JPH0131502B2 - - Google Patents

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JPH0131502B2
JPH0131502B2 JP55089281A JP8928180A JPH0131502B2 JP H0131502 B2 JPH0131502 B2 JP H0131502B2 JP 55089281 A JP55089281 A JP 55089281A JP 8928180 A JP8928180 A JP 8928180A JP H0131502 B2 JPH0131502 B2 JP H0131502B2
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dimethoxy
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acetonitrile
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JP55089281A
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Takaachu Kaarumaan
Haa Papu Maaria
Kobaachu Gaaboru
Kaa Aiyuzeruto Irona
Shimai Antaru
Riteraatei Najii Peeteru
Ee Pusukaashu Marian
Shebeshuteieen Jura
Shitadoreru Ishutoaan
Shuumegii Zorutaan
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KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUMEKEKU GIARA RUTO
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KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUMEKEKU GIARA RUTO
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な含イオウイソキノリン誘導体な
らびにその塩に関する。 より具体的には、本発明は、下記般式（） で表わされ、式中、 Ｒがそれぞれ別個に水素または炭素数１〜４の
アルコキシを表わし、 R1が水素またはシアノであり、 R2が、任意に１または２以上のハロゲンもし
くはカルボキシルで置換されていてもよいフエニ
ル、または下記一般式Ａの基であるか、 （式中、R3は水素、炭素数１〜４の直鎖もしく
は分岐鎖アルキルであり、 ｍとｎはそれぞれ０、１または２であり、ただ
し、ｍ＋ｎの和は少なくとも１であり、 R4は水素、ヒドロキシル、アシルオキシ、カ
ルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、カルバゾイルまたは各アルキ
ル部位の炭素数が１〜６のジアルキルアミノであ
る）、或いはR2が炭素数６以下の直鎖もしくは分
岐鎖アルケニルであり、 ただし、R1が水素の場合は、R2はハロゲンで
置換されたフエニルであり得ず、 点線はもう一つの炭素―炭素結合または環の３
および４位の２個の水素原子を表わす、 イソキノリン誘導体ならびにその塩に関する。 本発明によると、さらに上記化合物の製造方法
も提供される。 本発明はまた、有効成分として上記一般式
（）の化合物を、少なくとも１種の慣用の製剤
用担体との混合状態で含有する薬剤組成物も提供
する。 一般式（）でR2が複数環基である類似構造
のイソキノリン誘導体が、強力な鎮痙および血管
拡張物質であることは公知である（特公昭51−
32569、51−80867、51−86478および51−86477参
照）。この類似化合物は、１―ハロメチルイソキ
ノリン誘導体を常法によりスルフヒドリル基を含
有する複素環化合物と反応させることにより製造
されている。 予想外なことに、上記一般式（）の新規イソ
キノリン誘導体が有用な薬学的性質を有すること
が判明した。具体的には、この種の化合物はアラ
キドン酸からのプロスタグランジンE2の生産を
促進し、したがつて利尿、抗ぜん息、抗炎症およ
び血圧降下作用を示す。 本発明によると、一般式（）の新規イソキノ
リン誘導体は下記の方法により製造される。 (a) 一般式（）でＲが水素または炭素数１〜４
のアルコキシであり、R1、R2および点線が上
記定義のとおりである化合物は、一般式（） （式中、Ｒはすぐ上に規定したとおりであり、
R1と点線は上記定義のとおりであり、Halはハ
ロゲンを表わす）のイソキノリン誘導体を、一
般式（） R2―SH （） （式中、R2は上記定義のとおり）のチオール
と反応させることにより製造される。 (b) 一般式（）で、Ｒが水素または炭素数１〜
４のアルコキシであり、R1と点線が上記定義
のとおりであり、R2が一般式Ａの基（式中、
R3、R4、ｍおよびｎは上記定義のとおり）で
ある化合物は、一般式（） （式中、Ｒはすぐ上に規定したとおりであり、
R1と点線は上記定義のとおりであり、X-は１
当量の有機または無機アニオンを表わす）のイ
ソチウロニウム（isothiuronium）塩をアルカ
リ性媒質中で加水分解し、次いで、生成した一
般式（） （式中、Ｒ、R1および点線は上記定義のとお
りであり、Me+は１当量の有機または無機カチ
オンを表わす）のチオラートを、一般式（） R2―Hal （） （式中、R2は上記定義のとおりであり、Halは
ハロゲン原子を表わす）のハロゲン化物と反応
させることにより製造される。 所望ならば、Ｒが炭素数１〜４のアルコキシ
で、R1、R2および点線が上記定義のとおりであ
る一般式（）のイソキノリン誘導体を脱アルキ
ルして、同式イソキノリン骨格の６，７位をヒド
ロキシルとした、R1、R2および点線が上記定義
のとおりである一般式（）の化合物のジヒドロ
キシ誘導体に転化することができる。 所望ならば、一般式（）でR2が一般式Ａ（式
中、R3とｍとｎは上記定義のとおりで、R4はヒ
ドロキシルである）の基である化合物を、アシル
化によつて、R4としてアシルオキシ基を含有す
る相当するイソキノリン誘導体に転化することが
できる。 一般式（）でR2が一般式Ａの基（式中、R3
とｍとｎは上記定義のとおり、R4がカルボキシ
ルまたはカルボアルコキシである）であり、Ｒと
R1と点線は上記定義のとおりであるイソキノリ
ン誘導体を、それぞれエステル化、アミド化およ
びヒドラジドの形成反応によつて、R2が一般式
Ａの基（式中、R3とｍとｎは上記定義のとおり
で、R4は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル、
カルバモイルまたはカルバゾイル基である）であ
り、ＲとR1と点線は上記定義のとおりである別
のイソキノリン誘導体に転化することができる。
上記の同じ出発化合物は、適当な脱水剤を使用す
ることによつて、一般式（） （式中、Ｒ、R1、R3、ｍ、ｎおよび点線は上記
定義のとおり）の環式酸アミドに転化することが
できる。 R2が２―カルボキシフエニルであり、Ｒ、R1
および点線が上記定義のとおりである一般式
（）のイソキノリン誘導体は、適当な脱水剤で
の処理によつて、一般式（） （式中、Ｒ、R1および点線は上記定義のとおり）
の環式酸アミドに転化することができる。 所望ならば、カルボキシル基を含有する一般式
（）の化合物をその塩に転化することができる。 上記の方法(a)は、有機溶媒、好ましくはアルコ
ール性媒質中で酸結合剤の存在下に実施できる。
酸結合剤としては、アルカリ金属アルコラート、
水酸化物または炭酸塩を使用できる。反応は０〜
120℃の温度、好ましくは使用溶媒の沸騰温度で
行なわれる。酸化に敏感な化合物の場合には、反
応を不活性雰囲気中で行なう。不活性ガスとして
は窒素またはアルゴンが有利に使用できる。この
方法の好適態様によると、一般式（）のチオー
ルおよび脱水剤の溶液に、一般式（）のイソキ
ノリン誘導体またはその溶液を加える。しかし、
逆の添加順序も可能である。 出発物質として使用する一般式（）のイソキ
ノリン誘導体は既知化合物であるか、または文献
で既知の方法により製造できる（西独国特許
2426267；J.Chem.Soc.、1931、36；およびArch.
Pharm.、277、177（1939）参照）。 方法(b)によるアルカリ性加水分解は、水混和性
有機溶媒と水との混和物中でアルカリ金属水酸化
物により行なうのが好ましい。好ましくはこの反
応をアルコール水溶液中で行なう。反応混合物を
加熱（例、１〜２時間沸騰温度に加熱）すること
により加水分解反応を促進させるのが好ましい。
加水分解により生成した一般式（）のチオラー
トは反応混合物から単離する必要はなく、加水分
解反応混合物に一般式（）のハロゲン化物を直
接加えてかまわない。反応を完結させるために、
この反応段階でも反応混合物を沸騰温度に加熱す
るのが好ましい。酸化による副反応を避けるため
に、反応を不活性ガス雰囲気下に行なうのが好ま
しい。出発化合物として使用される一般式（）
のイソチウロニウム塩は、一般式（）のイソキ
ノリン誘導体をチオ尿素と反応させることにより
製造される。 Ｒのアルコキシ基からヒドロキシル基への転化
は、公知の脱アルキル法により、たとえば酸性反
応試薬（例、ピリジン塩酸塩）を使用して加熱下
に行なわれる。 R4のヒドロキシル基は反応性カルボン酸誘導
体によりアシル化することができる。このような
誘導体には、たとえば酸無水物と酸ハロゲン化物
がある。この反応は不活性有機溶媒中で、または
過剰のアシル化剤を溶媒として行なわれる。 R4のカルボキシル基は公知方法によりエステ
ル化でき、或いはそれぞれアンモニアおよびヒド
ラジンとの反応によつてカルバモイルまたはカル
バゾイル基に転化することができる。エステル化
反応は、アルコール性媒質中で反応混合物を沸騰
加熱することにより行なうのが好ましい。酸アミ
ドと酸ヒドラジドは、相当するエステルを経由し
て、これをアンモニアまたはヒドラジンと反応さ
せることにより得るのが好ましい。 一般式（）および（）の環式アミドは、
R4がカルボキシルである一般式（）のイソキ
ノリン誘導体を、脱水剤（例、酸無水物、好まし
くは無水酢酸またはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）と反応させることにより製造するのが好ま
しい。環式アミドは加水分解により相当するカル
ボン酸に再転化できる 塩を形成できる基を含有する一般式（）のイ
ソキノリン誘導体は、常法により塩基または酸と
反応させて、相当する塩に転化することができ
る。 得られた一般式（）のイソキノリン誘導体
は、過、蒸発、結晶析出、抽出などの既知の方
法により単離でき、有機化学の代表的な精製法
（例、再結晶）により精製できる。精製に塩の形
成も利用できる。 炭素数１〜４または１〜６の「アルキル」また
は「アルコキシ」とは、その任意の炭素原子を介
して隣接部位に結合している直鎖および分岐鎖炭
化水素基を意味する。炭素数１〜４のアルキル基
の例としては、メチル、エチル、ｎ―プロピル、
イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、sec―
ブチルおよびtert―ブチルが挙げられる。炭素数
１〜６のアルキル基はさらにペンチルおよびヘキ
シル基も包含する。相当するアルコキシ基が上に
列挙したアルキル基から誘導できる。 「ハロゲン」とは、フツ素、塩素、臭素および
ヨウ素原子のことである。 「有機または無機塩基および酸」とは、アルカ
リ金属、アルカリ土金属、アンモニウムおよび各
種の置換アンモニウムイオンを含有する水酸化
物；ハロゲン化水素酸、無機オキシ酸、有機脂肪
族および芳香族カルボン酸を包含する。これらか
ら誘導できるカチオンとアニオンが、Me+カチオ
ンとX-アニオンである。塩基の好ましい代表例
は、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびアンモニウムであり、酸の好ましい例は塩
酸、硫酸、リン酸、安息香酸、シユウ酸、酒石酸
である。カチオンとアニオンはここに列挙された
塩基または酸から誘導するのが好ましい。 プロスタグランジンの生合成に及ぼす一般式
（）の化合物の効果を既知の方法（J.Biol.
Chem.、246、6700（1971））により検討した。酵
素源として羊の精液瘤のホモジネートを基質とし
てアラキドン酸を使用した。酸素消費を伴なう基
質の転換を、溶解酸素濃度の変化（クラーク電極
によつて測定）に基いて監視した。測定結果か
ら、酸素消費のそれぞれ50％および100％の増加
を生ずる有効化合物の濃度AC50%およびAC100%
を求めた。濃度の単位はμM／である。結果を
次の表に示す。
【表】 一般式（）の化合物の利尿作用はラツトで試
験した。４時間のうちに排泄された尿量とその
Na+およびK+イオンの量を公知方法
（Anzneimtt.Forsch.27、559（1978））により測定
した。抗炎症作用はラツトの足（脚部）の浮腫で
試験した。浮腫はカラゲエニン（カラジーナン）
で誘発させ、抑制率（％）を求めた。 モルモツトの気管を取り出して行なう試験法
（J.Pharm.Pharmaco.31、798（1979））によると、
一般式（）の化合物は弛緩剤としての作用を有
する。95〜100％弛緩に対して、実施例９で製造
した化合物はテオフイリンと同様の活性を有し、
実施例４の化合物はテオフイリンの５倍の活性を
示す。実施例４の生成物は1μｇ／mlの用量でテ
オフイリンの５倍の効果を発揮するが、実施例９
の化合物の効果はその効果の1/2である。実施例
４の生成物の活性は0.1μｇ／mlの用量でも顕著で
ある。 モルモツトの回腸で、本発明の化合物はアセチ
ルコリンおよびヒスタミンに対する拮抗作用を示
す（R.Turner、Sereening Methods in
Pharmacology、Academy Press、ニユーヨー
ク、1965、ｐ―42―43）。アセチルコリンに対し
50μｇ／mlの拮抗物質用量で使用した場合、テオ
フイリンは16％の抑制を生ずる。実施例９の化合
物はこれと同様の活性を有するが、実施例４の生
成物は約６倍の活性を有する。最大抑制率で比較
すると、実施例４の化合物のそれを100％（用量
50μｇ／mlで）として、テオフイリンは30％（用
量200μｇ／mlで）であり、実施例９で得た化合
物は55％（用量100μｇ／mlで）である。 50μｇ／mlの拮抗物質用量で使用した場合、テ
オフイリンはヒスタミンに対して18％の抑制を生
ずる。実施例９の化合物はテオフイリンと同様の
効果を示し、実施例４で得た化合物は６倍の効力
を有する。最大抑制率では、実施例４の生成物の
場合を100％（50μｇ／ml）としたときに、テオ
フイリンは37％（200μｇ／ml）、実施例９の化合
物は26％（100μｇ／ml）である。 本発明の化合物のセロトニン拮抗作用はラツト
の胃底帯（gastric fundus strip）で検討した
（Br.J.Pharm.12、344―349（1957））。10μｇ／ml
の拮抗物質量でテオフイリンは８％、実施例８の
化合物は８％、実施例６の化合物は16％、実施例
４で得た化合物は80％の抑制を生ずる。 一般式（）の化合物は、この有効成分を不活
性な固体または液体の有機または無機担体と共に
含有する組成物の形態で臨床に使用できる。この
組成物は製薬産業の慣用技法により製造される。 この組成物は経口または非経口投与、或いは吸
入に適した薬剤形体に製剤できる。好適な形体に
は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ロゼンジ、散
剤、エアゾール噴霧剤、水性懸濁液もしくは溶
液、注射液またはシロツプがある。このような形
体は適当な固体希釈剤もしくは担体、滅菌水性溶
媒もしくは無毒な有機溶媒を含有しうる。経口投
与用の形体は慣用の甘味料および香料も含有しう
る。 経口投与用錠剤の担体としては、たとえば乳
糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、なら
びに崩壊性物質（例、でんぷん、アルギン酸）が
使用でき、滑剤としてタルク、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムなどが使用で
きる。 カプセル剤用の典型的な担体は乳糖とポリエチ
レングリコールである。水性懸濁液は乳化剤また
は懸濁剤を含有しうる。有機希釈剤により製造す
る懸濁液には、たとえばエタノール、グリセリン
およびクロロホルムが使用できる。 非経口投与または吸入に適した組成物は有効成
分の適当な溶液または懸濁液である。適当な溶媒
または希釈剤の例は、ピーナツ油、ゴマ油、ポリ
プロピレングリコールまたは水である。注射液は
静脈内、筋肉内または皮下経路により投与でき
る。注射液は水を用いて製造するのが好ましく、
PHは適当な値に調整される。塩類またはグリコー
スで等張にした溶液を製造できる。 本発明の組成物をぜん息の治療に使用する場合
には、これを慣用の吸入器具によつて吸入させる
ことにより投与することができる。 本発明の薬剤組成物は0.005〜90％の有効成分
を含有しうる。有効日用量は、患者の症状、年
令、体重、使用形体ならびに使用する有効成分の
活性により大幅に変動しうる。 経口投与の場合、日用量は一般に0.05〜15mg／
Kgである。吸入または静脈内投与を行なう場合、
有効化合物は0.001〜５mg／Kgの投与量で１日に
１回またはそれ以上投与することができる。これ
らの数値は単に指標として述べたにすぎず、具体
的な個々の場合には適宜変更が可能である。 １例として、40mgの有効成分を含有するカプセ
ル剤は下記のように製造することができる。 一般式（）の化合物 400.0ｇ 乳 糖 1590.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 以上の３種類の材料を均一に混合し、硬質ゼラチ
ンカプセルに200.0mgずつ充填する。40mgの有効
成分を含有するカプセル剤10000個が製造される。 下記の実施例および参考例により本発明をさら
に詳細に説明するが、これらは単なる例示であつ
て、本発明を制限するものではない。 実施例 １ 〔α―シアノ―α―６，７―ジメトキシ―３，
４―ジヒドロ―１―イソキノリル〕メチルイソチ
ウロニウム・ブロミド8.0ｇに90％アルコール80
mlと10％水酸化ナトリウム水溶液24mlを加え、反
応混合物を２時間還流加熱した。次いでヨウ化エ
チル２mlをアルコール20mlにとかした溶液を加
え、この混合物をさらに６時間還流加熱した。溶
媒を真空蒸発し、残渣に水を加えて、5.6ｇのα
―エチルメルカプト―６，７―ジメトキシ―３，
４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリル
を得た。融点113〜115℃（無水エタノールから再
結晶後）。 分析値（％）：C15H18N2O2S（分子量290.38）とし
て 計算値：C62.04、H6.25、N9.65、S11.04 実測値：C62.00、H6.10、N9.73、S11.15 実施例 ２ 実施例１に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として8.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―６，
７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキ
ノリル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと
2.5mlの臭化アリルを使用して、5.1ｇのα―（ア
リルメルカプト）―６，７―ジメトキシ―３，４
―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを
得た。融点146〜147℃（無水エタノールから再結
晶後）。 分析値（％）：C16H18N2O2S（302.35）として 計算値：C63.56、H6.00、N9.27 実測値：C63.77、H6.25、N9.54 実施例 ３ 実施例１に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として8.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―６，
７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキ
ノリル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと
1.7ｇのエチレンクロロヒドリンを使用して、6.3
ｇのα―（２―ヒドロキシルエチルメルカプト）
―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
イソキノリルアセトニトリルを得た。融点138〜
140℃（50％エタノール水溶液から再結晶後）。 分析値（％）：C15H18N2O3S（306.38）として 計算値：C58.80、H5.92、N9.14、S10.47 実測値：C59.07、H5.67、N9.08、S10.18 LD50＞500mg／Kgp.o.（径口）（マウスで）。ラツ
トでの脚部浮腫試験において、100mg／Kgの投与
量でこの化合物は20％の抑制を生じた。 実施例 ４ 実施例１に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として8.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―６，
７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキ
ノリル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと
2.0ｇの３―クロロプロパノールを使用して、6.2
ｇのα―（３―ヒドロキシルプロピルメルカプ
ト）―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
１―イソキノリルアセトニトリルを得た。融点
155〜156℃（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C16H20N2O3S（320.41）として 計算値：C59.98、H6.29、N8.74、S10.01 実測値：C59.96、H6.33、N8.89、S10.39 LD50＞500mg／Kgp.o（マウスで）。ラツトでの
脚部浮腫試験で、この化合物は100mg／Kgp.o.の
投与量で20％の抑制を生じた。 実施例 ５ Ｓ―（α―シアノ―α―３，４―ジヒドロ―１
―イソキノリル）メチルイソチウロニウム・ブロ
ミド10.0ｇに96％アルコール200mlと10％水酸化
ナトリウム水溶液40mlを加え、反応混合物を２時
間環流加熱した。クロロ酢酸2.9ｇをアルコール
30mlにとかした溶液を次いで加え、この混合物を
さらに４時間還流加熱した。その後、溶媒を真空
蒸発し、残渣に水25mlを加えた。得られた溶液を
活性炭で脱色し、過し、PHを濃塩酸で４に調整
して、4.9ｇのα―カルボキシメチルメルカプト
―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニ
トリルを得た。融点159〜160℃（無水エタノール
から再結晶後）。 分析値（％）：C13H12N2O2Sとして 計算値：C59.95、H4.65、N10.76、S12.32 実測値：C59.77、H4.72、N10.53、S11.94 実施例 ６ 実施例５の方法にしたがつて、ただし出発物質
として19.2ｇのＳ―（α―シアノ―α―６，７―
ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリ
ル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと4.7ｇ
のクロロ酢酸を使用して、13.3ｇのα―カルボキ
シメチルメルカプト―６，７―ジメトキシ―３，
４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリル
を得た。融点173〜175℃（無水エタノールから再
結晶後）。 分析値（％）：C15H16N2O4S（320.37）として 計算値：C56.23、H5.03、N8.75、S10.01 実測値：C65.22、H4.89、N8.87、S10.04 LD50＞500mg／Kgp.o.（マウスで）。この化合物
の２mg／Kgの投与は、ハイポサイアザイド
（Hypothiazid）の２mg／Kgp.o.の投与と同程度に
尿の排泄量を増加させた。 実施例 ７ 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として2.5ｇのＳ―（１―イソキノリルメ
チル）イソチウロニウム・クロリドと0.9ｇのク
ロロ酢酸を使用して、1.3ｇのＳ―（１―イソキ
ノリンメチル）チオグリコール酸を得た。融点
186〜187℃（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C12H11NO2S（233.29）として 計算値：C61.78、H4.75、N6.01、S13.75 実測値：C61.96、H4.89、N6.01、S14.10 実施例 ８ 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として10.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―
３，４―ジヒドロ―１―イソキノリル）メチルイ
ソチウロニウム・ブロミドと3.4ｇの３―クロロ
プロピオン酸を使用して、5.4ｇのα―（２―カ
ルボキシエチル）メルカプト―３，４―ジヒドロ
―１―イソキノリルアセトニトリルを得た。融点
149〜150℃（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C14H14N2O2S（274.34）として 計算値：C61.29、H5.14、N10.21、S11.69 実測値：C61.58、H5.30、N10.20、S11.97 実施例 ９ 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として8.0ｇのＳ―（α―シアノ―６，７
―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノ
リル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと2.3
ｇの３―クロロプロピオン酸を使用して、5.5ｇ
のα―（２―カルボキシエチル）メルカプト―
６，７―ジメトキシ―１―イソキノリルアセトニ
トリルを得た。融点169―170℃（無水エタノール
から再結晶後）。 分析値（％）：C16H18N2O4S（334.39）として 計算値：C57.47、H5.43、N8.38、S9.59 実測値：C57.44、H5.49、N8.34、S9.70 LD50＞500mg／Kgp.o.（マウスで）。この化合物
の２mg／Kgの投与はハイポサイアザイドの２mg／
Kgp.o.の投与と同程度に尿排泄量を増大させた。 実施例 10 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として10.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―
６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
ソキノリル）メチルイソチウロニウム・ブロミド
と2.6ｇの３―クロロプロピオン酸を使用して、
6.0ｇのα―（２―カルボキシエチル）メルカプ
ト―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１
―イソキノリルアセトニトリルを得た。融点106
〜108℃（50％アルコール水溶液から再結晶後）。 分析値（％）：C18H22N2O4S（352.45）として 計算値：S8.85 実測値：S9.04 実施例 11 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として15.0ｇのＳ―（１―イソキノリルメ
チル）イソチウロニウム・クロリドと6.4ｇの３
―クロロプロピオン酸を使用して、8.0ｇのＳ―
（１―イソキノリルメチル）―３―メルカプトプ
ロピオン酸が得られた。融点126〜130℃（無水エ
タノールから再結晶後）。 分析値（％）：C13H13NO2S（247.31）として 計算値：S12.97 実測値：S12.65 実施例 12 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として、8.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―
６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
ソキノリル）メチルイソチウロニウム・ブロミド
と2.3ｇの２―クロロプロピオン酸を使用して、
5.1ｇのα（１―カルボキシ―１―エチル）メルカ
プト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
１―イソキノリルアセトニトリルを得た。融点
155〜158℃（酢酸エチルから再結晶後）。 分析値（％）：C16H18N2O4S（334.39）として 計算値：S9.59 実測値：S9.22 実施例 13 実施例５に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として15.0ｇのＳ―（１―イソキノリルメ
チル）イソチウロニウム・クロリドと6.4ｇの２
―クロロプロピオン酸を使用して、7.1ｇのＳ―
（１―イソキノリルメチル）―２―メルカプトプ
ロピオン酸を得た。融点153〜156℃（96％エタノ
ールから再結晶後）。 分析値（％）：C13H13NO2S（247.31）として 計算値：C63.13、H5.30、N5.66、S12.97 実測値：C63.10、H5.61、N5.33、S12.52 実施例 14 Ｓ―（α―シアノ―α―６，７―ジメトキシ―
３，４―ジヒドロ―１―イソキノリル）メチルイ
ソチウロニウム・プロミド8.0ｇに96％エタノー
ル80mlと10％水酸化ナトリウム水溶液24mlを加
え、反応混合物を20分間還流加熱した。この沸騰
している溶液に２―ジエチルアミノエチルクロリ
ド塩酸塩3.6ｇを水10mlにとかした溶液を適下し
た。さらに３時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発
し、混合物を活性炭で脱色し、過し、塩酸アル
コール溶液で酸性化した。析出した結晶を回収し
て、6.4ｇのα―（２―ジエチルアミノエチル）
メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒ
ドロ―１―イソキノリルアセトニトリル塩酸塩を
得た。融点169〜172℃（無水エタノールから再結
晶後）。 分析値（％）：C19H28N3O2SCl（397.96）として 計算値：C57.34、H7.09、N10.56、 S8.06、Cl8.91 実測値：C57.37、H7.05、N10.09、 S7.83、Cl9.00 実施例 15 実施例14に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として8.0ｇのＳ―（α―シアノ―α―６，
７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキ
ノリル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと
3.0ｇの２―ジメチルアミノエチルクロリド塩酸
塩を使用して、6.6ｇのα―（２―ジメチルアミ
ノエチル）メルカプト―６，７―ジメトキシ―
３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニト
リル塩酸塩を得た。融点210〜212℃（無水アルコ
ールから再結晶後）。 分析値（％）：C17H24N3O2SCl（369.91）として 計算値：N11.36、S8.67、Cl9.59 実測値：N11.21、S8.69、Cl9.78 実施例 16 ナトリウム0.46ｇと無水アルコール50mlから調
製したナトリウムエチラート溶液にチオサリチル
酸1.54ｇを加えた。反応混合物を沸騰させ、この
沸騰溶液にα―ブロモ―１―シアノメチル―６，
７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロイソキノリン
3.1ｇを無水エタノール100mlにとかした溶液を滴
下した。得られた混合物をさらに0.5時間沸騰加
熱した後、溶媒を真空蒸発した。蒸発残渣に水50
mlと10％水酸化ナトリウム水溶液数滴を加え、得
られた溶液を熱いうちに活性炭で脱色し、過し
た。次いで液のPHを濃塩酸で４に調整した。
1.6ｇのα―（２―カルボキシフエニル）メルカ
プト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
１―イソキノリルアセトニトリルが得られた。融
点245〜247℃（DMFと水の１：１混合物から再
結晶後）。 分析値（％）：C20H18N2O4S（382.43）として 計算値：C62.81、H4.74、N7.33 実測値：C63.03、H4.85、N7.05 実施例 17 実施例16に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として1.8ｇの１―クロロメチルイソキノ
リンと1.54ｇのチオサリチル酸を使用して、1.1
ｇのＳ―（１―イソキノリルメチル）―２―メル
カプト安息香酸を得た。融点170〜172℃。 分析値（％）：C17H13NO2S（295.35）として 計算値：S10.86 実測値：S10.50 実施例 18 α―カルボキシメチルメルカプト―６，７―ジ
メトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリル
アセトニトリル3.2ｇに無水アルコール50mlと濃
硫酸0.3mlを加えた。この反応混合物を６時間還
流加熱した。得られた溶液を容積で半量になるま
で真空蒸発した。冷却後、1.7ｇのα―（エトキ
シカルボニル）メチルメルカプト―６，７―ジメ
トキシ―３，４―ジヒドロ―１−イソキノリルア
セトニトリルが得られた。融点128〜130℃（96％
エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C17H20N2O4S（348.42）として 計算値：C58.60、H5.79、N8.04、S9.20 実測値：C59.02、H5.70、N8.37、S9.28 実施例 19 α―カルボキシメチルメルカプト―６，７―ジ
メトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリル
アセトニトリル1.6ｇにイソブタノール５mlとベ
ンゼン50mlと濃硫酸３滴を加えた。この混合物を
３時間還流加熱した後、蒸発乾固した、残渣に無
水エタノールを加えて結晶を析出させることによ
り0.7ｇのα―（２―ブトキシカルボニル）メチ
ルメルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジ
ヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを得
た。融点113〜114℃（無水エタノールから再結晶
後）。 分析値（％）：C19H24N2O4Sとして 計算値：C60.61、H6.42、N7.44、S8.52 実測値：C60.33、H6.21、N7.46、S8.30 実施例 20 実施例19に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として1.67ｇのα―（２―カルボキシエチ
ル）メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―
ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルと５
mlのイソブタノールを使用して、1.4ｇのα―
〔２―（２―ブトキシカルボニル）エチル〕メル
カプト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ
―１―イソキノリルアセトニトリルを得た。融点
120℃（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C20H26N2O4S（390.49）として、 計算値：C61.51、H6.71、N7.17、S8.21 実測値：C61.14、H6.70、N7.35、S8.48 実施例 21 実施例19に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として1.67ｇのα―（２―カルボキシエチ
ル）メルカプト―6.7―ジメトキシ―３，４―ジ
ヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルと５ml
のイソアミルアルコールを使用して、1.7ｇのα
―〔２―（３―メチルブトキシカルボニル）エチ
ル〕メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―
ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを得
た。融点120℃（イソプロパノールから再結晶
後）。 分析値（％）：C21H28N2O4S（404.52）として 計算値：N6.93、S7.93 実測値：N7.93、S7.73 実施例 22 α―（エトキシカルボニル）メチルメルカプト
―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
イソキノリルアセトニトリル3.5ｇに水加ヒドラ
ジン0.7ｇと無水エタノール70mlを加え、反応混
合物を６時間還流加熱した。冷却後、3.2ｇのα
―（カルボヒドラジドメチル）メルカプト―６，
７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキ
ノリルアセトニトリルが結晶性生成物として得ら
れた。融点192〜194℃（無水エタノールから再結
晶後）。 分析値（％）：C15H18N4O3S（334.39）として 計算値：C53.87、H5.42、N16.76、S9.59 実測値：C54.22、H5.26、N16.30、S9.89 実施例 23 α―（２―ヒドロキシエチルメルカプト）―
６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
ソキノリルアセトニトリル1.0ｇに無水酢酸５ml
とベンゼン15mlを加え、反応混合物を４時間還流
加熱した。混合物を次いで蒸発乾固し、残渣に四
塩化炭素を加えた。0.6ｇのα―（２―アセトキ
シエチルメルカプト）―６，７―ジメトキシ―
３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルセトニトリ
ルが得られた。融点157℃（ブタノールから再結
晶後）。 分析値（％）：C17H20N2O4S（348.41）として 計算値：C58.60、H5.79、N8.04、S9.20 実測値：C58.62、H5.45、N8.46、S8.92 参考例 １ α―（カルボキシメチルメルカプト）―６，７
―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノ
リルアセトニトリル3.2ｇのピリジン溶液にジシ
クロヘキシルカルボジイミド2.1ｇを加えた。反
応混合物を室温で２日間放置した。溶媒を真空蒸
発させ、残渣をブタノールから再結晶した。1.9
ｇの１―シアノ―９，10―ジメトキシ―３，４，
６，７―テトラヒドロ―１，４―チアジノ〔３，
４―ａ〕イソキノリン―４―オンが得られた。融
点186〜187℃（ブタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C15H14N2O3S（302.33）として 計算値：C59.59、H4.66、N9.27、S10.61 実測値：C59.13、H4.60、N8.93、S10.74 参考例 ２ α―（カルボキシメチルメルカプト）―６，７
―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノ
リルアセトニトリル3.2ｇにピリジン15mlと無水
酢酸15mlを加えた。得られた溶液を室温で２日間
放置した。2.8ｇの１―シアノ―９，10―ジメト
キシ―３，４，６，７―テトラヒドロ―１，４―
チアジノ〔３，４―ａ〕イソキノリン―４―オン
が結晶状で得られた。この生成物は実施例24の生
成物と同一であつた。 参考例 ３ 参考例２に記載の方法にしたがつて、ただし
3.3ｇのα―（１―カルボキシ―１―エチル）メ
ルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒド
ロ―１―イソキノリルアセトニトリルを出発物質
として使用して、2.5ｇの１―シアノ―３―メチ
ル―９，10―ジメトキシ―３，４，６，７―テト
ラヒドロ―１，４―チアジノ〔３，４―ａ〕イソ
キノリン―４―オンを得た。融点170〜171℃（無
水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C16H16N2O3S（316.38）として 計算値：C60.74、H5.10、N8.86、S10.14 実測値：C60.32、H5.14、N8.79、S10.14 参考例 ４ 参考例２に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として3.3ｇのα―（２―カルボキシエチ
ル）メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―
ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを使
用して、1.9ｇの１―シアノ―10，11―ジメトキ
シ―３，４，７，８―テトラヒドロ―5H―１，
４―チアゼピノ〔３，４―ａ〕イソキノリン―５
―オンを得た。融点192〜194℃（ブタノールから
再結晶後）。 分析値（％）：C16H16N2O3Sとして 計算値：C60.74、H5.10、N8.86、S10.14 実測値：C61.18、H5.41、N8.83、S10.30 参考例 ５ 参考例１に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として2.3ｇのＳ―（１―イソキノリルメ
チル）チオグリコール酸を使用して、1.1ｇの３，
４―ジヒドロ―１，４―チアジノ〔３，４―ａ〕
イソキノリン―４―オンを得た。融点104〜106℃
（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C12H9NOS（215.27）として 計算値：C66.95、H4.21、N6.52、S14.90 実測値：C66.64、H4.44、N6.48、S15.06 参考例 ６ 参考例１に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として2.47ｇのＳ―（１―イソキノリルメ
チル）―２―メルカプトプロピオン酸を使用し
て、1.9ｇの３―メチル―３，４―ジヒドロ―１，
４―チアジノ〔３，４―ａ〕イソキノリン―４―
オンを得た。融点67〜68℃（無水エタノールから
再結晶後）。 分析値（％）：C13H11NOS（229.30）として 計算値：C68.09、H4.84、N6.11、S13.99 実測値：C68.01、H4.92、N6.13、S13.97 参考例 ７ 参考例２に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として3.8ｇのα―（２―カルボキシフエ
ニル）メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４
―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを
使用して、2.7ｇの１―シアノ―12，13―ジメト
キシ―９，10―ジヒドロ―7H―ベンゾ〔ｆ〕―
１，４―チアゼピノ〔３，４―ａ〕イソキノリン
―７―オンを得た。融点233〜236℃（ブタノール
から再結晶後）。 分析値（％）：C20H16N2O3S（364.42）として 計算値：C65.91、H4.43、N7.69、S8.80 実測値：C65.60、H4.32、N7.61、S8.55 参考例 ８ 参考例２に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として2.95ｇのＳ―（１―イソキノリルメ
チル）―２―メルカプト安息香酸を使用して、
2.1ｇの7H―ベンゾ〔ｆ〕―１，４―チアゼピノ
〔３，４―ａ〕イソキノリン―７―オンを得た。
融点178〜180℃（ブタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C17H11NOS（277.33）として 計算値：N5.05、S11.56 実測値：N5.00、S11.82 参考例 ９ １―シアノ―12，13―ジメトキシ―９，10―ジ
ヒドロ―7H―ベンゾ〔ｆ〕１，４―チアゼピノ
〔３，４―ａ〕イソキノリン―７―オン1.0ｇを10
％水酸化ナトリウム水溶液10mlとアルコール20ml
を加え、反応混合物を８時間還流加熱した後、溶
媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、得られた溶
液を活性炭で脱色し、過し、5N塩酸水溶液で
酸性化した。0.8ｇのα―（２―カルボキシフエ
ニル）メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４
―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルが
得られた。これは実施例16の生成物と同一物質で
あつた。 実施例 24 ナトリウム0.46ｇと無水エタノール50mlから調
製したナトリウムメチラート溶液に1.1ｇのチオ
フエノールを加えた。反応混合物を沸騰させ、こ
の沸騰溶液にα―ブロモ―１―シアノメチル―
６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロイソキノ
リン3.1ｇを無水エタノール100mlにとかした溶液
を加えた。得られた混合物をさらに４〜６時間沸
騰加熱した後、溶媒を真空蒸発した。残渣に無水
エタノール20mlを加え、得られた溶液を活性炭で
脱色し、過した。2.8ｇのα―フエニルメルカ
プト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
１―イソキノリルアセトニトリルが結晶状態で得
られた。融点160〜161℃（無水エタノールから再
結晶後）。 分析値（％）：C19H18N2O2S（338.42）として 計算値：C67.43、H5.36、N8.28、S9.48 実測値：C66.83、H5.49、N8.39、S9.39 実施例 25 実施例24に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として3.4ｇのα―ブロモ―１―シアノメ
チル―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロイ
ソキノリンと1.1ｇのチオフエノールを使用して、
2.4ｇのα―フエニルメルカプト―６，７―ジエ
トキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルア
セトニトリルを得た。融点118〜119℃（無水エタ
ノールから再結晶後）。 分析値（％）：C21H22N2O2S（366.47）として 計算値：C68.82、H6.05、N7.65、S8.75 実測値：C68.81、H6.51、N7.34、S8.62 実施例 26 （α―エトキシカルボキニル）メチルメルカプ
ト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１
―イソキノリルアセトニトリル5.25ｇに冷無水エ
タノール20mlと冷25％アンモニア水20mlを加え
た。この混合物を室温で１日放置した。析出した
生成物を別し、乾燥して、3.9ｇのα―（カル
ボキサミドメチル）メルカプト―６，７―ジメト
キシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセ
トニトリルを得た。融点167〜168℃（無水エタノ
ールから再結晶後）。 分析値（％）：C15H17N3O3S（319.38）として 計算値：C56.41、H5.37、N13.16、S10.04 実測値：C56.59、H5.49、N13.21、S9.91 実施例 27 α―（１―カルボキシ―１―エチル）メルカプ
ト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１
―イソキノリルアセトニトリル1.7ｇに無水エタ
ノール10mlと濃硫酸0.2mlを加えた。反応混合物
を10時間還流加熱した。冷却後、反応混合物から
α―（１―エトキシカルボニル―１―エチル）メ
ルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒド
ロ―１―イソキノリルアセトニトリル1.6ｇが析
出した。融点163〜165℃（75％エタノール水溶液
から再結晶後）。 分析値（％）：C18H22N2O4S（362.45）として 計算値：C59.64、H6.12、N7.73、S8.85 実測値：C59.24、H5.88、N7.93、S9.21 実施例 28 実施例24に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として3.1ｇのα―ブロモ―１―シアノメ
チル―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロイ
ソキノリンと1.5ｇの４―クロロチオフエノール
を使用して、3.5ｇのα―（４―クロロフエニル）
メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒ
ドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを得た。
融点135〜136℃（酢酸エチルから再結晶後）。 分析値（％）：C19H17N2O2SCl（372.87）として 計算値：C61.20、H4.60、N7.51、S8.60、
Cl9.51 実測値：C60.99、H4.65、N7.60、S8.70、
Cl9.71 実施例 29 実施例24に記載の方法にしたがつて、ただし出
発物質として3.1ｇのα―ブロモ―１―シアノメ
チル―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロイ
ソキノリンと1.5ｇの４―クロロチオフエノール
を使用して、2.9ｇのα―（４―クロロフエニル）
メルカプト―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒ
ドロ―１―イソキノリルアセトニトリルを得た。
融点157〜160℃（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C21H21N2O2SCl（400.92）として 計算値：C62.91、H5.28、N6.99、 S7.90、Cl8.84 実測値：C62.43、H5.26、N7.10、 S7.56、Cl8.81 実施例 30 Ｓ―（α―シアノ―α―６，７―ジエトキシ―
３，４―ジヒドロ―１―イソキノリル）メチルイ
ソチウロニウム・ブロミド8.3ｇを96％エタノー
ル80mlと10％水酸化ナトリウム水溶液24mlの混合
物中に加熱しながら溶解した。反応混合物を２時
間還流加熱した後、エチレンクロロヒドリン4.1
mlを無水エタノール20mlにとかした溶液を滴下
し、反応混合物をさらに４時間還流加熱した。溶
媒を真空蒸発し、残渣に水40mlを加えた。5.4ｇ
のα―（２―ヒドロキシエチルメルカプト）―
６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
ソキノリルアセトニトリルが結晶状で得られた。
融点94〜96℃（酢酸エチルから再結晶後）。 分析値（％）：C17H22N2O3S（334.44）として 計算値：C61.05、H6.63、N8.38、S9.59 実測値：C60.76、H6.58、N8.21、S9.70 実施例 31 実施例30方法にしたがつて、ただし出発物質と
して8.3ｇのＳ―（α―シアノ―α―６，７―ジ
エトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリ
ル）メチルイソチウロニウム・ブロミドと4.2ml
の３―クロロプロパノールを使用して、3.5ｇの
α―（３―ヒドロキシプロピルメルカプト）―
６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
ソキノリルアセトニトリルを得た。融点100〜105
℃（無水エタノールから再結晶後）。 分析値（％）：C18H24N2O3S（348.46）として 計算値：C62.04、H6.94、N8.04、S9.20 実測値：C61.73、H6.54、N8.34、S8.80

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） で表わされ、式中、 Ｒがそれぞれ別個に水素または炭素数１〜４の
    アルコキシを表わし、 R1が水素またはシアノであり、 R2が１または２以上のハロゲンもしくはカル
    ボキシルで置換されていてもよいフエニル、また
    は下記一般式Ａ で表わされ、式中、R3は水素または炭素数１〜
    ４の直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、ｍ＋ｎ
    はそれぞれ０、１または２であり、ただし、ｍ＋
    ｎの和は少なくとも１であり、R4は水素、ヒド
    ロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、炭素数
    ２〜６のアルコキシカルボニル、カルバモイル、
    カルバゾイルまたは各アルキル部位が炭素数が１
    〜６のジアルキルアミノである基であり、 或いは、R2は炭素数６以下の直鎖もしくは分
    岐鎖アルケニルであり、 ただし、R1が水素の場合は、R2はハロゲンで
    置換されたフエニルであり得ず、 点線はもう一つの炭素―炭素結合または環の３
    および４位の２個の水素原子を表わす、イソキノ
    リン誘導体ならびにその塩。 ２ α―（エチルメルカプト）―６，７―ジメト
    キシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセ
    トニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ α―（アリルメルカプト）―６，７―ジメト
    キシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセ
    トニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ４ α―（２―ヒドロキシエチルメルカプト）―
    ６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
    ソキノリルアセトニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ５ α―（３―ヒドロキシプロピルメルカプト）
    ―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
    イソキノリルアセトニトリルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ６ α―（カルボキシルメチルメルカプト）―
    ３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニト
    リルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ α―（カルボキシルメチルメルカプト）―
    ６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
    ソキノリルアセトニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ８ α―（２―カルボキシエチルメルカプト）―
    ３，４―ジヒドロ―イソキノリルアセトニトリル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ α―（２―カルボキシエチルメルカプト）―
    ６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
    ソキノリルアセトニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １０ α―（２―カルボキシエチルメルカプト）
    ―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
    イソキノリルアセトニトリルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １１ α―（１―カルボキシエチルメルカプト）
    ―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
    イソキノリルアセトニトリルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １２ α―（２―ジエチルアミノエチルメルカプ
    ト）―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
    １―イソキノリルアセトニトリル塩酸塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ α―（２―ジメチルアミノエチルメルカプ
    ト）―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
    １―イソキノリルアセトニトリル塩酸塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ α―（２―カルボキシフエニルメルカプ
    ト）６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１
    ―イソキノリルアセトニトリルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １５ α―（エトキシカルボニルメチルメルカプ
    ト）―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―
    １―イソキノリルアセトニトリルである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １６ α―（２―ブトキシカルボニルメチルメル
    カプト）―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒド
    ロ―１―イソキノリルアセトニトリルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ α―〔２―（２―ブトキシカルボニル）エ
    チルメルカプト〕―６，７―ジメトキシ―３，４
    ―ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ α―〔２―（３―メチル―１―ブトキシカ
    ルボニル）エチルメルカプト〕―６，７―ジメト
    キシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセ
    トニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １９ α―（カルバゾイルメチルメルカプト）―
    ６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
    ソキノリルアセトニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２０ α―（２―アセトキシエチルメルカプト）
    ―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
    イソキノリルアセトニトリルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２１ α―フエニルメルカプト―６，７―ジメト
    キシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセ
    トニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ２２ α―フエニルメルカプト―６，７―ジエト
    キシ―３，４―ジヒドロ―１―イソキノリルアセ
    トニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ２３ α―（カルボキサミドメチルメルカプト）
    ―６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―
    イソキノリルアセトニトリルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２４ α―（１―エトキシカルボニル―１―エチ
    ル）メルカプト―６，７―ジメトキシ―３，４―
    ジヒドロ―１―イソキノリルアセトニトリルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ α―（４―クロロフエニル）メルカプト―
    ６，７―ジメトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
    ソキノリルアセトニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２６ α―（４―クロロフエニル）メルカプト―
    ６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１―イ
    ソキノリルアセトニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ２７ α―（２―ジヒドロキシエチル）メルカプ
    ト―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―１
    ―イソキノリルアセトニトリルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ２８ α―（３―ヒドロキシプロピルメルカプ
    ト）―６，７―ジエトキシ―３，４―ジヒドロ―
    １―イソキノリルアセトニトリルである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ２９ 下記一般式（） で表わされ、式中、 Ｒがそれぞれ別個に水素または炭素数１〜４の
    アルコキシを表わし、 R1が水素またはシアノであり、 R2が１または２以上のハロゲンもしくはカル
    ボキシルで置換されていてもよいフエニル、また
    は下記一般式Ａ で表わされ、式中、R3は水素または炭素数１〜
    ４の直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、ｍとｎ
    はそれぞれ０、１または２であり、ただし、ｍ＋
    ｎの和は少なくとも１であり、R4は水素、ヒド
    ロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、炭素数
    ２〜６のアルコキシカルボニル、カルバモイル、
    カルバゾイルまたは各アルキル部位の炭素数が１
    〜６のジアルキルアミノである基であり、 或いは、R2炭素数６以下の直鎖もしくは分岐
    鎖アルケニルであり、 ただし、R1が水素の場合は、R2はハロゲンで
    置換されたフエニルであり得ず、 点線はもう一つの炭素―炭素結合または環の３
    および４位の２個の水素原子を表わす、イソキノ
    リン誘導体の製造方法であつて： 一般式（） （式中、Ｒ、R1および点線は上記定義のとおり
    であり、Halはハロゲン原子を表わす）のイソキ
    ノリン誘導体を、 一般式（） R2―SH （） （式中、R2は上記定義のとおり）のチオールと
    反応させることからなる方法。 ３０ 反応を有機溶媒中塩基の存在下で行なう特
    許請求の範囲第２９項記載の方法。 ３１ 下記一般式（） で表わされ、式中、 Ｒがそれぞれ別個に水素または炭素数１〜４の
    アルコキシを表わし、 R1が水素またはシアノであり、 R2が下記一般式(A) で表わされ、式中、R3は水素または炭素数１〜
    ４の直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、ｍとｎ
    はそれぞれ０、１または２であり、ただし、ｍ＋
    ｎの和は少なくとも１であり、R4は水素、ヒド
    ロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、炭素数
    １〜６のアルコキシカルボニル、カルバモイル、
    カルバゾイルまたは各アルキル部位の炭素数が２
    〜６のジアルキルアミノである基であり、 或いは、R2は炭素数６以下の直鎖もしくは分
    岐鎖アルケニルであり、 ただし、R1が水素の場合は、R2はハロゲンで
    置換されたフエニルではあり得ず、 点線はもう一つの炭素―炭素結合または環の３
    および４位の２個の水素原子を表わす、イソキノ
    リン誘導体の製造方法であつて： 一般式（） で表わされ、式中、Ｒ、R1および点線は上記定
    義のとおりであり、X-は１当量の有機または無
    機アニオンであるイソチウロニウム塩をアルカリ
    性媒質中で加水分解し、次いで生成した一般式
    （） で表わされ、式中、Ｒ、R1および点線は上記定
    義のとおりであり、Me+は１当量の有機または無
    機カチオンであるチオラートを、単離することな
    く、一般式（） R2―Hal （） で表わされ、式中、R2上記定義のとおりである
    ハロゲン化物と反応させることからなる方法。 ３２ 反応を水混和性有機溶媒と水との混合物中
    アルカリ金属水酸化物の存在下で行なう特許請求
    の範囲第３１項記載の方法。
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