Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny zawierajacych atom siarki oraz ich soli. Wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazki przedstawia wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, lub grupe cyjanowa, R2 oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub wieksza liczba atomów chlo¬ rowca rodnik fenylowy, a przerywana linia oznacza dalsze wiazanie miedzy atomami wegla lub atomy wodoru w polozeniach 3 i 4 pierscienia oraz ich soli.Wiadomym jest, ze pochodne izochinoliny majace analogiczna strukture, lecz jako podstawnik R2 we wzorze 1 rodnik heterocykliczny, sa substancjami o silnej czynnosci spazmolitycznej i rozszerzajacej naczynia. Te analogiczne zwiazki otrzymuje sie dzialajac na pochodne 1-chlorowcometyloizochino- liny heterocyklicznymi zwiazkami majacymi grupe sulfhydryIowa, w ogólnie znany sposób.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne izochinoliny o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmaceutyczne. W szczególnosci promotuja one produkcje prostaglandyny E2 z kwasu arachido- nowego i w zwiazku z tym wykazuja czynnosc mo¬ czopedna, przeciwastmatyczna, przeciwzapalna i obnizania cisnienia.Wedlug wynalazku, nowe pochodne izochinoliny wytwarza sie przez dzialanie na pochodna izochi- 15 20 25 2 noliny o wzorze 2, w którym R, R1 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlorowca, tiolem o wzorze R2SH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie po¬ chodne izochinoliny o wzorze 1, w którym R1, R2 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia, a R oznacza grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, dealkiluje sie otrzymujac zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe wodorotlenowa, a R1, R2 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza sie w sól.Zwiazki o wzorze 1, które maja grupe karboksy¬ lowa, mozna przeprowadzac w sole.Reakcje sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w srodowisku organicznym, korzyst¬ nie alkoholowym, w obecnosci czynnika wiazacego kwas. Jako czynnik wiazacy kwas mozna uzyc alkoholanów, wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych. Reakcje przeprowadza sie w 0 do 120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika. W przypadku zwiazków wrazli¬ wych na utlenianie reakcje przeprowadza sie w obojetnej atmosferze. Jako obojetny gaz korzystnie mozna stosowac azot lub argon. W korzystnym wy¬ konaniu sposobu, pochodna izochinoliny o wzorze 2 lub jej roztwór dodaje sie do roztworu tiolu o wzo¬ rze R2SH, zawierajacego czynnik odwadniajacy.Mozliwa jest równiez odwrotna kolejnosc dodawa¬ nia odczynników. 124 6023 124 602 4 Stosowane jako material wyjsciowy pochodne izochinoliny o wzorze 2 sa znane lub mozna je otrzymac znanymi sposobami (opis patentowy RFN nr 2 426 267; J. Chem. Soc. 1931, 36; Arch. Pharm. 277, 177, 1939), Przemiany grup alkoksylowych R w grupy wo¬ dorotlenowe dokonuje sie znanymi sposobami de- clkilowania, np. przez ogrzewanie z odczynnikami kwasowymi, jak chlorowodorek pirydyny.Grupe wodorotlenowa R4 mozna acylowac reak¬ tywnymi pochodnymi kwasu karboksylowego. Ta- kimi pochodnymi sa, np. bezwodniki i halogenki kwasowe.;] Reakcje przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym lub w nadmiarze czynnika acylujacego.* Grupe karboksylowa R4 mozna znanymi sposo- lj&irói*-- estryfikowac lub przeprowadzac w grupe karbamylowa lub karbazolilowa, dzialajac odpo¬ wiednio amoniakiem lub hydrazyna. Estry ko¬ rzystnie wytwarza sie w srodowisku alkoholowym, przez gotowanie mieszaniny reakcyjnej. Amidy i hydrazydy kwasowe korzystnie otrzymuje sie po¬ przez odpowiednie estry, na które dziala sie amo¬ niakiem lub hydrazyna.Pochodne izochinoliny o wzorze 1 majace grupe zdolna do tworzenia soli mozna przeprowadzic w odpowiednie sole, dzialajac, ogólnie znanymi spo¬ sobami, zasada lub kwasem.Otrzymane pochodne izochinoliny o wzorze 1 moz¬ na wyodrebniac znanymi sposboami, jak saczenie, odparowywanie, krystalizacja czy ekstrakcja i oczyszczac sposobami typowymi w chemii orga-» nicznej, np. przez krystalizacje. W celu oczyszcze¬ nia mozna równiez przeprowadzic zwiazek w sól.Terminy „rodnik alkilowy" lub „grupa alkoksy- lowa" majace 1 do 4 lub 1 do 6 atomów wegla oznaczaja grupy weglowodorowe o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym, przylaczone do przyleglej jednostki poprzez jej atom wegla. Do takich grup naleza rodniki alkilowe o 1 do 4 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, n-, izo-, sec- i tert.-butylowy. Rodniki alkilowe o 1 do 6 atomach wegla obejmuja równiez rodniki penty- lowe i heksylowe. Z wyzej podanych rodników al¬ kilowych mozna wyprowadzac odpowiednie grupy alkoksylowe.Termin „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Termin „organiczne lub nieorganiczne zasady i kwasy" dotyczy wodorotlenków metali alkalicz¬ nych i metali ziem alkalicznych, amonu i róznych podstawianych Jonów amoniowych; kwasów chlo- rowcowodorowych, nieorganicznych kwasów tleno¬ wych, organicznych alifatycznych i aromatycznych kwasów karbadylowych. Z powyzszych mozna wyprowadzic kationy M+ i aniony X-. Korzyst¬ nymi przedstawicielami tych zasad sa wodorotlenki sodu, potasu i wapnia oraz wodorotlenek amonu, a korzystnymi kwasami solny, siarkowy, fosforo¬ wy, benzoesowy, szczawiowy i winowy. Kationy i aniony korzystnie sa wyprowadzone z wyzej wy¬ mienionych zasad i kwasów.Wplyw zwiazków o wzorze 1 na biosynteze pros- taglandyn oznaczono znanym sposobem (J. Biol.Chem., 246, 6700, 1971). Jako zródlo enzymów zasto¬ sowano homogenizat komórek nasiennych barana,, a jako substrat kwas arachidonowy. Przemiane substratu, która obejmuje konsumpcje tlenu, sle¬ dzono na podstawie zmian stezenia rozpuszczonego tlenu, mierzonego elektroda Clarka. Z pomiarów oznaczono stezenie zwiazku czynnego dajace 50% i 100% zwiekb^enia konsumpcji tlenu. Stezenie wy¬ razono w /^M/litr. Otrzymane wyniki zestawiono w ponizszej tabeli.Tabela Wplyw zwiazków o wzorze 1 na czynnosc cyklicznej oksygenazy Substrat: kwas arachidonowy Zwiazek z przykladu III IV V VI VIII IX XII XIV XV XVIII XXII A^ 50%. 100 70 40 60 48 95 105 AC 100% 200 [ 140 1 80 | 225 1 96 ( 280 | 395 [ 62 124 1 69 | 138 f 720 1800 1 Czynnosc moczopedna zwiazków o wzorze 1 ba¬ dano na szczurach. Znanymi sposobami oznaczono ilosc moczu wydalanego w ciagu 4 godzin i ilosc wydzielanych jonów Na+ i K+ (Arzneimitt. Forsch. 27, 559, 1978). Czynnosc przeciwzapalna badano me¬ toda obrzeku lapy szczura. Obrzek wywolywano karagenem, a hamowanie wyrazano w %.W próbach wykonanych na izolowanej tchawicy swinki marskiej (J. Pharm. Pharmac. 31, 793, 1979) zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazaly czynnosc relaksacyjna.Zwiazki wytworzone w przykladzie IX maja taka sama aktywnosc jak teofilina, natomiast czynnosc zwiazków wytworzonych w przykladzie IV, odnie¬ siona do relaksacji 95 do 100%, jest pieciokrotnie wyzsza od czynnosci teofiliny. 1 /ug/ml dawka pro¬ duktu z przykladu IV jest pieciokrotnie efektyw¬ niejsza od takiej samej dawki teofiliny, lecz zwia¬ zek z przykladu IX daje jedynie polowe tego efek¬ tu. Aktywnosc zwiazków wytworzonych w przy¬ kladzie IV jest znaczaca równiez w dawce 0,1 ^ag/ml.Na jelicie kretym swinki morskiej zwiazki wed¬ lug wynalazku wykazuja czynnosc antagonistyczna wobec acetylocholiny i wobec histaminy (R. Turner, Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, strony 42—43). Przy dawce 50 fig/ml antagonistyczna czynnosc teofiliny wobec acetylocholiny daje 16% hamowania. Zwiazek z przykladu IX ma taka sama aktywnosc, nato¬ miast aktywnosc produktu z przykladu IV jest szesciokrotnie wyzsza. Maksymalne hamowanie wy¬ nosi w przypadku teofiliny 30% (w dawce 200 (Agi /ml, zwiazku z przykladu IV 100% (w dawce.5 124 602 6 50 ^g/ml), a zwiazku z przykladu IX 55% (w dawce 100 pg/ml.Antagonistyczna dawka teofiliny 50 //g/ml po¬ woduje 18°/o hamowanie histaminy. Zwiazek z przy¬ kladu IX ma takie same dzialanie jak teofilina.Zwiazek otrzymany w przykladzie IV jest szescio¬ krotnie aktywniejszy. Maksymalne hamowanie wy¬ nosi dla teofiliny 37'% (w dawce 200 ^g/ml), dla produktu z przykladu IV 100% (w dawce 50 //g/ml), a dla zwiazku z przykladu IX 26% (100 ^g/ml).Dzialanie antagoniistyczne wobec serotominy zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku badano na warstwie dennej zoladka szczura (Br. J. Pharm. 12, 344—349, 1957). Antagonistyczna dawka teofiliny 10 fig/ml daje 8% hamowania, zwiazku z przykladu VIII 8%, zwiazku z przy¬ kladu VI 16%, a zwiazku z przykladu IV 80%.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie w postaci kompozycji zawierajacych skladnik czyn¬ ny lacznie z obojetnymi, stalymi lub cieklymi nos¬ nikami organicznymi lub nieorganicznymi. Kompo¬ zycje sporzadza sie sposobami konwencjonalnymi w przemysle farmaceutycznym.Kompozycje mozna formulowac w postacie od¬ powiednie do podawania doustnego, pozaotrzewno- wego lub przez inhalacje. Do odpowiednich postaci naleza np. tabletki, drazetki, kapsulki, pastylki, mieszaniny proszkowe, aerozole, wodne zawiesiny lub roztwory do injekcji i syropy. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale rozcienczalniki lub nos¬ niki, starylny rozpuszczalnik wodny lub nietoksycz¬ ny rozpuszczalnik organiczny. Preparaty do poda¬ wania doustnego moga zawierac równiez konwen¬ cjonalne czynniki slodzace i zapachowe.Jako nosnik tabletek do stosowania doustnego mozna stosowac np. laktoze, cytrynian sodu lub weglan wapnia; jako substancje dezintegrujace np. skrobie lub kwas alginowy; jako czynniki smarne np. tal*, laurylosiarczam sodu lub stearynian mag¬ nezu.Typowymi nosnikami w przypadku kapsulek sa laktoza i glikol polietylenowy. Wodne zawiesiny moga zawierac równiez czynniki emulgujace lub zawiesinotwórcze. W zawiesinach sporzadzanych z organicznymi rozcienczalnikami mozna stosowac np. etanol, gliceryne i chloroform.Kompozycjami odpowiednimi do stosowania po¬ zajelitowego lub inhalacji sa roztwory lub zawie¬ siny skladnika czynnego. Odpowiednimi rozpusz¬ czalnikami lub rozcienczalnikami sa np. olej ara¬ chidowy, olej sezamowy, glikol polipropylenowy lub woda. Preparaty injekcyjne mozna podawac dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Roztwory injekcyjne korzystnie sporzadza sie z woda, dopro¬ wadzajac pH do odpowiedniej wartosci. Sporzadzac mozna równiez izotoniczne roztwory soli lub glu¬ kozy.W przypadku, gdy kompozycje maja byc stoso¬ wane do leczenia dusznicy, sporzadza sie w taki sposób, by byly wprowadzane przez inhalacje, przy stosowaniu odpowiednich urzadzen.Farmaceutyczne kompozycje moga zawierac skladnik czynny w ilosci 0,005 do 90%. Efektywna dawka dzienna moze zmieniac sie w szerokim za¬ kresie, w zaleznosci od kondycji, wieku i wagi pacjenta, stosowanego preparatu i aktywnosci skladnika czynnego.W przypadku podawania doustnego dawka dzien¬ na wynosi 0,05 do 15 mg/kg, a w przypadku po- 5 dawania przez inhalacje lub dozylnie zwiazki mozna stosowac w dawce 0,001 do 5 mg/kg, poda¬ wanej jeden lub kilka razy dziennie. Powyzsze dane sa jedynie orientacyjne. W konkretnych przy¬ padkach dopuszczalne sa odchylenia w dól lub 10 w góre.Kapsulki zawierajace 40 mg skladnika czynnego mozna sporzadzac jak nastepuje: Z 400,0 g zwiazku o wzorze 1, 1590,0 g laktozy i 10,0 g stearynianu magnezu sporzadza sie jedno- 15 rodna mieszanine, która rozsypuje sie, w ilosci po 200,0 mg, do kapsulek z'twardej zelatyny, otrzy¬ mujac 10 000 kapsulek zawierajacych po 400 mg skladnika czynnego.Dalsze szczególy wynalazku sa przedstawione w 20 ponizszych przykladach, które ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu etylami sodu spo¬ rzadzonego z 0,46 g sodu i 50 ml absolutnego alko¬ holu dodaje sie 1,54 g kwasu tiosalicylowego. Mie- 25 szanine reakcyjna doprowadza sie do wrzenia, a do wrzacego roztworu wkrapla roztwór 3,1 g a-bromo- -l-cyjanometylo-6,7- dwumetoksy - 3,4 - dwuwodoro- -izochinoliny w 100 ml absolutnego etanolu. Mie¬ szanine utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu dalszej 30 pól godziny i pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml wody i kilka kropel 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór odbarwia sde weglem i goracy przesacza. Za pomoca stezonego kwasu sol- 35 nego doprowadza sie przesacz do pH 4. Otrzymuje sie 1,6 g a-(2-karboksyfenylo)-merkapto-6,7-dwume- toksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo-acetionitrylu o temperaturze topnienia 245—247°C, po krystalizacji z mieszaniny 1:1 DMF z woda. 40 Analiza dla C2oHi8N204S (382,43): obliczono: C 62,81%, H 4,74%, N 7,33% znaleziono: C 63,03%, H 4,85%, N 7,05% Przyklad II. Sposobem jak w przykladzie I, lecz wychodzac z 1,8 g 1-chlorometylo-izochinoliny 45 i 1,54 g kwasu tiosalicylowego, otrzymuje sie 1,1 g kwasu S-(l-izochinolilo-metylo)-2-merkaptobenzo- esowego o temperaturze topnienia 170—172°C.Analiza dla C17H13NO2S (295,35): obliczono: S 10,86% 50 znaleziono: S 10,50% Przyklad III. Do roztworu metylami sodu spo¬ rzadzonego z 0,46 g sodu i 50 ml absolutnego eta¬ nolu dodaje sie 1,1 g tiofenolu. Mieszanine reakcyj¬ na doprowadza sie do wrzenia, a do wrzacego roz- 55 tworu dodaje roztwór 3,1 g a-bromo-1-cyjanome- tylo-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-izochinoliny w 100 ml absolutnego etanolu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu dalszych 4 do 6 godzin-, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 20 ml absolutnego etanolu, a roztwór odbarwia weglem i przesacza. Otrzymuje sie 2,8 g krystalicznego a-fenylo-merkapto-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro- « -l^izochinolilo-acetonitrylu o temperaturze topnie-124 602 nia 160—161°C, po krystalizacji z absolutnego eta- nalu.Analiza dla C19H18N2O2S (338,42): obliczano: C 67,43%, H 5,36%, N 8,28%, S 9,48% znaleziono: C 66,83%, H 5,49%, N 8,39%, S 9,39%.Przyklad IV. Sposobem jak w przykladzie III lecz wychodzac z 3,4 g a-bromo-l-cyjanometylo-6,7- -dwuetoksy-3,4-dwuwodoro-izochinoliny i 1,1 g tio- fenolu, otrzymuje sie 2,4 g a-fenylo-merkapto-6,7- -dwuetoksy-3,4-dwuwodoro-l - izochinolilo - acetoni- trylu o temperaturze topnienia 118—119°C, po krys¬ talizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C21H22N2O2S (366,47): obliczono: C 68,82%, H 6,05%, N 7,65%, S 8,75% znaleziono: C 68,81%, H 6,51%, N 7,34%, S 8,62%.Przyklad V. Sposobem jak w przykladzie III, lecz wychodzac z 3,1 g a-bromo-1-cyjanometylo- -6,7-dwumetoksy-3,4-dwuhydroksy-izochinoliny i 1,5 g 4-chloro-tioienolu, otrzymuje sie 3,5 g a-(4- -chlorofenylo)-markapto -6,7-dwumetoksy-3,4 - dwu- wodoro-l^izochinoliloacetonitrylu o temperaturze topnienia 135—136°C, po krystalizacji z octanu etylu.Analiza dla Ci9Hi7N202CSl (372,87): obliczono: C 61,20%, H 4,60%, N 7,51%, S 8,60%, Cl 9,51% znaleziono: C 60,99%, H 4,65%, N 7,60%, S 8,70%, Cl 9,71%.Przyklad VI. Sposobem jak w przykla¬ dzie III, lecz wychodzac z 3,1 g a-bromo-1-cyjano- metylo-6,7-dwuetoksy-3,4-dwuwodoroizochinoli'ny i 1,5 g 4-chlorotiofenolu, otrzymuje sie 2,9 g a-(4- -chlorofenylo)-merkapto-6,7-dwuetóksy-3,4 - dwuwo- doro-1-izochinolilo-acetonitrylu o temperaturze top¬ nienia 157—160°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu. 10 15 20 35 8 Analiza dla C2iH2iN202SCl (400,92): obliczono: C 62,91%, H 5,28%, N 6,99%, S 7,90%, Cl 8,84%, znaleziono: C 62,43%, H 5,26%, N 7,10%, S 7,56%, Cl 8,81%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny zawierajacych atom siarki, o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, lub grupe cyjanowa, R2 ozna¬ cza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba atomów chlorowca, lub grup karboksylowych, rodnik fenylowy, a przery¬ wana linia oznacza dalsze wiazanie miedzy atoma¬ mi wegla lub atomy wodoru wpolozeniach 3 i 4 pierscienia oraz ich soli, znamienny tym, ze na pochodna izochinoliny o wzorze 2, w którym R, R1 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlorowca, dziala sie tiolem o wzorze R2SH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, a R1, R2 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia, dealkiluje do zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe wodoro¬ tlenowa, a R1. R2 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia; i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w organicznym rozpusz¬ czalniku, w obecnsoci zasady, 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dealkilowanie prowadzi sie za pomoca chlorowo¬ dorku pirydyny w zakresie temperatury 100—250°C R^CH-S-R2 WZÓR 1 R^CH-Hal WZÓR 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 713 (80+15) 3.85 Cena IM ii PL PL PL