２ｍ１．０．０２０モル）を反応温度
を３５〜４０°に維持するような速度で無水エタノール
６　ｍｌ中（α−トシルオキシミノ）　ｔｅｒｔ−ブチ
ルシアノアセテート５．１５　ｇ（０，０１６モル）お
よびエチル−２−メルカブト７　セフート２．６６ｍ１
（０，０２４モル）の溶液に満願した。添加を完了した
時、氷水８０ｍ１１１（注入する前に溶液を１時間攪拌
した。エーテル抽出して油として２−シアノ−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルチオイミノ酢酸エ
チルエステルを生成した。この物質をアセトニトリル５
０ｍ１Ｋ溶解し、窒素雰囲気下でトリエチルアミン２．
６９（０，（＞２６モル）で溶液を処理することによっ
て直接環化した。１．５時間後、混合液を最初の容量の
％に真空内で濃縮して、残漬を水に注入し。 生成物をエーテルに抽出した。乾燥した（　Ｎａ２５Ｏ
４）エーテル抽出物を油に蒸発してシリカゲル上でクロ
マトグラフィ処理した（クロロホルム溶離゛）。タイト
ルの化合物を油状固体として８７％収率（３，Ｂ＆）で
得た。エーテル−ヘキサン混合液で固体を洗浄して分析
的に純粋な物質、ｍｐ　６８〜６９°を生成した。 実施例５５ ３−カルボン酸−４−アミノ−５−エトキシ実施例５４
のジエステル９ｇ（０，０３３モル）をトリフルオロ酢
酸３０ｍ１に溶解し、溶液を室温で２時間暖めておいた
。溶媒の蒸発時に残存する黄色固体７．５．９はｍｐ１
４４〜１４７°を有した。この粗３−カルボン酸−４−
アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾールをｎ−
ブチルクロライドで再結晶して分析的に純粋な物質、ｍ
ｐ１４６〜１４８゜を生成した。 実施例５６ 乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ１中３−カルボン酸４−
アミノル５−ニトキシカルボニルイソチアゾール６．０
　、！ｉ’　（０，０２７７モル）を含有する溶液を窒
素雰囲気下−１０〜０°で攪拌し、一方テトラヒドロフ
ラン（８３ｍｌ。 ＩＮ）中ボラン溶液を満願した。混合液を室温に暖めて
おき、次に水浴で冷却し、ｌＮＨＣｌの満願で急冷する
前に２時間還流下で攪拌する。反応混合物を回転蒸発器
で半固体ニ濃縮し、次いで酢酸エチルに抽出した。水、
水性重炭酸ナトリウム、次に食塩水で有機相を洗浄した
際、酢酸エチルを乾燥（硫酸ナトリウム）し、沢過し、
真空内で蒸発させてタイトルの化合物を固体としてｍｐ
　８２〜８５℃を得た。分析試料、ｍｐ　８４〜８６°
をｎ−ブチルクロライドで再結晶させて製造した。 実施例５７ 、酢酸−水（２８：１２）４０ｍｌ中３−ヒドロキシメ
チルー４−アミノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾ
ール（２，０、＠、　　０．０１０モル）溶液に過塩素
酸（７０％）Ｏ，ＩＯｍｔを添加し、溶液を４０°に暖
めた。１０分匠わたって７０％水性酢酸１０ｍ１中に溶
解した３０％過酸化水素（０，０２５モル）２．８ｎｌ
を満願した。１時間後、反応温度を６０°に上げ、溶液
をこの温度で２４時間攪拌した。ヨウ化カリウム／デン
プン紙でのテストは残存する過酸化物を示さなかった。 次いで溶液を冷却し、粉砕木に注ぎ、塩化メチレンで抽
出してあらゆる未反応出発物質を除去した。次いで水相
を塩化ナトリウムで゛処理し、酢酸エチル（４Ｘ　５０
　ｍｌ　）で抽出した。混合した酢酸エチル抽出２液を
真空内で油状固体に濃縮する前に硫酸ナトリウムで乾燥
し、エタノールで便利してタイトルの化合物、ｍｐ　１
９７〜１９８゜を生成した。 実施例５８ ジメチルスルホキサイド６　ｍｌ中４−アミノ−５−エ
トキシカルボニルインチアブリン−３−オン−１−オキ
サイド１．５５ｊ９（７，６ミリモル）、炭酸カリウム
１．３８　ｆ！（１’０．０ミリモル）およびヨウ化エ
チル０．６４１ｎｌ　（８，０ミリモル）の混合液を室
温で１８時間攪拌した。次いで懸濁液を粉砕木に注入し
、酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。混合した有
機相を氷水および食塩水で各１回洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を除去した際得られたタイト
ルの化合物は実施例７の生成物と同一でめった。 実施例５９ ２−（５−（ジメチルアミノメチル）フラニルメチルチ
オ〕エチルアミンおよび実施例５８の化合物の等モル愈
のテトラヒドロフラン溶液を生成し、溶液を窒素上包囲
温度で４８時間攪拌しておくことによってタイトルの化
合物を得た。真空内で溶媒を除去して結晶性固体として
タイトルの化合物を生成し、エタノールで再結晶して実
施例７ｏの生成物と同一であった。 実施例６〇 一ト ベンジルスルホンアミド（１６，７，９，０，０９７５
モル）およびメチルオキサリルクロライド（３Ｂｍｌ、
　　０．４１モル）の混合液を１００〜１２０℃で２時
間加熱した。蒸発の際、タイトルの化合物、２０．６９
、ｍｐＨ９〜１２４℃を得た。 実施例６１ 窒素上乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）
中ｔｅｒｔ−ブタノール（７，２ｍｌ。 ００７８モル）溶液を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＩＣ）＋＋／）中水素化ナトリウム（鉱油中５０％
分散液３．７ｇ、０．０７８モル）の攪拌混合液に滴加
することによってナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド溶
液を製造した。 １５〜２５°の反応温度を維持するために外部冷却を必
要とした。次いで混合液をガス放出が終わるまで（２０
〜３０分）２５°で攪拌した。この溶液ＫＮ、Ｎ−Ｎ。 チルホルムアミド（２５ｍｌ）中メチルＮ−（ベンジル
スルホニル）オキサメート（１０，０ｇ、　０．０３９
モル）溶液を滴加し、反応温度１５〜２５℃に維持した
。次に溶液を室温で一晩攪拌した。 ５５°１０１朋Ｈｇで溶媒を蒸発させて固体としてタイ
トルの化合物が残存した。 ドの二鎖塩 段階Ａｆ７）生成物（１６，６，９，０，０６２モル）
を水２５０ｍ／ＶＣ溶解し、溶液を濾過し、ｒ液を水５
０ｍ１Ｋ溶解した硝酸銀２１．２　、！ｌｉ’　（０，
１２５モル）で処理した。混合液を窒素下で２４時間攪
拌し、生成物を濾過によって収集した。 固体のタイトル化合物を真空内で１００°において２４
時間乾燥した、収量２４．８９　　　、、、（９１％）
。 乾燥アセトニトリル７Ｑｍｌ中段階Ｂの二鎖塩（２４，
３，！ｉ’、０．０５５モル）の懸濁液を６０゜油浴中
室素化で攪拌し、一方乾燥アセトニトリル３０ｍ１中ヨ
ードエタ：／　（１ｃ＋、５ｇ、ｏ、１２ｓモル）溶液
を滴加した。添加を完了した時加熱を除去し、混合液を
包囲温度で２日間攪拌しておいた。混合液をセライトで
濾過し、澄明なｒ液を蒸発させて油状固体（１３５，８
５％）を得、３５：６５比のタイトルの化合物およびそ
の異性体、２−エチル−４−エトキシ−５−フェニル−
３−イソチアゾリノンの混合物であった。酢酸エチル：
ヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲルでクロマトグ
ラフィ処理して純粋なタイトル化合物３．３ｇ、ｍｐ　
１３３〜１３４°を得た。 アセトニトリル２５ｍＡ！中段階Ｃの化合物（１，２９
，４，２ミリモル）溶液を２−（５，−（ジメチルアミ
ノメチル）フラニルメチルチオ〕エチルアミン（０，９
０ｇ、４．２ミリモル）で処理した。窒素上包囲温度に
おいて２時間攪拌した後、溶媒を真空内で蒸発させてエ
タノール−エチルエーテルで結晶化した油、タイトルの
化合物１．５ｇ（８１％）、ｍｐ　９２〜９８°を得た
。 −５−フェニルイソチアゾール−１゜ １−ジオキサイド ９Ｑｍｌ容量ガラス耐圧びんな段階りの化合物１．０．
！ｉ！（２，２ミリモル）で充填した。びんを乾燥氷−
アセトン浴中に浸し、アンモニアカス（約３　ｍｌ　）
をびん中で凝縮させた。びんを圧力バルブで封じた後、
冷却浴を除去し、溶液を包囲温度で１８時間攪拌した。 反応容器を排気した後残渣が残存し、過剰のアンモニア
を蒸発させて酢酸エチルに溶解し、溶液を食塩水で洗浄
した。有機相を真空内で濃縮し、残渣をアンモニアで飽
和したクロロホルムで溶離する（０〜１０％メタノール
）シリカゲルでクロマトグラフィ処理した。タイトルの
化合物、４３０ｍ９をｔｌｃ同一構造をもつ白色固体と
して得、アセトニトリルで再結晶した。純粋な化合物は
無定形゛・の、半水和物、ｍｐ７４〜７７°でめった。 実施例６２ チル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミジノ
チオウレアハイドロブロマイド（１５，４，９，０，１
０モル）を氷水１００１７１Ｊでスラリーにし、攪拌懸
濁液を濃縮水性アンモニア７、　Ｑ　ｍｌで処理した。 混合液をＯ〜５°で３０分間攪拌し、沢過してアミジノ
チオウレア１０．８．！ｉ＋　（０，０９１モル）を得
た。これをアセトン１０中層−ｉ中３−ブロモ−２−ブ
タノン１３．５ｇ（０，０８９モル）溶液でスラリーに
し、混合液を室温で一晩保持した（穏かな発熱が澄明な
溶液を生じタイトルの化合物の結晶を析出した）。タイ
トルの化合物、１７，９．ｍｐ２６８〜２６９°を吸引
によって集めた。 ロマイド トリフルオロ酢酸２５ｍ１中段階Ａの生成物（５，０９
，０，０２０モル）の溶液を還流まで加熱し、還流混合
物の表面の下にテフロン管によって添加した臭素で処理
した。臭素２．２ｍｌの全部を６時間の還流中撚加し、
その後ｎｍｒスペクトルが２．５　Ｋおける出発材料の
メチルシグナルの４．５３におけるＣＨ２シグナルへの
完全転化を示した。混合液を真空内で濃縮し、溶媒を臭
化水素で飽和したイソプロパツールに置換した。結晶化
した粗生成物（３，９９）を氷酢酸で再結晶して純粋な
タイトル化合物（２，８ｇ、４２％）、ｍｐ　１８８〜
１８８．５℃を得た。 メタノール２５ｍ１中システアミンハイドロクロライト
（１，７Ｌ　０．０１７モル）の攪拌溶液匠窒素下０〜
−１５℃でメタノール１５ｍｌｌナナトリウムメトキサ
イド１７，９（’０．０３１モル）溶液を添加した。生
成混合液Ｋ　Ｏ’Ｃでメタノール４０ｍ１中段階Ｂの生
成物２．５ｇ（０，００７５モル）溶液を添加した。生
成混合液を４時間室温に暖め、次に真空下で濃縮した。 残渣を水性水酸化ナトリウム（塩化ナトリウムで飽和し
た）および塩化メチレンで分配した。塩化メチレン抽出
液を乾燥しく硫酸ナトリウム）、沢過し、真空下で油に
濃縮し、アセトニトリルで結晶して粗タイトルアミンを
得た。これをアセトニトリル５０ｍ１中で沸騰させ、溶
液をケイソウ土にょシ沢過した。沢液をアセトニトリル
２５ｍ１中マレイン酸０．０６５９で処理して、結晶化
したタイトルの塩を吸引で集めた、収量１．４，９．ｍ
ｐ２３２〜２３４　℃。 チアゾール−１，１−ジオキサイドテ トラヒドロフラン溶媒化合物半水和 物 段階Ｃの塩（１，３ｇ、０．００３６モル）を１ＯＮ水
酸化ナトリウム２ｍｌおよび５％エタノール−塩化メチ
レン３　ｍｌの混合液に分配した。層を分離し、抽出を
繰シ返した。混合した塩化メチレン層を乾燥（硫酸ナト
リウム）ビ、沢過し、真空下で濃縮した。残渣を乾燥テ
トラヒドロフラン２０ｍ１ＶＣ溶解し、濁った液をケイ
ソウ土によシ乾燥テトラヒドロフラ：／　２０　ｍｌ中
３−エトキシ−４＝７ミノー５−エトキシ力ルポニルイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイド溶液Ｖｃ濾過した
。生成した澄明溶液を室温で一晩攪拌し、沈殿した３−
Ｎ−［：２−（（２−グアニジノ−５−メチル−４−チ
アゾリルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−アミノ−５
−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオキ
サイドテトラヒドロフラン溶媒化合物半水和物を吸引に
よって収集した、ｍｐ　１５０〜１５２℃（分解）。 実施例６３ エタノール（３ｍＡ’）中３−エトキシー４−アミノー
５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオ
キサイド（０，７４，９、０，００３０モル）の懸濁液
にエタノール（４ｍｌ　）中２−〔（２−グアニジノ−
４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミ：／　（０，
６９ｇ、０．００３０モル）溶液を添加して澄明な黄色
溶液を生成した。３０分後接ムを析出した。２４時間後
、混合液を真空内で濃縮乾固し、残渣をＥ、メルクシリ
カゲル６０のカラムでクロマトグラフィ処理した。１０
％メタノール／クロロホルム次に２０％および３０％メ
タノール／クロロホルムで溶離した留分からガラス様固
体１．１２．９を得た。ガラスを熱アセトニトリルで餌
料し、固体を沢過し、乾燥してガラス様固体ｏ、ｓｏ、
ｙを得た。イソプロパツールで再結晶し、メタノールで
再結晶した後、タイトルの生成物０．３５ｇ（２７％）
を得た、ｍｐ２０１〜２０３°ｏ　ＴＬＣ（３０％メタ
ノール／クロロホルム、シリカ）：Ｒ，二０．６１゜Ｃ
ｌ５ＨＩＯＮ？０４Ｓ３°Ｈ２０に対する計算値：　Ｎ
　２１．５５．　　Ｃ３４，５７，Ｈ４，３３測定値：
　Ｎ　２１．７２．　　Ｃ３４，５８，Ｈ４，６９実施
例６４ アセトニトリル（２０ｍｌ）中３−アミノー４−エトキ
シー５−シアノインチアゾール−１，１−ジオキサイド
（０，６０ｇ、０．００３０モル）懸濁液ニアセトニト
リル（３＋＋＋ｌ）中２−〔５−（ジメチルアミノメチ
ル）フラニルチオ〕エチルアミン（０，６４ｊ９．０．
００３０モル）溶液を滴加してオレンジ色の溶液を得た
。沈殿が３０分以内に生成し、反応がＴＬＣＫよって１
２０分以内で完了した。沈殿を戸去し、エーテルで洗浄
し、乾燥してタイトルの化合物０．８５．９（７７％）
、ｍｐ１６６．５〜１６７．５゜（分解）ＴＬＣ（２０
％メタノール／クロロホルム、シリカ）：Ｒｆ＝０３０
を得た。 実施例６５ 氷／メタノール浴中で冷却したアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）中３．４−ジェトキシー５−シアノイソチアゾ・−
ルー１，１−ジオキサイド（１，２５ｇ、　０．００５
０モル）溶液にアセトニトリル（５ｍｌ）中２−（５−
（ジメチルアミノメチル）−フラニルチオ〕エチルアミ
ン（１，０７ｆ１．０．００５０モル）溶液を滴加した
。 溶液を包囲温度に暖め、６０分間攪拌し、その時さらに
反応はＴＬＣＶＣよって示さなかった。次に乾燥アンモ
ニアを水浴中で１ｏ分間冷却した溶液に沸騰させた。次
いで溶液を包囲温度に暖め６０分間攪拌した。溶液を真
空内で濃縮乾固し、オレンジ色のガラスを得、アセトニ
トリルで研和して固体を生成した。 混合液を水浴で冷却し、固体を沢去して粗生成物、ｍｐ
　１３７〜１３９°を生成した。粗生成物（１，４８ｇ
）をメタノールに溶解し、濃縮乾固した。残渣をアセト
ニトリルで研和し、沢去し、乾燥して生成物１．２９．
ｊｉ’、ｍｐ１４２〜１４３°（分解）を得た。ＴＬＣ
（２０％メタノール／クロロホルム、シリカ）　：　Ｒ
ｆ＝０．３８゜ Ｃｌ４Ｈ１９Ｎ５０３Ｓ２・％ＣＨ３ＣＮに対する計算
値二Ｎ　１９．７６、　　Ｃ４６，１９，Ｈ５，３０測
定値：　Ｎ　１９．７８．　　Ｃ４６，２２，Ｈ５，３
２実施例６６ アセトニトリル（６ｍｌ　）中２−（（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチルアミン
（４４０ｍ９．２ミリモル）溶液［３−エトキシ−４−
アミノ−５−メチルスルホニルイソチアゾール−１−オ
キサイド（４８０ｍｆ１．２ミリモル）を添加した。こ
の混合液を生成物が徐々に晶出するように窒素雰囲気下
で１５時間攪拌した。沈殿をｆ過によって収集し、アセ
トニトリル、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して
タイトルの化合物６５０　ｍｐ、ｍｐ１３４〜１３７°
を生成した。 実施例６７ 窒素雰囲気下アセトニトリル（５ｍｌ）中２−（（５−
ジメチルアミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エ
チルアミン（０，６６，９・３．０８ミリモル）溶液に
固体３−エトキシ−４−アミノ−５−メチルスルホニル
イソチアゾール−１，１−ジオキサイド（０，７７ｇ、
３．ｏ１ミリモル）を添加し、直接溶液および発熱反応
を生成した。％時間後、生成物は結晶化が始まり、１５
時間攪拌後、沢過によって収集した（１．２ｐ）。タイ
トルの化合物を熱メタノールに溶解し、エーテル数容量
（］、、０．１で希釈することによって再結晶させた、
ｍｐ１８７〜１８９°。 実施例６８ エトキシ−５−ジメチルカルバミル アセトニトリル（６ｍｌ）中３−アミノー４−エトキシ
ー５−ジメチルカルバミルイソチアゾール−１，ｌ−ジ
オキサイド（０，６２ＥＩ。 ２５ミリモル）溶液にアセトニトリル（５ｍｌ）中２−
［（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル）メチル
チオ〕エチルアミン（０，５５，９，２，６ミリモル）
溶液を滴加した。包囲温度で１６〜２０時間攪拌した後
、沈殿物質を集めタイトルの化合物０．９．ｊｉ’９ｍ
ｐ１４３〜１４４°を生成した。 段階Ａの化合物をアセトニトリル（２０ｍ／’）および
塩化メチレン（１０ｍ／）中に溶解（０９ｐ、１．９ミ
リモル）し、化合物のすべてがシリカゲルに吸着するま
でシリカゲルを分けて（４，０，１を添加した。次に溶
媒を蒸発させ、被覆シリカゲルをシリカゲルカラムの上
部に装填し、タイトルの化合物を７〜８％メタノール／
クロロホルムで溶離してガラス様固体０．４ｇを生成し
た。 実施例６９ アセトニトリル（７ｍｌ）中６０％純、粋な３゜４−ジ
ェトキシ−５−ジメチルカルバミルイソチアプール−１
，１−ジオキサイド（実施例１０、段階Ｃの１．７　ｌ
Ｉ）溶液にアセトニトリル３’５ｍ１）中２−［：（５
−ジメチルアミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕
エチルアミン（０，８１ｇ、　　３．８ミリモル）溶液
を滴加した。包囲温度で１〜２時間攪拌した後、溶媒を
蒸発させ、残渣を４％メタノール／クロロホルムで溶離
するシリカゲル上でクロマトグラフィ処理して精製した
油状のタイトルの化合物１．４ｇを生成した。 ６５℃に暖めた３−（２−［：（５−ジメチ、ルアミノ
メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
４−エトキシ−５−ジメチルカルバミルイソチアゾール
−１，１−ジオキサイド（１゜４９．３．２ミリモル）
溶液にアンモニアガスを１〜２時間にわたって徐々に沸
騰させた。溶媒を蒸発させ、残渣を３〜５％メタノール
／クロロホルムで溶離するシリカゲルでクロマトグラフ
ィ処理して、ニトロメタン／エーテルで結晶化したタイ
トルの化合物０．９６．９を生成した。ｍｐ１０１〜１
０４°。 実施例７０ ３−エトキシ−４−アミノ−５−エトキシカルボニルイ
ソチアゾール−１−オキサイド（０，５ｇ、２．ｘｓミ
リモル）を窒素雰囲気上乾燥アセトニトリル３　ｍｌ中
で攪拌し、乾燥アセトニトリル２　ｍｌ中２−Ｃ３−（
ジメチルアミノメチル）フラニルメチルチオ〕エチルア
ミン（０，４６，９，２，１５ミリモル）を５分にわた
って滴加した。攪拌を包囲温度で一晩続けた。生成物を
沈殿し、白色固体としてタイトルの化合物０．８　ｇ、
　ｍｐ　８８〜９４°を生成した。 実施例７１ ド ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルボキシイソチアゾ
ール−１−オキサイド（４，０２ｙ、ｏ、ｏｉｓモル）
を標準の文献シリル化操作を用いｌて無水不活性溶媒（
乾燥アセトニトリル）中１０％過剰のトリメチルクロロ
シラン（１，７９ｇ、　０．０１６５モル）でシリル化
した。溶媒および過剰の試薬を真空内で除去し粗シリル
エステルをさらに精製することなく用いた。 メチル）−２−フラニルメチルチオ〕 キサイド ３−エトキシ−４−ブロモ−５−（トリメチルシリルオ
キシカルボニル）イソチアゾール−１−オキサイド（０
，６８ｇ・　２．０ミリモル）を乾燥アセトニトリル３
ｒｎｌｖｃ溶解し、水浴温度で添加したアセトニトリル
中無水アンモニアを注意して添加することによってアミ
ノ化した。さらに出発材料が残らなくなった時（ＴＬＣ
による）、２−ｒ：５−（ジメチノしアミノメチル−２
−フラニルメチルチオ〕エチルアミン（０，４３ｇ、　
　２．０ミリモル）１当量を馴馴し、反応混合液を窒素
雰囲気下で２４時間攪拌した。次いで溶媒を真空内で除
去し、残漬をメタノール１０ｍ／中１０分間還流下で加
熱した。真空内で溶媒を除去して粗タイトル化合物を生
成し、結晶化によって精製した。 メチル）−２−フラニルメチルチオ〕 オキサイド ３−’［２−［５−（ジメチルアミンメチル）−２−フ
ラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−アミノ−５−
カルボキシインチアゾール−１−オキサイドを文献方法
学を用いて乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　ａ　ｍｌ中Ｎ−ｔ−ブチル
−５−メチルイソキサゾリウムバークロレート（０，２
４９゜１．０ミリモル）との反応によってカルボン酸（
０，３７ｇ、１．０ミリモル）から製造した。 無水エタノール中過剰の無水アンモニアと１活性エステ
ル′を反応させてアミドのタイトル化合物を生成した。 実施例７２ 段階Ａ　３−エトキシ−４−ブロモ−５−力オキサイド ３−エト手シー４−ブロモー５−カルバモイルイソチア
ゾール−１，１−ジオキサイド（２８３ｍｇ、　　１．
０ミリモル）をトリフルオロ酢酸２ｍ１Ｋ溶解し、亜硝
酸ナトリウム（１３８■、２．０ミリモル）を攪拌しな
がら２分間にわたって少量ずつ添加した。攪拌を室温で
２分間続け１次に溶媒を真空内で除去した。残渣のゴム
を氷水中で攪拌し、固体のタイトル化合物を迅速Ｖｃ濾
過し、真空内で乾燥した。 サイド ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルボキシイソチアゾ
ール−１，１−ジオキサイド（５，６８，９，０，０２
モル）を実施例７１の１−オキサイド類似体の製造に記
載した操作を用いてアセトニトリル中でシリル化した。 標準仕上げでタイトルの化合物を生成した。 ３−エトキシ−４−ブロモ−５−（トリメチルシリルオ
キシカルボニル）イソチアソール−１，１−ジオキサイ
ド（０，８９ｇ、２．５ミリモル）を実施例７１の１−
オキサイド類似体に用いた操作に従って乾燥アセトニト
リル５ｍｌ中でアミノ化した。２−４５−（ジメチルア
ミノメチル−２−フラニルメチルチオ〕エチルアミン１
当量（０，５４！ｊ、２．０ミリモル）を添加し、次に
実施例７１のようにシリルエステルを加水分解してタイ
トルの化合物を生成した。精製はシリカゲル上クロマト
グラフィによって達成した。 メチル）−２−フラニルメチルチオ〕 ３−（２−［５−（ジメチルアミノメチル）−２−フラ
ニルメチルチオ］エチル〕アミノ−４−アミノ−５−カ
ルボキシイソチアソ”−ルー１，１−ジオキサイドのウ
ッドワードのエステルを１−オキサイド類似体の実施例
７１でのようＫＮ−ｔ−ブチル−５−メチルインキサブ
リラムパーフロレート（０，２４９，１，０ミリモル）
と反応させてカルボン酸（０３９，９，１，０ミリモル
）から製造した。カルボキサミドへの１活性エステル“
の転化は実施例７１でのように過剰のアンモニアで達成
した。 実施例７３ 段階Ａ　３−エトキシ−４−フェノキシ−５乾燥ＴＨＦ
］５ｍＡ’中３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルバモ
イルイソチアゾール−１゜１−ジオキサイド（２８３ｍ
９．　１．０ミリモル）溶液を氷で冷却し、タラスフエ
ノキサイド（２７９ｍｇ、ｔｏミリモル）を１０分にわ
たって少量ずつ添加しながら攪拌した。混合液を包囲温
度で１〜３Ａ時間攪拌した。生成懸濁液を氷で冷却し、
沢過した。固体をシリカゲル上クロマトグラフィ処理し
て精製し、次にクロロホルムで再結晶した。純粋な白色
固体は１８３〜１８６℃で融解する。 Ｔ　ＨＦ　Ｓ　ｍｅ中３−エトキシ−４−フェノキシ−
５−カルバモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイ
ド（０，４６ｇ、　１．５５ミリモル）を水浴温度で攪
拌する一方、Ｔ　ＨＦ　２　ｍｌ中Ｎ−トリメチルシリ
ル２−［５−（ジメチルアミノメチル）−２−フラニル
メチルチオ〕エチルアミン（０，４４ｇ、１．５５ミリ
モル）を２０分にわたって満願した。さらに１０分後、
溶液を真空内で濃縮乾固した。残渣の固体を’ｒｕｐｉ
ｏｍｇおよびクロロホルム１０ｍ１Ｖｃ溶解し、無水ア
ンモニアで飽和した。この混合液を包囲温度で１〜％時
間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去した。粗黄色固体を
シリカゲルでクロマトグラフィ処理して精製し、アセト
ニトリルで再結晶した。黄色固体は１２８〜１３０℃で
融解する。 実施例７４ 段階Ａ　３−エトキシル４−プロモイソチアメタノール
（８ｍｌ）中３−エトキシー４−ブロモイソチアゾール
−５−カルボン酸（２，０２ｇ、０．００８０モル）溶
液にメタノール（８ｍｌ）中水酸化カリウム（０，４５
，５＋。 ｏ、ｏｏｓｏモル）溶液を添加した。生成溶液を包囲温
度で１０分間攪拌し、真空内で濃縮乾固した。残漬を乾
燥して（６０°、０．１ｍｍ）、４−ブロモ−３−エト
キシイソチアゾ−／Ｌ　−５−カルボン酸カリウム塩（
２，２４ｇ、９７％。 □、２６５〜２６８°（分解）を生成した。 −ル 乾燥ＤＭＦ（１３ｍｌ）中３−　エト−ｔ−シー　４−
プロモイソチアゾール−５−カルボン酸カリウム塩（２
，３２Ｌ　０．００８０モル）懸濁液にベンジルブロマ
イド（１，１ｏｍｉ、　ｏ、ｏ　０９３モル）を添加し
た。固体をすべて溶解し、微細沈殿を生成した。９０分
後、混合液を沢過し、沢液を氷−水（４０ｍｌ）Ｋ注入
した。混合液をエーテル（２×５０ｍ１）で抽出した。 合わせたエーテル抽出液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（
１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、沢過し
た。ヘキサン（１００ｍｌ）を生成物の結晶化を生じる
沢液に添加した。 混合液を５°に冷却し、結晶を沢去し、乾燥して生成物
を得た（２．０６ｇ、７５％、ｍｐ４８〜４９．５°）
。ＴＬＣ（２％メタノール／クロロホルム、シリカ）：
Ｒ，＝０．９０゜ＣｌｓＨ＋２ＢｒＮＯ３Ｓ　Ｖｃ対す
る計算値：　Ｎ　４．０９．　　Ｃ４５，６２，Ｈ３，
５３測定値：　Ｎ　３．９２．　　Ｃ４５，４４，Ｈ３
，５１冷塩化メチレン（１５ｍｌ）に９０％過酸化水素
（０，５１，９，０，０１３４モル）を添加した。 水浴で冷却した生成懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（
２，０７ｍ１．０．０１４７モル）を７〜１０°で２０
分にわたって攪拌しながら滴加した。生成溶液を１５°
に暖め、１５分間攪拌して、次に水浴で冷却した。塩化
メチレン（６ｍｌ　）　中３−エトキシー４−ブロモイ
ソチアプール−５−カルボン酸ペンシルエステル（２，
０２ｇ、０．００５９モル）溶液を３〜６゜で２０分に
わたって滴加した。溶液を１０〜１５°で２時間そして
包囲温度で６時間攪拌した。溶液を真空内で包囲温度に
おいて受容量（５ｍｌ）ｖｃ濃縮し、クロロホルムで溶
離するメルクシリカゲル６０のカラムでクロマトグラフ
ィ処理した。白色固体（１，９５，ｌを得、ｎ−ブチル
クロライド／ヘキサン（１：１）で再結晶して生成物を
得た（１．８０ｇ。 ８１％、　ｍｐ　１２３〜１２４°）。ＴＬＣ（クロロ
ホルム、シリカ）：Ｒｆ＝０７１゜ Ｃｌ５ＨＩ２　ＢｒＮ０５Ｓに対する 計算値：　Ｎ　３．７４．　　Ｃ４１，７２，Ｈ３，２
３測定値：　Ｎ　３．７２．　　Ｃ４１，９０，Ｈ３，
１７段段階　３−エトキシ−４−アミノ−５−ベアセト
ニトリル（６ｍｌ）中３−エトキシー４−ブロモー５−
ベンジルオキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
オキサイド（１５０，９，０，００４０モル）にヘキサ
メチルジシラザン（０，９１ｍ１．０．００４３　モＪ
Ｌ　）を添加シタ。 混合液を７０°で３．５時間加熱した。さらにヘキサメ
チルジシラザン（０，２１ｍ１．０．００１０モル）を
添加し、溶液を７０６で１．５時間攪拌した。次いで混
合液を真空内で濃縮乾固し、残渣をエタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解し、１５分間攪拌した。溶液を真空内で濃縮
乾固し、残渣をエタノールで再結晶してタイトルの化合
物を生成した（０．９５ｇ、７７％５ｍｐ１４９〜１５
１°）。 母液を濃縮乾固し、残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）ｖ
ｃ装填した。ヘキサメチルジシラサ：／（０，２１ｍ１
，０．００１０モ／Ｌ）を添、１１１］　Ｌ、溶液を７
０°で１．５時間加熱した。濃縮後、エタノールで処理
し、上記で記載したように再結晶して第二の生成物を得
た（０．１１／、９％。 ｍｐ１４４〜１４７°）。ＴＬＣ（５％メタノール／ク
ロロホルム、シリカ）　：　Ｒｆ　＝　０７８゜Ｃｌ５
Ｈ！４Ｎ２０５８　ＶＣ対する 計算値：　Ｎ　９．０３．　　Ｃ５０，３１，Ｈ４，５
５測定値：　Ｎ　９．１４．　　Ｃ５０，４５，Ｈ４，
６０エタノール（、ｌｏｍｌ）中３−エトキシー４−ア
ミノー５−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾール−
１，１−ジオキサイド（０４３，９，０，００２０モル
）懸濁液にエタノール（２ｍｌ　）中２−（５−ジメチ
ルアミノメチル−２−フラニルメチルチオ）エチールア
ミン（０６２ｐ、０．００２０モル）の溶液を添加した
。固体を１０分以内に溶解し、３０分後にピンク色の固
体の沈殿が始まった。１時間後、混合液を冷却し、沈＃
　（０，９６ｆｉ　）を沢去した。 エタノールで３回再結晶した後、タイトルの生成物を得
た（０．６Ｊｊｉｌ、６６％２ｍｐ８２〜９１°）。Ｔ
ＬＣ（１０％メタノール／クロロホルム、シリカ）：Ｒ
ｆ＝０．３００Ｃ２１Ｈ２ａＨ＜Ｏｓ　Ｓ　２　・Ｃｔ
ＨｙＯＨＫ対する計算値：　Ｎ　１０．６８．　　Ｃ５
２，６５，Ｈ６，１８測定値：　Ｎ　１０．６９．　　
Ｃ５２，５１，Ｈ６，１２実施例７５ オキサイド ３−エトキシ−４−アミノ−５−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド（２７６
ｍ９．　１．０ミリモル）および３−（３−（１〜ピペ
リジニルメチル）フェノキシ〕プロピルアミン（２７３
ｍｇ、１１ミリモル）の混合液を油浴を用いて攪拌しな
がら窒素雰囲気下数時間的１５０℃に加熱した。次に残
渣を石油エーテルおよびヘキサンで餌料することによっ
て数回洗浄し、生成物を再結晶した。 実施例７６ 実施例３９の操作に従って実施例５の、化合物および２
−［（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミンの等モル量からタイトルの化合物を得た。分
析上純粋な物質を水和物として分離した、ｍｐ　１１６
〜１１９°分解。 実施例７７ ミノー４−アミノ−５−ｔ−ブチルオキシカド 実施例５の化合物の代わシに実施例２３の化合物を用い
て実施例３９の操作によってタイトルの化合物、黄色固
体、ｍｐ１２６〜１２９゜分解、を得た。 出願人：　メルク　エンド　カムパニーインコーポレー
グッド 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ３３１００ ２７５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ＠発明者　　ウィリアム・シー・ルマ・シュニヤ アメリカ合衆国１８０７３ヘンシル ヴアニア・ペンズバーグ拳エム ・アール１ニユーマン・ロード ５ ０発　明　者　チャールズ・エヌ・ハベツカーアメリカ
合衆国１９４４６ペンシル ヴアニア・ランスゾール・オー クランド・アヴエニュー３６１ ０発　明　者　ジョン・ジエー・ボールドウィン アメリカ合衆国１９４３７ペンシル ヴアニア・ギュイネツド・ヴア シー・ジブシー・ヒル・サーク ル６２１ ０発　明　者　ジャコブ・コム・ホフマンアメリカ合衆
国１９４５４ペンシル ヴアニア・ノース・ウェールズ ・チャーチ・ロード・ペンプル ツク・ガーデンズ・アバ−トメ ント１７１９　（番地なし） 手続補正書 昭和５７年　９月９日 特許庁長官若杉和夫　殿 ２　発明の名称　青線分泌阻害剤としてのジアミノイソ
チアゾール−１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサ
イド３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 ０２　メルク　エンド　カムパ：−インコーホレーテッ
ド（名称） ４、代理人 ５、補正の対象　　「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。 上申：出願時手書明細書を提出致しましたが、この度タ
イプ印書せる明細書と差し替えて頂きたく上申致します
。 手続補正書 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 ４　補正の対象　　（ｌｊ明細書の「特許請求の範囲」
の欄（り明細書の「発明の詳細な説明」の欄４　補正の
内容　　１１１１ｋのとおり（ｌ）「特許請求のｌｉＩ
！ＩＪを別紙の通り訂正する。 （２）明細書第４１頁第１２〜１３行目の「イミダゾリ
ルある」を 「イミダゾリルである」と訂正する。 （３）同上第４６貫第１行目の 「四二塩化窒素」ｔ 「四酸化二窒素」と訂正する。 （４１１Ｑｌ上第７１員第８行目の ｒｒＪを「−」と訂正する。 （６１同上第３６ｊ［第６行目の 「０ＯＮＩ”　ＪＪ　　ｔ’ １”　０ＯＮＩ”Ｉ”　ｌ”Ｊ　ト訂正する。 （８）同上第４６貫第６行目の 「ｌｌｏ、Ｎｌ’ｌ”Ｊ　ｌ 「８０．Ｎｌ”ｌ”ｅ　”Ｊ　ト訂ＩＥｆ　ル。 （７１ｉＱｌ上第５４１１［第６行目の「３１９１１　
ＪをｒＨ９＠ｐｆ＋町と訂正する。 （粉量上第５６買第１１行目の 「翼“１」を「ｉ？４１」と訂正する。 （１１Ｍ上第ｓ６頁第１２行■の 「ＮｌＩＣＯＲ”　Ｊを ｒ　ＮＨＣＯｌｌ”ｔ　”Ｊ　ト訂ＪＥ　ｔ　！　ｍ輪
明−寄集Ｓ７頁第１行−の 「ＮＣＯＲ”　ｌ”　Ｊ　ｔ− 「ＮＣ０１”ｌ””Ｊと訂正する。 ２特許請求のｍ日 を式＝ （１ａ） および 〔式中、麓は水素、＠＠７）レキＪし （式中　Ｒ１およびＲＩは各々水素、低級アルキル、シ
クロ低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであるま
たはＢ１および８１はそれらが結合している窒素と共に
−１：結合して５−または６員環の複数環を形成するこ
とができ、それらはまたＩＮ素、イオウまｔはＲ１が水
素、１〜３個の炭素原子１１−有する低級アルキル、低
級アルケニルま次は低級アルキニルであるＮ　−Ｒ’結
合を含有することができる。 Ｒ？ｌおよびＲｌｂは各々水素または低級アルキル、３
，３．３−）リフルオロエチルであるま九は８７ｍおよ
びＲｌｂは一緒に結合して−（ＣＨｔ）ｈ−結合Ｃ：よ
り環状構造を形成することができる。）である。 ｐは１または２である。 口は０またはｌである。 ｍは２〜４である。 ｋは０〜４である。 Ｘは酸素、イオウまたはメチレンで ある。 １ｍは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、アリール、置換基が低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチルチオおよびトリフルオロ
メチルスル木ニルである置換アリール、ＣＨ，ＯＩＬ　
　ＣＮｅＣ０ＮＲＲ１７ｔハＳＯ，ＮＲ’Ｒ’ａ＝’ｂ
（式中ＢＹｇ、１＠は上記で定義した通りであり　ＩＮ
は以下に定−される通シである。）またはＣＯＲ”。 ＣＯ，Ｒ”、　、Ｃ０Ｎ９呻’、　Ｓｏ２’ＲＱＣ’式
中Ｒ’ハ水素、）低級アルキル、置換基がヒドロキシ、
低級アルコキシ、Ｈｆａ＊？ｂが上記で定義し次通りで
あるＮＨＣＯＲ”・７ｂ、アリール、置換アリールおよ
びアリール低級アルキルである置換低級アルキルである
ρである。 ”１ゝＲ１ＩＬび「は各々水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、フェ
ニル、ピリジルまたはアルキルおよびアルキニル置換基
がフェニル、置換フェニル、シクロ低級アルキル、ピリ
ジル、イミダゾリル、モルフォリノ、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルキルチオま次はジ（低級アルキル
）アミノである置換低級アルキルまたは置換低級アルキ
ニルであるま次はａｍおよびＲ４はそれらが結合してい
る窒素と共Ｃニー緒（−結合して５−または６負環の複
素環上形成することができ、それらはま几酸累、イオウ
、８０．　Ｓｏ、　、　Ｎ−ＲまたはＮＯＲ”結合（式
中Ｒ８は上記で定義した通りであるａを含有することが
できる。 ■はフェニレンまたは酸素、イオウま九は窒素から選択
される１〜３個のへテロ原子を含有し、所望Ｃ；よりそ
こで縮合し几ベンゾ環を有する５−または６員環の複素
環および置換基が低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロ、カルバモイル、置換カルバモイルである置
換５員環の複素環である。 ただし、上記の式Ｉｍおよびｌｂ　ｏＱが１個のへテロ
原子ｔｔＶする５員環の複素環ま危はベンゾ縮合５員環
の複素環である場合Ｃ二は鶴は１である。〕

【Ｖする化
合物および生理的に使用し得る塩およびそのＮ−オキサ
イド。 ２、詳： ３−Ｎ−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ〕エチル〕アミノー４−プロパルギルアミノ−
５−エトキシカルボニルイソチアゾール１，１−ジオキ
サイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
−エトキシカルボニルインチ７ゾールー１．１−ジオキ
サイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メチルアミ
ノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−
ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノ−４−アミノ−５
−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾール１．１−ジ
オキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
−メタンスルホニルイソチアゾール−１，１−ジオキサ
イド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
−カルボキシルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド
。 ３−アミノ−４−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメ
チル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕７ミノー５
−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオキ
サイド。 ３−Ｎ−（２−Ｃ５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
−カルバモイルイソチアゾール−１−オキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕ア鳳ノー４−アミノ−５
−エトキシカルボニルイソチアゾール−１−オキサイド
。 ＄−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−７
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−７！ノー５
−ベンジルオキシカルボニルインチアゾール−１−オキ
サイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−７
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
−メタンスルホニルイソチアゾール−１−オキサイド。 ＄−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕ア鳳ノー４−アミノ−５
−シアノインチ７ゾールー１．１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕ア鳳ノー４−アミノ−５
−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルインチアゾール−１，
１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（！＄−（ジメチルアミノメチル−２−
フラニル）メチルチオ〕エチル〕７ミノー４−７ミノー
５−スルハモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイ
ド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−７ミノー５
−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルイソチアゾー
ル−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
−（２−７セトアミドエトキシ）カルボニルイソチアゾ
ール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）
メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５−エトキ
シカルボニルインチ７ゾールー１．１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−５−メチル−４−
チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
−５−スルハモイル（ソチアゾール−１，１−ジオキサ
イド。 ３−Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−５−メチル−４−
チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
オキサイド。 ３−Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−５−クロロ−４−
チアゾリル）メチルチオ】エチルコアミノ−４−アミノ
−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
オキサイドおよび、 ３−Ｎ−（３−（３−（！−ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ）プロピルコアミノ−４−アミノ−６−ニトキシ
カルポニルイソチアゾールー１．１−ジオキサイドの一
員である特許請求の範Ｓ第１項記載の化合物。 ３、式： （１） 〔式中、ｙ＊よび２は谷々ヒドロキシ、ｏＭ（式中ｙは
銀、ナトリウムま次はカリウムである。）、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、八
〇、アミノ、低級アルキルアしへジ低級フルキルアミノ
および環状７ミノであるまたは２は式：　Ｒ−（Ａ）−
（０１％）　ａＸ（ＣＨＩ）ｍ−ＮＨ（式中、Ｒ９■ｅ
　Ｘ　ｅ　ＩＩ！ｌおよびａは特許請求の範囲第１項で
定義した通りである。１ｍする基であり、Ｙは低級アル
コキシである。およびＲｓは水素、カルボキレ、シアノ
、低級アルコキシカルボニル、Ｃ０ＮＢ　”　”　Ｈｓ
お？ｓ＊’ｂ よび８０，１軸　　、Ｒ１（式中Ｒ？ｌ、？ｂおよびＲ
８は特許請求の範囲第１項で定義した通シであるρであ
る。〕 を有する化合物。 ４、式： （） 〔式中Ｙおよび２は谷々ヒドロキシ、ＯＭ（式中Ｍは銀
、ナトリウムまたはカリウムであるａ１低級アルコキレ
、アリールオキシ、低級フルキルチオ、低級アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、ハロ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノお
よび環状アミノであるまたはＹは式：Ｒ−■−（ＣＨ＊
）ｎＸ（ＣＨ＊）ｍ−ＮＨ（式中％Ｒ９■、Ｘ、ｍおよ
びｉは特許請求の範囲第１項で定義し交通シである−１
−有する基であり、２は低級アルコキシである。および
Ｒ′Ｌは水素、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシカ
ルボニル、Ｃ０ＮＢ　”　Ｒａおよび８０、　ＮＲ”　
Ｒ”　（式中”　＊　ｘ　ヒＲ”　ハ４１許１Ｆ１１求
の範囲第１項で定義し九通りである。）である。〕 ｔＶする化合物。 ＆　Ｙがエトキシであり、 ３．４−ジェトキシ−５−エトキシカルボニルイソチア
ゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−７ミノー５−エトキシカルボニルイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−メチルアミノ−５−エトキシカルボ
ニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−７ミノー５−スルハモイルイソチア
ゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−シアノイソチアゾール
−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−（３−（（１−ピペリジニルメチル
）フェノキシ〕プロピル〕７ミノー５−カルバモイルイ
ソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルバモイルイソチア
ゾール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−Ｎ−（２−［５−（ジメチルアミノ
）メチル−２−フラニルメチルチオ）エチルコアミノ−
５−エトキシカルボニルイソチアゾール１，１−ジオキ
サイド。 ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルボキシイソチアゾ
ール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−クロロ−５−メタンスルホニルイソ
チアゾール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−クロロ−５−メタンスルホニルイソ
チアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−メタンスルホニルイン
チアゾール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−メタンスルホニルイソ
チアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−ベンジルオキシカルボ
ニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−クロロカルボニルイソ
チアゾール−１−オキサイドおよび ３−エトキシ−４−アミノ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイドからな
る群の一員である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６、　２がエトキシであｐｌ ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチル７ミノ）メチル−２−
フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−エトキシ−
５−シアノイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−、（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−エトキシ
−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
オキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−二トキシ−
５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルイソチアゾール−１
，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチル７ミノ）メチル−２−
フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−エトキシ−
５−７エニルイソチアゾールー１．１−ジオキサイド。 ３−アミノ−４−エトキシ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルイソチアゾールー１．１−ジオキサイドおよび ３−アミノ−４−エトキシ−５−シアノイソチアゾール
−１，１−ジオキサイドからなる群の一員である特許請
求の範囲第４項記載の化合物。 ７、　　Ｙお工び２が各ＯＮであシ、 ３．４−ジヒドロキシ−５−エトキシカルボニルイソチ
アゾール−１，１−ジオキサイドニナトリウム塩。 ３．４−ジヒドロキシ−５−エトキシカルボニルイソチ
アゾール−１，１−ジオキサイドニ銀塩、 ３．４−ジヒドロキシ−５−シアノイソチアゾール−１
，１−ジオキサイドニナトリウム塩。 ３．４−ジヒドロキシ−５−シアノイソチアゾール−１
，１−ジオキサイドニ銀塩、 ３．４−ジヒドロキシ−５−７エニルイソチ７ソールー
１．１−ジオキサイドニナトリウム塩および ３．４−ジヒドロキシ−５−フェニルインチアゾール−
１，１−ジオキサイドニ銀塩からなる群の一員である特
許請求の範囲第３項の化合物。 ８、式： （） （式中２はアミノ、低級アルキルアミノまたは置換低級
アルキル７ミノである。）ｔ−有する化合物を式Ｒ−■
−（ＣＨ＊　）　ｎ　−Ｘ　−（ＣＨ＊　）　ｍ　−Ｎ
Ｈｍ（式中８．■ｅ　Ｘ　ｇ　ｆｆｌおよびｎは特許請
求の範囲第１項で定義した通りであるｊｔ−有するアミ
ンと反応させて式■１化合物を得ることｔ特徴とする式
： （式中、Ｒ、Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ’　ｔ■ｅＸｅｍ
、ｎ＄＋ｆよびｐは％軒請求の範囲第１項で定義した通
シであるρを有する化合物の製造方法。 ９、　式１の化合物〔式中ｐ　；２．　ｉｌ”は特許請
求の範囲第３項で定義した通りであるそして２およびＹ
は谷々ＯＭ　（式中ｙはアルカリ金属であるコである。 〕を五塩化リン、オキレ塩化リンおよびオキサリルクロ
ライドからなる群から選択されたハロゲン化剤と反応さ
せて該弐Ｉｍ化合物ｔＩｌ造することｔ−特徴とする式
： （ｌ蟲） （式中８３は特許請求の範囲第３項で定義した通りであ
り、２およびＹは各々塩素であるω賢有する化合物の製
造方法。 １０、式： ％式％ （式中８１およびｐは特許請求の範囲第１項で定義した
通りであり、Ｙはハロゲン、低級アルコキシ、低級アル
キルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールオキシま
たはアリールチオから選択され友脱離基である。）を有
する化合物を式Ｒ−（Ｎ−（Ｃｕｔ）ｎＸ（Ｃｕｔ）ｍ
−ＮＨまたはそれらのＮ−トリメチルシリル誘尋体（式
中Ｒ１［有］＊　Ｘ　＊　ｆｆｌおよびｎは特許請求の
範囲第１項で定義した通りである−と反応させて、以下
に示される化合物を製造することｔ−特徴とする式： ％式％ 〔式中、１ｍおよびｐは特許請求の範囲第１項で定義し
た通りであり、Ｙは式 Ｒ−■−（Ｃｕｔ）ｏＸ（Ｃｕｔ　）ｍ−ＮＨＣ式中Ｒ
９■。 Ｘ１ｍおよびｎは特許請求の範囲第１項で定義した通シ
であるｊを有する基である。〕を有する化合物の製造方
法。 （式中Ｒ，Ｒ電、■、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは特許請求の
範囲第１項で定義した通シであるｊ′ｇｌ：有する化合
物上式ＨＮＲ”　Ｒ’　ｔ−Ｎするアミンまたはそれら
のＮ−トリメチルシリル鰐導体（式中Ｒ１およびＲ′は
特許請求の範囲第１項で定義した通りであるａと反応さ
せて式１ｍ化合物’ｋｌｉ造することを特徴とする式：
（式中Ｒ１（７１Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｘ、ｍ、ｆｉおよ
びとは特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）
ｒ有する化合書の製造方法。 １２、塩基の存在下式Ｒ”　−Ｃｌ、−８０，−ＮＨ，
（式中８１は特許請求の範囲第３項で定義した通りであ
るωｔＷする試ＩＩｔシュウ酸の低級アルカノールと縮
合させて式１ｄ化合物ｔ−製造することｌＬ−特徴とす
る式： （） 〔式中、Ｒ３は特許請求の範囲第３項で定義しｔａ夛で
あシ、２およびＹは各々ＯＭ（式中Ｍはナトリウムまた
はカリウムであるρである。〕をＶする化合−の製造方
法。 １３、　１＠ｒｌ−ブチルエステル官ａｔ−トリフルオ
ロ酢酸でＣＯ，Ｈに転化することによって化合物：Ｎ冑
Ｃ−ＣＨｌ　−ＣＯ＊Ｃ（ＣＨａ　）畠【式：（式中、
Ｒ”は特許請求の範囲第１項で定義した通りであるＪｔ
−有するイソチアゾ−Ｊしζ−転化しそして生成ａ−ｃ
ｏ、ｕ’２酸化的６−減成して化合物ＸＸＸＩ　ｔ−製
造することｔ特徴とする式： （０） （式中Ｒ怠およびｐは特許請求の範囲第１項で定義し次
通りである。）を有する化合物の製造方法。 １４、式： 〔式中、ｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
り、Ｒ１はＯＲ＠またはＲ＠ＳＯ，（式中Ｒ・は特許請
求の範囲第１項で定義し次通りである。）である。）ｔ
−Ｎする化合物ｔアミンＲ”　Ｒ’ＮＨＣ式中Ｒ１お工
びＲ４は特許請求の範Ｓ第１項で定義しｔ通りである。 ）またはそれら０Ｎ−）リメチルシリル誘導体と反応さ
せてＸＬＩ化合物勿得ることを特徴とする式： ） Ｂｌおよびｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りで
ある。）ｔ−有する化合物の製造方法。 １５．７七トニトリルの如き極性溶媒中で式：（式中１
１は特許請求の範囲第３項で定義しｔ通りであり、２及
びＹは各々ＯＡｇであるａｔ有する化合物を低級アルキ
ルハライドと反応させて弐Ｗｂ化合物を製造するととｔ
−腎黴とする式： （） （式中、ＲＩは特許請求の範囲第３項で定義Ｌ７を通り
であり、ｚおよびＹは各々低級アルコキシである。）を
有する化合物の製造方法。 １６、式： 〔式中Ｒ冨は特許請求の範托第３項で定義した通りであ
り、２およびＹは各ＯＭ　（式中Ｍはナトリウムまたは
カリウムであるａであへ［を有する化合物を水溶性銀塩
と反応させて式Ｉｃの化合物を製造することを特徴とす
る式； ％式％ （） 〔式中Ｖは特許請求の範囲第３項で定義し九通りであり
、ｚ′ＭよびＹは各々ＯＭＣ式中Ｍ＃ｉ銀であるａであ
る。）１−！する化合物の製熾方法。 １７、極性非プロトン性溶媒中約０〜１００Ｃの温度で
式： ｔ−有するインチアゾールのアルカリ金属塩ｔ）　　Ｒ
８！アルキル化剤（式中Ｒ８は特許請求の範囲第１項で
定義した通りである。）でアルキル化し、トリフルオロ
酢酸のような酸性媒質中で生成した生成物を臭素化し、
生成した４−ブロモ中間体化合物のカルバモイル官能を
湿トリフルオロ酢酸中亜硝酸ナトリウムで加水分解する
かまたは所１ＩＣ−より、加水分解する前に４−ブロモ
アミド中間体ｔインチアゾール８厚子で酸化して式Ｘｖ
厘化合物會得ることに特徴とする式： （式中、Ｒ６は特許請求の範囲第１項で定義した通りで
あり、ｐは０，１．または２である。）を有する化合−
の製造方法。 １８、式： （式中Ｒｓは特許請求の範註第１項で定義した通りであ
る。）？！−肩する化合物ｔアルカリ金属水酸化物と反
応させ、次いでＲ０！（式中、Ｒ＠は特許請求の範囲第
１項で定義した通りである。）でアルキル化し、生成し
たインチアゾール８Ｊｌｌ［子を酸化し、そして生成し
友中間体エステルの４−　Ｂｒ　ｋ　ＮＨＲ”　Ｒ’ア
ミンまたはそれらＯＮ−トリメチルシリル誘導体（式中
Ｒ″およびＲ４は特許請求の範囲第１項で定義した通り
であるａに置換して弐ＸＸＩＩＩ化合物を得ることｔ特
徴とする式： （式中Ｒ’　＃　Ｒ’　ｅ　Ｒ１およびＲ１は特許請求
の範囲第１項で定義した通りであり、ｐは１ま迄は２で
ある。）ＶＷする化合物の製造方法。 １９、式： （式中♂は特許請求の範囲第１項で定義した通りである
。）ｔ−有する化合物を塩化チオニルのような塩素化剤
と反応させ、生成し几酸塩化物ｔ−ＲＲＮＨアミンまた
はそれらのＮ−トリメチルシリル誘導体（式中Ｒｓおよ
びＲ８は特許請求の範囲第１項で定義した通りであるω
と反応させ、生成したアミドｔｏ原子で酸化し、モして
４−Ｂｒ置換基ｔ−誼Ｒ”Ｒ’ＮＨアミンまたはそれら
のＮ−トリメチルシリル誘導体−：置換することｔ４９
黴とする式：（式やＲ’　＋　Ｒ’　＋　Ｒ”およびｐ
は特許請求の範囲第１項で定義し九通りであるω′ｇｌ
：有する化合物の製造方法。 題０式： （０） （式中Ｒおよびｐは特許請求の範囲第１項で定義した通
りである。）ｔ−ＮＨＲ″Ｒ６アミンま九はそれらＯＮ
　−’ｔ−リメチルシリル誘導体（式中Ｒ１およびＲ４
は特許請求の範囲第１項で定義した通ｐであるａと反応
させ、ＲＯＨＣ式中Ｒ１は特許請求の範囲第１項で定義
し九通りであるコＯような極性非プロトン性溶媒中１；
エステルを溶解することによって得られたエステルを加
水分解して式ｘｖ璽化合物を得ることｔ４Ｉ黴とする式
： （０） （式中、Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ’ｔ＜！ヒｐａ％許１
１：Ｊ［）範囲第１１［で定義した通りである。）ｔ−
Ｖする化合−の製造方法。 ２１、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プ
ロトン性爵媒中約０〜１２０　Ｃ（２）１１度で式： Ｒ （式中Ｒは特許請求の範囲第１項で定義し几通りである
。）を有する化合物の５−０１盲能？Ｉ−Ｒ”Ｍ求核体
（−より求核的に置換し、そして生成したイソチアゾー
ル中間体ｔ−ｓ原子で酸化して式Ｖ化合物を得ることｔ
−特徴とする式： （０） 〔式や８１はＯＲ”またはＲ”８０．（式中Ｒ９は特許
請求の範囲第１項で定義しｔ通りであるＪであり、ＲＹ
およびＲｐは特許請求の範８第１項で定義した通りであ
る。〕會有する化合物の製造方法。 ２２、式： （０） （式中１１．ＨＭおよびｐは特許請求の範囲第１項で定
義した通りである。）を有する化合物なＲ’ＯＨ（式中
Ｒａは特許請求の範囲第１墳で定義した通りである。）
のような極性非プロトン性溶媒中２人ｒＯＴｌのような
金属フェノキサイドと反応させて以下に示される化合物
を得ることを特徴とする式： ） ｃ式中１”、Ｒ−およびｐは特許請求の範囲！１１項で
定義した通りである。）を有する化合物の製造方法。 昭和５７年　９月１６日 特許庁長官若杉相夫　殿 −１−オキサイドおよび−１，１−ジオキサイドＪ　補
正をする者 事イ′１との関係　　　特許出願人 氏名 （名柄・）　　　メルク　エンド　カＬＪ仁−インコー
ボレーテツド４代理人 Ｔ　Ｉ’ｌ明細古第６６頁第１７行目〜第６７頁第２行
１１の 「次の・・・・・・・に開示される。」を削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （） 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル （式中、Ｒ５およびＲ６は各々水素、低級アルキル、シ
   クロ低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであるま
   たはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と共Ｃ
   ニー緒に結合して５−または６員環の複数環全形成する
   ことができ、それらはまた酸素、イオウまたはＲ８が水
   素、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル、低級ア
   ルケニルまたは低級アルキニルであるＮ　−Ｒ８結合全
   含有することができる。 Ｒ７３およびＲ７ｂは各々水素または低級アルキル、３
   ，３．３−トリフルオロエチルであるまたはＲ７ａおよ
   びＲ７４）は−緒Ｃ二結合して−（ＣＩ（２）ｋ−結合
   により環状構造を形成することができる。）である。 ｐは１または２である。 ｎは０または１である。 ｍは２〜４である。 ｋはＯ〜４である。 Ｘは酸素、イオウまたはメチレンで ある。 Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
   、アリール、置換基が低級アルキル、ハロゲン、低級ア
   ルコキシ、トリフルオロメチルチオおよびトリフルオロ
   メチルスルホニルである置換アリール、ＣＨ２０Ｈ，Ｃ
   ＮＩＣ０ＮＲＲｔ’ｉｔハＳＯ２ＮＲ３Ｒ７ａ１７ｂ（
   式中Ｒ７ａ、　Ｗｂは上記で定義した通りであり、Ｒ３
   は以下に定義される通りである。）またはＣＯＲ’。 Ｃｏ２Ｒ”　、　５ｏ２Ｒ’　（式中Ｒ’　ハ水素、低
   Ｒ７ＪＬキル、置換基がヒドロキシ、低級アルコキシ、
   Ｒ７ａ・７ｂが上記で定義した通りであるＮＨＣＯＲ７
   ａ＝　７ｂ　、　７１Ｊ−、ｎ、Ｉｔ　換７　！Ｊ　　
   ／Ｌ　ｉ６よびアリール低級アルキルである置換低級ア
   ルキルである。）である。 Ｒ３及びＲ４は各々水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、フェニル、
   ピリジルまたはアルキルおよびアルキニル置換基がフェ
   ニル、置換フェニル、シクロ低級アルキル、ピリジル、
   イミダゾリル、モルフォリノ、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、低級アルキルチオまたはジ（低級アルキル）アミ
   ノである置換低級アルキルまたは置換低級アルキニルで
   あるまたはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素
   と共に一緒に結合して５−・または６員環の複素環音形
   成することができ、それらはまた酸素、イオウ、Ｓｏ、
   　Ｓｏ２．　Ｎ−Ｒ８またはＮ２Ｈ４結合（式中Ｒ８は
   上記で定義した通りである。）勿含有することができる
   。 ■はフェニレンまたは酸素、イオウまたは窒素から選択
   される１〜３個のへテロ原子全含有し、所望によりそこ
   で縮合したベンゾ環を有する５−または６員環の複素環
   および置換基が低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
   ル、ハロ、カルバモイル、置換カルバモイルである置換
   ５員環の複素環である。 ただし、上記の式ＩａおよびＩｂの■が１個のへテロ原
   子を含有する５員環の複素環またはベンゾ縮合５員環の
   複素環である場合にはｎは１である。〕を有する化合物
   および生理的に使用し得る塩およびそのＮ−オキサイド
   。 ２、群： ３−Ｎ−［２−［（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
   チルチオ〕エチル〕アミノー４−プロパルギルアミノ−
   ５−エトキシカルボニルイソチアゾール１，１−ジオキ
   サイド。 ３−Ｎ−［２−［：５−（ジメチルアミノメチル−２−
   フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
   ５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオ
   キサイド。 ３−Ｎ−［２−［５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メチルアミ
   ノ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−
   ジオキサイド。 ３−Ｎ−［：２−［５−（ジメチルアミノメチル−２−
   フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
   ５−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾール１，１−
   ジオキサイド。 ３−Ｎ−Ｃ２−、Ｃ３−Ｃジメチルアミノメチル−２−
   フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
   ｐ−メタンスルホニルイソチアゾール−１，１−ジオキ
   サイド。 ３−Ｎ−［２−［：５−（ジメチルアミノメチル−２−
   フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
   ５−カルボキシルイソチアゾール−１，１−ジオキサイ
   ド。 ３−アミノ−４−Ｎ−（：２−（５−（ジメチルアミノ
   メチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー
   ５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオ
   キサイド。 ３−Ｎ−［２−［：５−（ジメチルアミノメチ−ルー２
   −フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
   −５−カルバモイルイソチアゾール−１−オキサイド。 ３−Ｎ−（２−［５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノ−４−アミノ−５
   −エトキシカルボニルイソチアゾール−１−オキサイド
   。 ３−Ｎ−（２−（’５−（ジメチルアミノメチル−２−
   フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
   ５−ベンジルオキシカルボニルイソチアゾール−１−オ
   キサイド。 ３−Ｎ−４２−［５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
   −メタンスルホニルイソチアゾール−１−オキサイド。 ３−Ｎ−Ｃ２−Ｃ３−Ｃジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５
   −シアノイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−Ｃ２−、Ｃ３−Ｃジメチルアミノメチル−２−
   フラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−
   ５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルイソチアゾール−１
   ，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチル〕アミノ−４−アミノ−５
   −スルノ＼モイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイ
   ド。 ３−Ｎ−（２−（５−（ジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチノし〕アミノ−４−アミノ−
   ５−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルイソチアゾ
   ール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−Ｃ２−Ｃ３−Ｃジメチルアミノメチル−２−フ
   ラニル）メチルチオ〕エチノし〕アミノ−４−アミノ−
   ５−（２−アセトアミドエトキシ）カルボニルイソチア
   ゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−［２−［（２−グアニジノ−４−チアゾリル）
   メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ−５−エトキ
   シカルボニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−１１２−Ｃ（２−グアニジノ−５−メチル−４
   −チアゾリル）メチルチオ〕エチノし〕アミノ−４−ア
   ミノ−５−スルノｈ゛モイルイソチアゾール−１，１−
   ジオキサイド。 ３−Ｎ−Ｃ２−（（２−グアニジノ−５−メチル−４−
   チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
   −５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
   オキサイド。 ３−Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−５−クロロ−４−
   チアゾリル）メチルチオ〕エチル〕アミノー４−アミノ
   −５−エトキシカルボニルイソチアソール−１，１−ジ
   オキサイドおよび、 ３−Ｎ−（３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェ
   ノキシ〕プロピル〕アミノ−４−アミノ−５−エトキシ
   カルボニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイドの一
   員である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　式： ％式％ （） 〔式中、Ｙおよび２は各々ヒドロキシ、ＯＭ（式中Ｍは
   銀、ナトリウムまたはカリウムである。）、低級アルコ
   キシ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
   ルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、ハ
   ロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
   ノおよび環状アミノであるまたは２は式：Ｒ−■−（Ｃ
   Ｈ２）　ｎＸ（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（式中、Ｒ９■＋　Ｘ
   ＋　ｍおよびｎは特許請求の範囲第１項で定義した通り
   である。）を有する基であり、Ｙは低級アルコキシであ
   る。およびＲ２は水素、カルボキシ、シアノ、低級アル
   コキシカルボニル、Ｃ０ＮＲ７ａ′７ｂ　ＲｓおヨヒＳ
   ｏ、、　ＮＲ”””　Ｒ’　（式中Ｒ７３′７ｂオＩヒ
   Ｒｓは特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）
   である。〕 を有する化合物。 ４　式： ｚ−Ｌ−」−Ｙ （ＩＩ） 〔式中ＹおよびＺは各々ヒドロキシ、ＯＭ（式中Ｍは銀
   、ナトリウムまたはカリウムである。）、低級アルコキ
   シ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル
   スルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、ハロ
   、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
   および環状アミノであるまたはＹは式：Ｒ−■−（ＣＨ
   ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（式中、Ｒ１■、Ｘ、ｍお
   よびｎは特許請求の範囲第１項で定義した通りである。 ）を有する基であり、２は低級アルコキシである。およ
   びＲ１は水素、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシカ
   ルボニル、Ｃ０ＮＲ７ａＲ３および５ｏ２ＮＲ”　Ｒ３
   （式中　およびＲ３は特許請求の範囲第１項で定義した
   通りである。）である。〕 を有する化合物。 ５、　　Ｙがエトキシであり、 ３．４−ジェトキシ−５−エトキシカルボニルイソチア
   ゾール−１，１〜ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルイ
   ソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−エトキシカルボニルイ
   ソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−メチルアミノ−５−エトキシカルボ
   ニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−スルハモイルイソチア
   ゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−シアノイソチアゾール
   −１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−Ｃ３−Ｃ（１−ピペリジニルメチル
   ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ−５−カルバモイルイ
   ソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルバモイルイソチア
   ゾール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−Ｎ−［２−［５−（ジメチルアミノ
   ）メチル−２−フラニルメチルチオ）エチルコアミノ−
   ５−エトキシカルボニルイソチアゾール１，１−ジオキ
   サイド。 ３−エトキシ−４−ブロモ−５−カルボキシイソチアゾ
   ール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−クロロ−５−メタンスルホニルイソ
   チアゾール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−クロロ−５−メタンスルホニルイソ
   チアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−メタンスルホニルイソ
   チアゾール−１−オキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−メタンスルホニルイソ
   チアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−ベンジルオキシカルボ
   ニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−エトキシ−４−アミノ−５−クロロカルボニルイソ
   チアゾール−１−オキサイドおよび ３−エトキシ−４−アミノ−５〜Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
   バモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイドからな
   る群の一員である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６、　　Ｚがエトキシであり、 ３−Ｎ−（：２−［５−（ジメチルアミノ）メチル−２
   −フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４〜エトキシ
   −５−シアノイソチアソール−１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−［２−［：５−（ジメチルアミノ）メチル−２
   −フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−エトキシ
   −５−エトキシカルボニルイソチアゾール−１，１−ジ
   オキサイド。 ３−Ｎ−［：２−１：５−（ジメチルアミノ）メチル−
   ２−フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−エトキ
   シ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルイソチアゾール
   −１，１−ジオキサイド。 ３−Ｎ−［２−［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
   フラニルメチルチオ〕エチル〕アミノ−４−エトキシ−
   ５−フェニルイソチアゾール−１，１−ジオキサイド。 ３−アミノ−４−エトキシ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
   バモイルイソチアゾール−１，１−ジオキサイドおよび ３−アミノ−４−エトキシ−５−シアノイソチアゾール
   −１，１−ジオキサイドからなる群の一員である特許請
   求の範囲第４項記賊の化合物。 ７、　　Ｙおよび２が各ＯＭであり、 ３．４−ジヒドロキシ−５−二トキ、ジカルボニルイソ
   チアゾール−１，１−ジオキサイドニナトリウム塩。 ３．４−ジヒドロキシ−５−エトキシカルボニルイソチ
   アゾール−１，１−ジオキサイドニ銀塩っ ３．４−ジヒドロキシ−５−シアノイソチアゾール−１
   ，１−ジオキサイドニナトリウム塩、３．４−ジヒドロ
   キシ−５−シアノイソチアソール−１，１−ジオキサイ
   ドニ銀塩、 ３．４−ジヒドロキシ−５−フェニルイソチアゾール−
   １，１−ジオキサイドニナトリウム塩および ３．４−ジヒドロキシ−５−フェニルイソチアゾール−
   １，１−ジオキサイドニ銀塩からなる群の一員である特
   許請求の範囲第３項の化合物。 ８、式： ％式％ （） （式中Ｚはアミノ、低級アルキルアミノまたは置換低級
   アルキルアミノである。）を有する化合物全式Ｒ−■−
   （ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２（式中Ｒ１■
   、ｘ、ｍおよびｎは特許請求の範囲第１項で定義した通
   りである。）を有するアミンと反応させて式Ｉａ化合物
   を得ることを特徴とする式： （式中、ＲＩ　Ｒ２！　Ｒ３１Ｒ’　Ｉ■＋　Ｘｓ　ｒ
   ｎ＋　ｎおよびｐは特許請求の範囲第１項で定義した通
   りである。）を有する化合物の製造方法。 ９、式■の化合物〔式中ｐ＝２．Ｒ２、特許請求の範囲
   第３項で定義した通りであるそして２およびＹは各々Ｏ
   Ｍ　（式中Ｍはアルカリ金属である。）である。〕を五
   塩化リン、オキシ塩化リンおよびオキサリルクロライド
   からなる群から選択されたハロゲン化剤と反応させて該
   式１ｒａ化合物全製造することを特徴とする式： ％式％ （［） （式中Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義した通りであ
   り、２およびＹは各々塩素である。）を有する化合物の
   製造方法。 １０、式： ％式％ （式中Ｒ２およびｐは特許請求の範囲第１項で定義した
   通りであり、Ｙはハロゲン、低級アルコキシ、低級アル
   キルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールオキシま
   たはアリールチオから選択された脱離基である。）孕有
   する化合物を式Ｒ−■−（ＣＲ２）　ｎ、Ｘ　（ＣＲ２
   ）　ｍ　−Ｎ　ＨまたはそれらのＮ−トリメチルシリル
   誘導体（式中Ｒ９■、Ｘ、ｍおよびｎは特許請求の範囲
   第１項で定義した通りである。）と反応させて、以下に
   示される化合物を製造すること全特徴とする式： ％式％ 〔式中、Ｒ２およびｐは特許請求の範囲第１項で定義し
   た通りであり、Ｙは式 Ｒ−■−（ＣＨ２）　ｎＸ（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（式中Ｒ
   ９■。 Ｘ、ｍおよびｎは特許請求の範囲第１項で定義した通り
   である。）を有する基である。〕全有する化合物の製造
   方法。 （式中Ｒ，Ｒ’、■ｌ　Ｘ　＋　ｆｆｌ　Ｉ　ｎおよび
   ｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）？
   有する化合物ケ式ＨＮＲ３Ｒ’　ｉ有するアミンまたは
   それらのＮ−トリメチルシリル誘導体環で定義した通り
   である。）と反応させて式Ｉａ化化合物製製造ることを
   特徴とする式＝（式中Ｒ９■ｇ　Ｒ２１Ｒ３，Ｒ’　Ｈ
   Ｘ　１　ｒｎ　１　ｎおよびｒは特許請求の範囲第１項
   で定義した通りである。）？有する化合物の製造方法。 １２、塩基の存在下式Ｒ２−ＣＨ２〜５Ｏ２−ＮＨ２（
   式中Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義した通りである
   。）を有する試薬をシュウ酸の低級アルカノールと縮合
   させて式ｌｉｄ化合物を製造することを特徴とする式： （） 〔式中、Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義した通りで
   あり、ＺおよびＹは各々ＯＭＣ式中Ｍはナトリウムまた
   はカリウムである。）である。〕ゲ有する化合物の製造
   方法。 １３、　　ｔｅｒｔ−ブチルエステル官能をトリフルオ
   ロ酢酸でＣＯ□Ｈに転化すること（二よって化合物：　
   Ｎ　＝Ｃ−ＣＨ２−Ｃ０２Ｃ（ＣＨ３）３を式：（式中
   、Ｒ９は特許請求の範囲第１項で定義した通りである。 ）を有するイソチアゾールに転化しそして生成３−　Ｃ
   ０２Ｈ’！ｒ酸化的ｆ二減成して化合物ｘｘｘ、ｍ　’
   ｒ製造することを特徴とする式： （０） ％式％［ （式中Ｒ２お工びｐは特許請求の範囲第１項で定義し友
   通りである。）を有する化合物の製造方法。 １４、式： 〔式中、ｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
   り、Ｒ２はＯＲ’またはＲ’５Ｏ２（式中Ｒ９は特許請
   求の範囲第１項で定義した通りである。）である。〕を
   有する化合物をアミンＲ３Ｒ’ＮＩ（（式中Ｒ３および
   Ｒ′は特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）
   またはそれらのＮ−トリメチルシリル誘導体と反応させ
   てＸＬＩ化合物を得ること全特徴とする式： − ０（ｐ） ＬＩ Ｒ８およびｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りで
   ある。）を有する化合物の製造方法。 １５、アセトニトリルの如き極性溶媒中で式：％式％ （式中Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義し穴通りであ
   り、Ｚ及びＹは各々ＯＡｇである。）を有する化合物全
   低級アルキルハライドと反応させて弐ｕｂ化合物全製造
   することを特徴とする式： ％式％ （） （式中、Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義した通りで
   あり、２およびＹは各々低級アルコキシである。）金有
   する化合物の製造方法。 １６、式： （式中Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義した通りであ
   り、２およびＹは各ＯＭ　Ｃ式中Ｍはナトリウムまたは
   カリウムである。）である。〕′ｆｆ：有する化合物を
   水溶性銀塩と反応させて式１［ｃの化合換金製造するこ
   とを特徴とする式： ％式％ （） 〔式中Ｒ２、特許請求の範囲第３項で定義した通りであ
   り、２およびＹは各々ＯＭ（式中Ｍは銀である。）であ
   る。〕を有する化合物の製造方法。 １７、極性非プロトン性溶媒中約０〜１００Ｃの温度で
   式： ４有するイソチアゾールのアルカリ金属塩？Ｒ８■アル
   キル化剤（式中Ｒ８は特許請求の範囲第１項で定義した
   通りである。）でアルキル化し、トリフルオロ酢酸のよ
   うな酸性媒質中で生成した生成物を臭素化し、生成した
   ４−ブロモ中間体化合物のカルバモイル官能全湿トリフ
   ルオロ酢酸中亜硝酸ナトリウムで加水分解するかまたは
   所望により、加水分解する前に４−ブロモアミド中間体
   をイソチアゾールＳ原子で酸化して式Ｘ■■化合物を得
   ることを特徴とする式： （式中、Ｒ８は特許請求の範囲第１項で定義した通りで
   あり、ｐは０，１．または２である。）を有する化合物
   の製造方法。 １８、式： （式中Ｒ８は特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
   る。）ｋＭする化合物をアルカリ金属水酸化物と反応さ
   せ、次いでＲ’Ｉ（式中、Ｒ９は特許請求の範囲第１項
   で定義した通りである。）でアルキル化し、生成したイ
   ソチアゾールＳ原子を酸化し、そして生成した中間体エ
   ステルの４　　Ｂｒ　ｋ　ＮＨＲ３Ｒ’アミンまたはそ
   れらのＮ−１リメチルシリル誘導体（式中Ｒ３およびＲ
   ４は特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）（
   二置換して式ＸＸＩＩＩ化合物を得ることを特徴とする
   式： （式中Ｒ３，Ｒ’　、　Ｒ８およびＲ９は特許請求の範
   囲第１項で定義した通りであり、ｐは１または２である
   。）を有する化合物の製造方法。 】９８式： （式中Ｒは特許請求の範囲第１項で定義した通りである
   。）を有する化合物を塩化チオニルのような塩素化剤と
   反応させ、生成した酸塩トリメチルシリル誘導体（式中
   Ｒ３およびＲ８は特許請求の範囲第１項で定義した通り
   である。）と反応させ、生成したアミドｋｓ原子で酸化
   し、そして４　　Ｂｒ置換基を該Ｒ３Ｒ’　ＮＨアミン
   またはそれらのＮ−トリメチルシリル誘導体（二置換す
   ること全特徴とする式：（式中Ｒ’　ｌ　Ｒ’　ｌ　Ｒ
   ８およびｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
   る。）？有する化合物の製造方法。 囚０式： （０） （式中Ｒ８およびｐは特許請求の範囲第１項で定義した
   通りである。）　（ｚ　ＮＨＲ３Ｒ’アミンまたはそれ
   らのＮ−トリメチルシリル誘導体（式中Ｒ３お工びＲ４
   は特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）と反
   応させ、Ｒ８０Ｈ（式中Ｒ８は特許請求の範囲第１項で
   定義した通りである。）のような極性非プロトン性溶媒
   中にエステルを溶解することによって得られたエステル
   を加水分解して式ＸＶ■化合物を得。 ること全特徴とする式： （式中、Ｒ３＋　Ｒ’　＋　Ｒ’およびｐは特許請求の
   範囲第１項で定義した通りである。）全有する化合物の
   製造方法。 ２１、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プ
   ロトン性溶媒中約０〜１２０Ｃの温度で式： （式中Ｒ８は特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
   る。）を有する化合物の５−Ｃ１官能全Ｒ２Ｍ求核体（
   二より求核的τ二置換し、そして生成したイソチアゾー
   ル中間体をＳ原子で酸化して式■化合物を得ることを特
   徴とする式： （０） 〔式中Ｒ２はＯＲ９またはＲＱＳＯ２（式中Ｒ９は特許
   請求の範囲第１項で定義した通シである。）であり、Ｒ
   および１゛ｐは特許請求の範囲第１項で定義した通りで
   ある。〕ケ有する化合物の製造方法。 ２２、式： （式中Ｒ２、Ｒ８およびｐは特許請求の範囲第１項で定
   義した通りである。）を有する化合物ｋＲ８０Ｈ（式中
   Ｒ８は特許請求の範囲第１項で定義した通りである。）
   のような極性非プロトン性溶媒中、Ａｒ０ＴＪのような
   金属フェノキサイドと反応させて以下に示される化合物
   を得ること全特徴とする式： （式中Ｒ２，Ｒ８およびｐは特許請求の範囲第１項で定
   義した通シである。）？有する化合物の製造方法。