IT8048262A1 - Composti chinolonici, composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli. - Google Patents
Composti chinolonici, composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli. Download PDFInfo
- Publication number
- IT8048262A1 IT8048262A1 IT1980A48262A IT4826280A IT8048262A1 IT 8048262 A1 IT8048262 A1 IT 8048262A1 IT 1980A48262 A IT1980A48262 A IT 1980A48262A IT 4826280 A IT4826280 A IT 4826280A IT 8048262 A1 IT8048262 A1 IT 8048262A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- hydrogen
- quinolone
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 14
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N flosequinan Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- XMOJSVXQECHJNT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,7-bis(methylsulfanyl)quinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(SC)C(=O)C=2C1=CC(SC)=CC=2 XMOJSVXQECHJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVVBYBNNNDCHK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfinyl-3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)C)C=NC2=C1 DBVVBYBNNNDCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPAZJSGIQSNME-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-3-methyl-3h-quinoline-4-thione Chemical compound S=C1C(C)C=NC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 YTPAZJSGIQSNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKTQPDBLGNGCBO-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(CC)=CC=2 ZKTQPDBLGNGCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRVLQHWGPQSCN-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 XDRVLQHWGPQSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGIHQJVXLDUKZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 KCGIHQJVXLDUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJLDIJYCATDIW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-bis(methylsulfanyl)quinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(SC)C(=O)C2=C1C=CC=C2SC YVJLDIJYCATDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFXSPPJVBQRMK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-propan-2-ylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(C(C)C)=CC=2 ROFXSPPJVBQRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTJRWXGRSTNCR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(S(=O)C)=NC2=C1 BLTJRWXGRSTNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNCBJZMQAOUFB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1H-quinolin-4-one Chemical compound S(=O)=C1NC2=CC=CC=C2C(C1)=O QKNCBJZMQAOUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLYRAKTWAYHJV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2ONC(O)=C(O)C2=C1 DMLYRAKTWAYHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZZQJHAYDHFGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(NC)=C1 MHZZQJHAYDHFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPZWLIKOLPMQD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enethioic S-acid Chemical compound CC(=CO)C(=O)S GJPZWLIKOLPMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTOMTONBGCYCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3H-quinoline-4-thione Chemical compound CC1C=NC2=CC=CC=C2C1=S QMTOMTONBGCYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACOFPPVBVJWHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 BACOFPPVBVJWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWBIQXVDZFTGO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 YHWBIQXVDZFTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDKNQBESMWCBM-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(C(=O)C)=CC=2 HVDKNQBESMWCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEMYGPVUKERKI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 CDEMYGPVUKERKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEMDGXXVKPNXOV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methylsulfinyl-3h-quinolin-4-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C(S(=O)C)C=NC2=C1 GEMDGXXVKPNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGFDIQSAJGHRS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(OCCCC)=CC=2 WNGFDIQSAJGHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQHWCULMKQPMV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 GZQHWCULMKQPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNHAKCQKUXFGQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methylsulfinyl-3h-quinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(S(=O)C)C=NC2=C1 OYNHAKCQKUXFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGQFTUVCDHXBT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound FC1=CC=C2C(=S)C(C)=CN(C)C2=C1 KVGQFTUVCDHXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFPFJNYSUVWHB-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-methylsulfinyl-3h-quinolin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)C(S(=O)C)C=NC2=C1 ZGFPFJNYSUVWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUKRQMXBGREGQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=CN(C2=C1)C)C)=S FVUKRQMXBGREGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTAXXJVBDEDEK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(OC)=CC=2 ZCTAXXJVBDEDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKUPCEYZHXBGTF-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2-methyl-3-(3-methylsulfanylanilino)prop-2-enethioate Chemical compound COC(=S)C(C)=CNC1=CC=CC(SC)=C1 KKUPCEYZHXBGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Composti chinoionici, composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli"
RIASSUNTO
Composizioni che contengono un composto di chinoione della formula generale:
in cui n ? 0, 1 oppure 2; R1 ? inf.alchile eventualmente sostituito da idrossi oppure da C1 4-alcossicarbonile; allile; propinile o fenil-inf.-alchile in cui l'anello fenilico ? eventualmente sostituito da 1 o 2 C14-alcossi-gruppi ; R2 ? C14-alchile con la condizione che quando n ? 0, ? metile; ed R3, R4 ed R5, che possono essere uguali o differenti, sono idrogeno, inf.-alchile, inf.alcossi, inf.alcanoile, alogeno, trifluoro-metile od inf.alchil-tio mostrano attivit? antiipertensiva.
Composti della formula generale
in cui n, R1 R2, , R4 ed R5, sono come descritti sopra sono nuovi soggetti alle seguenti condizioni: a) quando R3, R4 ed R5, sono idrogeno, R2 ? metile ed R1 ? inf.alchile, R1 contiene pi? di un atomo di carbonio e
b) quando R3 ed R4 sono idrogeno, R5 ? idrogeno o 7-metile ed R1 ? etile, R2 contiene pi? di un atomo di carbonio-Il brevetto descrive e rivendica un procedimento per produrre i composti e nuovi intermedi usati in esso.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a composti di chinolone aventi attivit? terapeutica ed a composizioni terapeutiche che cont?ngono questi composti. Pi? particolarmente, la presente invenzione si riferisce a composti di chinolone della formula generale:
in cui n ? 0, 1 oppure 2; R1 ? inf.alchile eventualmente sostituito da idrossi oppure C14-alcossi-carbonile; allile; propinile o fenilinf,alchile in cui l'anello fenilico ? eventualmente sostituito da 1 o 2 gruppi C14-alcossi; R2 ? C1--alchile con la condizione che quando n ? 0, R2 ? metile; ed R3; R4 ed R5, che possono essere uguali o differenti, sono idrogeno, inf.alchile, inf.alcossi, inf.alcanoile, alogeno, trifluorometile od inf.alchiltio.
E' stato trovato che i composti della formula generale I hanno pregevole attivit? antiipertensiva. Quando somministrati ad animali a sangue caldo in dosi non tossiche, i composti sono efficaci nel ridurre pressione sanguigna elevata. Cos?, la presente invenzione fornisce composizioniterapeutiche che comprendono un composto di chinolone della formula I insieme con un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Molti dei composti della formula I sono nuovi. La presente invenzione fornisce nuovi composti della formula generale I come qui in precedenza definiti con le ulteriori condizioni che:
a) quando R3, R4 ed R5. sono idrogeno, R2 ? metile ed R1 ? inf.alchile, R1 contiene pi? di un atomo di carbonio, e
b) quando R3 ed R4 sono idrogeno, R5 ? idrogeno oppure 7-metile ed R1 ? etile, R2 contiene pi? di un atomo di carbonio.
I termini "inf.alchile", "inf.alcossi", "inf.-alcanoile", e "inf.alchiltio" indicano gruppi contenenti da 1 a 8 atomi di carbonio, specialmente 2 fino a 4 atomi di carbonio per inf.alcanoile ed 1 fino a 4 atomi di carbonio per gli altri gruppi. Esempi di tali gruppi comprendono metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, terz*-butile, n*eptile, n-ottile, metossi, etossi, propossi, n-butossi, isobutossi, acetile, propionile, butirrile, metiltio, etil-tio, propiltio ed n-butiltio.
Come qui appresso usato, il termine "composto attivo" indica un composto di chinolone della formula generale I. Nell'uso terapeutico, il composto attivo pu? venire somministrato per via orale, per via rettale o parenterale, preferibilmente per via orale. Pertanto, le composizioni terapeutiche della presente invenzione possono prendere la forma di qualsiasi delle composizioni farmaceutiche note per la somministrazione , orale, rettale o parenterale. Veicoli farmaceuticamente accettabili adatti all'uso in Queste composizioni sono ben noti nel campo farma ceutico. Le composizioni della presente invenzione adatte contengono 0,L fino a 90 % in peso dei composto attivo? Le composizioni della presente invenzione vengono preparate in generale in forma di dosaggio unitario.
Le composizioni perla somministrazione orale sono le composizioni preferite della presente invenzione e assumono le forme farmaceutiche note per tale somministrazione, per esempio di compresse, capsule, sciroppi e sospensioni acquose od eleose-Gli eccipienti usati nella preparazione di qussti composti sono gli eccipienti noti nel campo farmaceutico. Le compresse possono venire preparate mescolando il composto attivo con un diluente inerte quale fosfato di calcio in presenza di agenti disintegranti, per esempio amido di granoturco, e di agenti lubrificanti, per esempio stearato di magnesio, e riducendo il miscuglio in pastiglie mediante metodi noti. Queste pastiglie possono venire munite, se si desidera, di ricoprimenti enterici mediante metodi noti, ad esempio facendo uso di acetoftalato di cellulosa. In maniera simile, capsule, per esempio capsule di gelatina dure o molli, contenenti il composto attivo con o senza aggiunta di eccipienti, possono venire preparate mediante mezzi usuali e, se si desidera, munite di ricoprimenti enterici in maniera nota. Le compresse e le capsule possono contenere convenientemente ognuna da 5 a 500 mg del composto attivo.Altre composizioni per la somministrazione orale comprendono, ad esempio, sospensioni acquose contenenti il composto attivo in un ambiente acquoso in presenza di un agente sospendente non tossico quale sodio-carbossi-metilcellulosa, e sospensioni oleose contenenti un composto della presente invenzione in un adatto olio vegetale, per esempio olio di arachidi*
Composizioni della presente invenzione adatte per la somministrazione rettale sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazione, per esempio supposte con burro di cacao o basi polietilenglicoliche.
Composizioni della presente invenzione adatte per la somministrazione parenterale sono le forme farmaceutiche note per tale somministrazione, per esempio sospension? sterile in ambienti acquosi ed oleosi oppure soluzioni sterili in un solvente adatto.
In alcune formulazioni pu? essere vantaggioso l?impiego di composti della presente invenzione sotto forma di particelle di grandezza molto piccola, ad esempio come ottenute mediante macinazione con energia da fluido.
Nelle composizioni della presente invenzione il composto attivo pu? essere associato, se si desidera, con altri ingredienti farmacologicamente attivi compatibili.
L'attivit? terapeutica dei composti della formula generale I ? stata dimostrata mediante prove su animali da laboratorio standard. Queste prove comprendono, ad esempio, la somministrazione orale dei composti ad un ceppo di ratti spontaneamente ipertensivi e la somministrazione intraduodenale dei composti ad un ceppo di ratti con pressione normale.
I composti della formula generale I in cui n ? 1 ed ? metile possono venire preparati facendo reagire un ?-ketosolfossido della formula generale II
o il corrispondente iluro della formula generale III
in cui R1, R ed R4 ed R5 sono come qui in precedenza deinite con un tri-(inf.alchil)-orto-formiato, specialmente trimetil-ortoformiato e trietilortoformiato .
La reazione implicante il ?-chetosolfossido della formula II pu? venire effettuata in maniera usuale per tali reazioni, ad esempio riscaldando un miscuglio del ?-chetosolfossido, tri-(inf.alchil)-ortoformiato con base in un solvente inerte adatto alle condizioni della reazione. Come base adatta pu? venire usata una base organica, per esempio un'ammina terziaria quale piperidina.. La reazione implicante lo iluro della formula III pu? venire eseguita in una maniera usuale per tali reazioni, ad esempio mediante riscaldamento di un miscuglio dello iluro ed un tri-(inf.alchil)-ortoformiato ed un acido in un solvente inerte adatto alle condizioni della reazione. Come acido adatto pu? venire usato un acido carbossilico organico ad esempio un
acido carbossilico alifatico quale acido acetico.
Tri-(inf .alchil)-ortoformiati preferiti per le reazioni descritte sopra sono trimetil-ortoformiato e trietil-ortoformiato.
Il richiesto ?-chetosolfossido oppure iluro per -le reazioni di cui sopra pu? venire preparato in maniera usuale dall'appropriato acido antranilico
N-R1-sostituito - La reazione di questo acido antra nilico con fosgene fornisce la 1,2-? iiidro-l-R1-2,4?diosso-3,l-(4H)-benzossazina della formula generale IV
La reazione della diidrossi-benzossazina IV con l'anio ne dimetilsolfossido , sale sodico in maniera usuale fornisce il ?-chetosolfossido II. La reazione della diidrobenzossazina IV con metiluro di dimetilsolfossonio in maniera usuale fornisce lo iluro III. Il ?-chetosolfossido II pu? anche venire preparato facendo reagire un estere antranilico appropriatamente sostituito, ad esempio l'estere etilico, con l'anione dimetilsoliossido , sale sodico.
I composti della formula generale I possono venire preparati mediante ciclizzazione di un acrilato della formula generale V
in cui R1 , R2, R3, R5 ed n sono come qui in precedenza definite ed R6 ? inf.alchile, preferibilmente metile od etile. La ciclizzazione pu? venire effettuata in maniera usuale per reazioni simili, per esempio mediante ciclizzazione in un miscuglio di anidride acetica ed ?cido solforico concentrato.
L'acrilato della formula V pu? venire: preparato, facendo reagire metil-R2-tioacetato, metil-R2-Solfinilacetato oppure metil-R2-solfonil-acetato con metossido di sodio per il dare il corrispondente anio-, ne, sale sodico che viene poi fatto reagire con metilformiato per dare il sale di sodio di metil-3-idrossi-2-R2-(tio o solfinil o solionil)-acrilato .
Questo composto viene poi fatto reagire con la N-R1-anilina opportunamente sostituita per dare lo acrilato V. Queste reazioni possono venire eseguite in maniera usuale per reazioni analoghe. L?acrilato della formula V in cui n ? 1 oppure 2, pu? venire preparato anche mediante ossidazione del corrispondente acrilato in cui n ? 0. La reazione pu? venire effettuata in maniera usuale?, per esempio impiegando un peracido organico come agente ossidante. I composti della formula generale I possono venire prepara ti mediante alchilazione dei corrispondenti chinoioni 1-non sostituiti della formula generale VI
in cui R R3, R4, R5 sono come qui in precedenza definite. Si apprezzer? dagli esperti della tecnica che i 4-chinoioni della formula VI sono tautomeri con i corrispondenti composti 4-idrossi-chinolinici. Tuttavia, questi composti verranno qui in seguito citati come chinoioni 1-non sostituiti. La alchilazione pu? venire effettuata in maniera usuale per reazioni simili impiegando agenti alchilenti della formula R1-X in cui X ? cloro, bromo oppure iodio oppure della formula (R )2S0 , per esempio dimetilsolfato .
I chinoioni 1-non sostituiti della formula generale VI in cui n ? 1 ed e metile possono venire preparati facendo reagire un ?-chetosolfossido della formula generale II di cui sopra in cui R1 ? idrogeno con un tri-(inf.alchil)-ortoformiato , preferibilmente trimetil-ortoformiato. La reazione pu? venire effettuata impiegando piperidina od un miscuglio di etanolo ed acido acetico come ambiente di reazione.
I chonoloni 1-non sostituiti della formula generale VI qui in precedenza definiti purch?, quando
R 3, R4 ed R5 sono idrogeno, R2 contenga pi? di un atomo di carbonio, sono composti nuovi e sono pregevoli intermedi per i nuovi chinoioni della formula generale I.
I chinoioni 1-non sostituiti della formula generale VI possono anche venire preparati mediante ciclizzazione di un acrilato della formula generale V di cui sopra in cui R1 ? idrogeno. La ciclizzazione pu? venire effettuata in maniera usuale per reazio ni analoghe, ad esempio riscaldando 1'acrilato in un solvente inerte adatto alle condizioni della reazione quale etere difenilico.
Acrilati della formula generale V come qui in precedenza definiti, in cui R1 pu? anche essere idrogeno, sono composti nuovi e sono pregevoli intermedi per i nuovi chinoioni della formula generale I.
I chinoioni 1-non sostituiti della formula generale VI in cui n e l oppure 2 possono venire preparati mediante ossidazione dei corrispondenti composti in cui n ? 0 oppure 1. La ossidazione pu? venire eseguita in maniera usuale per reazioni analoghe, ad esempio impiegando un peracido organico come agente ossidante. I chinoioni della formula generale I in cui n ? 1 oppure 2 possono anche venire preparati mediante ossidazione dei corrispondenti composti in n ? 0. La ossidazione pu? venire effettuata in maniera usuale per ossidazioni analoghe di un solfuro, ad esempio impiegando peracido organico come agente ossidante. Si forma il solfossido, (n * 1) oppure il solfone (n = 2) a seconda principalmente della quantit? di agente ossidante usato. In maniera simile la ossidazione del solfossido (n ? 1) fornisce il solfone (n * 2)?
I 3-alchiltiochinoloni della formula generale I in cui n ? 0 ed R2 ? C24?alchile sono pregevoli intermedi per i nuovi composti corrispondenti qui in precedenza definiti della formula generale I in cui n ? 1 oppure 2. Subordinatamente alle condizioni qui in precedenza definite che indicano i nuovi composti della formula generale I, questi 3-alchiltio-chinoloni sono composti nuovi.
I chinoioni della formula generale I in cui n ? 0 possono anche venire preparati mediante riduzione dei corrispondenti composti in cui n ? 1 impiegando un usuale agente riducente, per esempio tricloruro di fosforo.
1 chinoioni della formula generale I
in cui 1 o pi? fra R3, R4 ed R5. sono alcossi posso no anche venire preparati mediante alchilazione dei corrispondenti idrossi-composti impiegando un usuale agente alchilante, per esempio un alchil-alogenuro.
Iluri della formula generale III come qui in precedenza definiti purch? almeno una fra R3, R4 ed R5. sia differente da idrogeno e, quando R3 ed R4 sono idrogeno ed R5 ? 4-metile, R1 ? metile vengono ritenuti composti nuovi. Questi iluri sono pregevoli intermedi per i nuovi chinoioni della formula generale I in cui n ? 1 ed R2 ? metile.
Si apprezzer? dagli esperti della tecnica che, nei composti della formula generale X qui in precedenza definiti in cui n ? 1, il gruppo R2SO contiene un centro chirale in corrispondenza dell'atomo di zolfo. Pertanto questi composti esistono in due forme di diastereoisomeri. La presente invenzione comprende sia diastereoisomeri che il miscuglio racemico di essi.
Come detto sopra, l'attivit? terapeutica di chinoioni della formula generale I ? stata dimostrata mediante prove che comprendono (A) la somministrazione orale dei composti ad un ceppo d? ratti spontaneamente ipertensivi e (B) la somministrazione intraduodenale dei composti ad un ceppo di ratti con pressione normale. Queste prove sono state effettuate nella maniera che segue:
Prova A
Vengono impiegati ratti femmine del campo di peso di 180 fino a 240 g del ceppo Aoki-Okamoto di ratti spontaneamente ipertensivi. I ratti in gruppi di quattro vengono tenuti a digiuno durante la notte prima della somministrazione del composto in prova. La pressione sanguigna viene determinata nella maniera che segue. I ratti vengono posti in un armadio mantenuto a 38?C con le code sporgenti attraverso fori nell'armadio. Dopo 30 minuti nell'armadio la pressione sanguigna viene misurata impiegando una benda elastica gonfi?bile posta at torno la base della coda e le pulsazioni arteriose vengono controllate con un trasmettitore pneumatico di impulsi. Una pressione mag
giore della pressione sanguigna pievista, viene applicata alla bende elastica e questa pressione viene lentamente ridotta? La pressione della benda elastica in corrispondenza della quale le pulsazioni arteriose riappaiono viene presa come pressione sanguigna. I ratti vengono portati via dall'armadio e a ciascun gruppo viene somministrate per via orale una data dose del composto in prova somministrandolo come soluzione o sospensione in carbossimetilcellulosa acquosa/0,25 %. Oltre alla lettura prima della somministrazione, la pressione sanguigna viene misurata dopo 1,5 e 5,0 ore dalla somministrazione? Un composto viene indicato come attivo se produce una diminuzione della pressione sanguigna di 20 % o pi? in corrispondenza di uno e l?altrodi questi intervalli di tempo.
Prova 5
Vengono impiegati ratti maschi d? pressione normale (ceppo Wistar) del campo ci peso di 210 lino a 240 g. 1 ratti vengono anestetizzati e cannule vengono poste in una arteria carotidea e nel duodeno? La pressione sanguigna viene registrata elettro nicamente mediante un trasduttore di pressione collegata alla cannula nell'arteria. 11 composto in prova viene introdotto nel duodeno come soluzione o sospensione in carbossimetilcellulosa acquosa a 0,25%. La pressione sanguigna viene registrata prima della somministrazione e per 50 minuti dopo. I risultati vengono ottenuti come media di determinazioni in tre ratti per livello di dosaggio. I composti che provocano una diminuzione di pressione sanguigna di 10 % o pi? durante il periodo di 50 minuti dopo la somministrazione vengono indicati come attivi. I prodotti chinoionici 1-sostituiti dei seguenti esempi 1 fino a 25 vengono trovati attivi in una od entrambe le prove A e B ad un dosaggio di 90 mg/kg o meno. Inoltre, vengono trovate attivi in una od entrambe le prove i seguenti composti noti;
Nuovi chinoioni particolarmente attivi della presente invenzione sono quelli della formula generale VII
in cui n ? 0, 1 o 2; R1 ? C14-alchile , R2 ?
C1 4-alchile e
(a) R5 ? idrogeno ed R4 ? 6-infcalcassi, 8-inf.alcossi, 5-alogeno oppure 6-alogeno;
(b) R4 ? idrogeno ed R5 ? alogeno, inf.-alchile, inf.-alcossi, trifluoro-metile od inf.-alchiltio; oppure
(c) ? alogeno, inf.-alcossi od inf.-alchile ed R4 ? 6-inf-alchile, 6-inf.-alcossi oppure 6-alogeno di un valore differente da R5, con la condizione che, quando R4 ? idrogeno, R5 ? 7-metile ed R1 ? etile, R2 contenga pi? di un atomo di carbonio.
Chinoloni specifici entro la formula generale VII di cui sopra comprendono i seguenti composti:
Un composto preferito della presente invenzione ? 7-fluoro-l-met?l-2-metil-solfinil-4?chinolone .
La presente invenzione fornisce un metodo per ridurre la pressione sanguigna in un animale a sangue caldo ipertensivo il quale comprende la somministrazione di un composto chinoionico della formula generale I qui in precedenza definita,. La somministrazione pu? avvenire per via arteriosa o parenterale; viene preferita la somministrazione enterale, specialmente la somministrazione p?r via orale. Un dosaggio adatto per il trattamento di ipertensione in animali a sangue caldo, compreso l'uomo, ? in ge aerale nel campo da 0,1 a 100 mg/kg/giorno, pi? usualmente 0,5 fino a 75 mg/kg/giorno e specialmente 1 fino a 50 mg/kg/giorno , dato in dosi singole oppure suddivise. Forme di dosaggio unitarie contengono opportunamente da 1 a 500 mg, specialmente da .5 a 500 mg del composto attivo.
La presente invenzione ? illustrata dagli esempi non limitativi che seguono in cui le parti e percentuali sono in peso e le composizioni di solventi misti sono date in volume. I nuovi composti sono caratterizzati da uni o pi? dei seguenti procedimenti spettroscopici: risonanza magnetica nucleare
(H1 oppure C13), raggi infrarossi e spettroscopia di massa. Inoltre, i prodotti degli esempi forniscono analisi elementari soddisfacenti. I punti di fusione sono dati in gradi centigradi.
Ioduro di trim?tilsolfossonio (10,2 g) viene aggiunto gradualmente durante 20 minuti a temperatura ambiente ad una sospensione di idruro di sodio al 50 % (2,25 g) in dimetilsolfossido secco (4-7 ml). Il miscuglio viene agitato per altri 30 minuti a temperatura ambiente. Una sospensione del composto noto 1,2-diidro-6,7-dimetossi-?-m?til-2,4? dioss?-3,l-(4H)-benzossazina (8,8 g) in dimetilsolfossido secco (110 ml) viene aggiunta entro 5 minuti e la soluzione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 3 ore e poi a 50 fino a 60? per un?altra ora. Il miscuglio viene raffreddato e versato in ghiaccio-acqua (4-00 ml) agitando. Il precipitato verde-giallo viene raccolto, lavato con etere ed essiccato nel vuoto per dare dimetil-osso-solfonio-4,5-dimetossi-2-metil-ammino-benzoil-metiluro del punto di fusione 150 fino a 153?, un composto nuovo.
Uh miscuglio di questo iluro (5,4 g), trimetilortoformiato (40 ml) ?lcool assoluto (40 ml) ed acido acetico (2,p ml) viene riscaldato a ricadere, agitando, per 3 ore. Il miscuglio viene distillato fino ad un terzo del suo volume originale e raffreddato fino a temperatura ambiente. L'olio risultante viene lavato con etere, sciolto in acetone e trattato con petrolio (punto di ebollizione 60 fino ad 80)). Il solido risultante viene filtrato ed essiccato nel vuoto per dare 6,7-dimetossi-l-metii-3-metii-solfinil-4-chinolone del punto di fusione 267 fino a 268? (con decomposizione) .
Esempio 2
In maniera simile a quella descritta nell?esem->noto
pio 1, il composto/i ,2-diidro-1 ,6-dimetil-2,4-diosso-3,l-(4H)- benzossazina viene convertito ai nuovo ?luro dimetil-osso-solfonio-5-metilamminobenzoilmet?luro del punto di fusione 148 fino a 130? che viene poi fatto reagire con trimetil -orto-formiato per dare 1,6-dimetil-3-metil-solfinil-4-chinolone del punto di fusione 202 fino a 205?.
Carbonato di potassio anidro (16,8 g) viene aggiunto gradualmente ad una sospensione del composto noto 1,2-diidro-5-cloro-2,n- diosso- 5/1- (4H)-benzossazina (11,? g) in dimetil-solfossido secco (110 ml) ed il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 20 minuti. Viene aggiuntaa gocce dimetilsolfato (7 ml) con agitamento energico a 30 fino a 35? per 12 minuti ed il miscuglio viene lasciato sedimentare. Il liquido surnatante viene decantato in un miscuglio di ghiaccio/acido cloridrico diluito
(600 ml; HC10,05 molare). Il precipitato risultante viene raccolto, lavato con acqua ed essiccato nel vuoto per dare 1,2-diidro-I-metil-5~cloro~2,4-diosso-3,1- (4H)-benzossazina del punto di fusione 199 fino a 201? (con decomposizione).
In maniera simile a quella descritta nell'esempio I, questa benzossazina viene convertita al nuovo iluro dimetil-osso-solfonio 6-cl?ro-2-metil~ammi~ no-benzoil-metiluro del punto di fusione 72 fino a 73? (con decomposizione) che viene poi fatto reagi re con trimetilortoformiato per dare 5-cloro-l-metil-3-metil-solfinil-4? chinolone del punto di fusione 208 fino a 210? (con decomposizione).
Esempio 4
In maniera simile a quella descritta nell'esempio 1, il composto noto, 1,2-diidro-l-metil-6-cloro-2,4-diosso-3,l-(4H)-benzossazina viene convertito al nuovo iluro dimetilossosolfonio-5-Cloro-2-metilamminobenzoil-metiluro del punto d? fusione 115? che viene poi fatto,reagire con trimetilortoformiato per dare il 6~cloro-l-metil-3-inetil-solfonil-4-chinolone
del punto di fusione 236 fino a ?36? (con decomposizione) .
Esempio 5
Fosgene viene fatto gorgogliare attraverso
ima soluzione di acido N-propilantranilico (9,5 g)
in un miscuglio di acido cloridrico coneentrato
(8 ml) ed acqua (80 ml) a 50? per 2 ore?
Il precipitato risultante viene raccolto mediante filtrazione, lavato con acqua ed essiccato
nel vuoto per dare 1,2-diidro-l~propil-2,4-diosso-3,l-(4-H)-benzossazin? del punto di fusione 95 fino
a 96 un composto nu?vo?
In maniera simile a quella descritta nell?esempio 1 questa benzossazina vieneconvertita al nuovo
iluro d?metil-osso-solfonio-2-propil-ammino-benzoil-metiluro del punto di fusione 132 fino a 134? che viene poi
fatto reagire con trimet?l-ortoformiato per dare
3-metil-solfinil-l-propil-4? chinolone del punto di fusione 126 fino a 128? (da acetone:etere dietilico) Esempio 6
7~fluoro~3~metilsolfinil-4- chinolone (5,0 g)
viene sciolto in butanone molto caldo (250 ml) contenente carbonato di potassio anidro (5,06 g). La so
spensione risultante viene agitata e trattata a gocce con dimetilsolfato (2.09 ml)* Il miscuglio viene agitato e fatto bollire a ricadere per 1 ora e filtrato mentre ancora molto caldo* Il filtrato viene lasciato raffreddarsi e fornisce un prodotto cristallino. Il prodotto viene raccolto ed essiccato per dare7-fluoro-l-metil-3-metil-solfinil-4-chinolone del punto di fusione 226 fino a 228?.
L'intermedio 7-~fluoro-3-metil-solfinil-4-chinolone viene preparato nella maniera che segue.
Una soluzione di acido 2-ammino-4-fiuorobenzoic? (62 g) in carbonato di sodio acquoso (44 g di carbonato di sodio in 1,6 litri di acqua) viene agitata e trattata a gocce con una soluzi?ne di fosgene (120 g) in toluolo (500 ml) durante 1 ora e 30 minuti. La sospensione risultante viene agitata a temperatu ra ambiente per 24 ore. Il prodotto solido viene raccolto mediante filtrazione, lavato con acqua ed essiccato per dare 7-fluoro-1,2-diidro-3?l-4H-benzossazina-2,4-dione del punto di fusione 217 fino a 219?.
Un miscuglio di dimetilsolfossido (230 ml), toluolo (300 mi) ed una dispersione acquosa al 50 % in peso/peso di idruro di sodio in olio minerale (20,7 g.) viene riscaldato sotto azoto a 65 fino a 70? per 1 ora, poi raffreddato fino a temperatura ambiente per formare il sale di sodio dell'anione dimetilsolfossido. La sospensione risultante viene agitata sotto azoto ed il benzossazina 2,4-dione (27,5 g) di cui sopra viene aggiunto a dosi. La soluzione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 15 minuti e poi versata in etere (3litri). Il solido risultante viene raccolto mediante filtrazione e sciolto in acqua (300 ml) e la soluzione viene acidificata con acido acetico glaciale fino ad un pH finale di 6,0. La soluzione viene saturata con carbonato di potassio solido. Il precipitato -risultante viene raccolto, essiccato e ricristallizzato da etarolo/etere dietilico per dare il nuovo composto 2'-ammino-4 fluoro- (2-metilsolfinil) -acetofenone del punto di fusione 115 fino a 117?C,
Questo composto (14 g) viene Sciolto in trietilortoformiato (160 mi) a 100? sotto azoto. La soluzione risultante viene trattata a gocce con piperidina (7 ml). Il miscuglio viene riscaldato con agitamento a 120?C sotto azoto per 30 minuti lasciando distillar via lo etanolo prodotto, poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Il prodotto solido viene raccolto, essiccato e cristallizzato da etanolo impiegando carbone di legana per dare il nuovo composto , 7-fluoro-3-metil-solfinil-4-chinolone del punto di fusione Esempio 7
In maniera simile a quella descritta sopra, 2 '-ammino-4 -cloro-( -metil- solfinil)-acetofenone viene fatto reagire con trietil?rtoformiato in presenza di piperidina per dare il nuovo composto
7-cloro-3-metil-solfinil-4-chinolone del punto di fusione 247 fino a 249?. Questo prodotto (65,8 g) viene sciolto in idr?ssido di sodio acquoso (14 g di idrossido di sodio in 250 ml di acqua)? La soluzi?ne viene agitata energicamente e trattata a gocce con dimetilsolfato (30 ml) durante 20 minuti. Il miscuglio viene agitato a temperatura ambi?nte per un altro periodo di 1 ora. Il prodotto solido viene raccolto mediante filtrazione, lavato con acqua, essiccato e cristallizzato da etanolo impiegando carbone di legna per dare 7-cloro-l-metil-3-m?tilsolfinil-4-chinolone del punto di fusione 245 fino a 247?-Esempio 8
7-bromo-5-metil-solfinil-4-chinolone (1,07 g) viene sciolto in idrossido di potassio acquoso (0,3 g di idrossido di potassio in 30 ml di acqua). Viene aggiunto dimetilsolfato (0,4 mi) ed il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 3 ore. Viene aggiunto altro dimetilsolfato (0,5 ml) ed il miscuglio, viene reso basico fino a pH 9,0 mediante aggiunta di KOH acquosa (0,4 N)- Il miscuglio risultante viene agitato durante la notte. Il prodotto solido viene raccolto mediante filtrazione e ricristallizzato da etanolo per dare 7-bromo-l-metil-3-metilsolfinil-4-chinolone del punto di fusione 248 fino a 249?.
Lo intermedio 7-bromo-3-metil-solfinil-4-chinolone viene preparato nella maniera che segue:
Acido 2-ammino -4-bromobenzoico viene fatto reagire con fosgene per dare 7-bromo-l,2-diidro-3,l-4H-benzossazin-2,4-dione del punto d? fusione 260 fino a 262? (con decomposizione). Questo composto viene convertito alnuovo composto 2 '-ammino ~4 '-bromo-(2-metil-solfinil)-acetofenone del punto di fusione.
152 fino a 154? (da etanolo). Questo composto viene fatto reagire con trietil-ortoformiato in presenza di piperidina per dare 7~bromo-3~metil-solfinil-4-chinolone del punto di fusione 255 fine a 236? (da etanolo). Queste reazioni vengono effettuate in maniera simile a quelle descritte nell'esempio 1.
Esempio 9
Una soluzione d? 7-cloro~l~metil-3-metilsolfi~ nil-4-chinolone (1,25 g) in cloroformio (20 mi) vie ne aggiunta a gocce ad una soluzione di tricloruro di fosforo (1,3 ml) in cloroformio (10 ml) a 0 fino a 5?? 11 miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 2 ore e poi lasciato a temperatura ambiente durante la notte. Il prodotto solido viene filtrato via, lavato con cloroformio ed essiccato. Il prodotto viene agitato con bicarbonato di sodio acquoso saturo (100 ml) per 30 minuti, poi raccolto mediante filtrazione, lavato con acqua ed essiccato. La ricristallizzazione da etanolo fornisce 7-clorol-metil-3-met?ltio-4-chinolone, del punto di fusione 173 fino a 175?*
Esempio 10
Una soluzione di acido 3~cloro~perossi-benzoico (85 %, 6,75 g) in cloroformio (70 ml) viene aggiunta a gocce ad una soluzione agitata di 7-cloro-l-metil-3-metil-solfinil-4-chinolone (6,23 g) in cloroformio (150 ml). La soluzione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore e poi lavata ripetutamente con soluzione satura acquosa di carbonato di sodio per eliminare il perossido. La soluzione risultante viene filtrata su solfato di magnesio anidro e poi evaporata. Il residuo solido viene cristallizza to da etanolo impiegando carbone di legna per dare 7~cloro~l-metil -3-metilsolfonil-4~chinolone del punto di fusione 341 fino a 242??
Esempio li
Dimetil-solfato (2,2 ml) viene aggiunto a gocce ad un miscuglio agitato di 7-cloro-6-metossi-3-metiltio-4-chinolone (5,42 g., contenente un p? di 5-cloro~isomero) * carbonato di potassio anidro (3,2 g) e butanone (400 ml). Il miscuglio viene fatto bollire a ricadere durante la notte e filtrato mentre ancora molto caldo. Il filtrato molto caldo viene raffred dato per provocare la cristallizzazione del prodotto 7-clorc-6-metossi-1-metil~3-metil-tio-4-chinolone del punto di fusione 220 fino a 222?.
11 materiale di partenza per la reazione di cui sopra viene preparato come segue:
Sodio (7,65 g) viene sciolto in metanolo anidro (450 mll e la soluzione viene evaporata fino a secco. Il metossido di sodio risultante viene sospeso in etere dietilico anidro (300 ml). La sospensione viene agitata a 0? e viene aggiunto a gocce metilt?oacetato di metile (40 g). Il miscuglio viene agitato a 0? per 1 ora e poi trattato a gocce con metilformiate (21 g). Il miscuglio viene agitato a 0? per 1 ora e poi agitato durante la notte a temperatura ambiente. La sospensione risultante di solido viene estratta con acqua (300 ml)e-1'estratto acquoso viene regolato a 333 ml con acqua. L'estratto acquoso contenente metil-3~idrossi-2-metilt io-acrilato, sale di sodio (0,53 moli) viene aggiunto ad una soluzione agitata di 3-cloro-4?metossi-anilina (52 g) in un miscuglio di acqua (800 ml) ed acido clor?drico 11,6 N (33 ml) a 0?. Il miscuglio viene agitato per 30 minuti e il prodotto viene raccolto mediante filtrazione per dare il nuovo composto intermedio metil-3-(3-cloro-4-metossi-anilino)-2-metil-tio~ acrilato del punto di fusione 110 fino a 112?? Questo acrilato (77,6 g) viene aggiunto ad et?re difenilico (200 ml) ed agitato a 250? sotto azoto? Dop? agitamento a 250? per 15 minuti, il miscuglio viene raffreddato. Il precipitato risultante viene raccolto mediante filtrazione p?r dare il nuovo composto intermedio 7-cloro-6-metossi-3-metiltio-4--chinolon? del punto d? fusione 288 fino a 290? (decomposizione) . L'esame mediante cromatografia su strato sottile mostra la presenza di una p?ccola quantit? del corrispondente . 5-cloro-isomero.
Esempio 12
7-cloro-6~metossi~l--metil-3-metil---tio-4--chino~ lone (1,5 g) viene sciolto din d?clorometano (75 LI) e la soluzione risultante viene trattata a gocce a -20? con una soluzione di acido-3-cloro-perbenzoico (85 %. 1,003 g) in d?clorometano (75 ml). Il miscuglio di reazione viene versato in bicarbonato di
sodio acquoso saturo (300 ml) ed il miscuglio viene estratto con- diclorometano (4 volte con 50 ml ogni volta)., L?estratto organico privo di perossido viene essiccato ed evaporato. Il s?lido risultante viene ricristallizzato d? et?l-acetato:metanolo per dare 7-cloro-S-metossi -l-metii-3-metilsoifinil-4-chinolone del punto di fusione 263 fino a 263??
Esempio 13
In maniera simile a quella descritta nell'esempio 11. gli appropriati chinoloni i-non sostituiti vengono metilati per dare i seguenti comp?sti (a) fino a (e)? I composti (f) fino ad (n) vengono preparati in maniera simile eccetto che per composti (f) fino a (J) la metilazione viene effettuata in idrossido di potassio acquoso a 0 fino a 5? e in idrossido
di sodio acquoso a temperatura ambiente per i composti (k) fino a (n) .
Gli isomeri vengono separati mediante cromatografia in liquido a pressione elevata su gel di silice. La eluizione con etilacetato ad un regime di flusso di 200 ml per minuto fornisce 7-fluoro-lmetil-3-metil-tio-4-chinolon? del punto di fusione 261 fino a 263?.
Gli l-H-4-chinoloni richiesti per le reazioni di cui sopra vengono preparati in maniera simile a quella descritta nell'esempio 11. La anilina appropriata viene convertita allo estere acrilato della formula Vili che viene poi ciclizzato.per dare il chinolone della formula IX.
In questa maniera vengono preparati i seguenti nuovi intermedi
E' presente anche i corrispondente 5-isomero? Il prodotto usato per lo stadio successivo senea alcuna separazione di isomeri?
Esempio 14
In maniera simile a quella descritta nell'esempio 12, i solfuri (a) fino a (k) dell'esempio 12, vengono Ossidati ai seguenti solfossidi:
punto di fusione 254 fino a 255? (da etilacetato: metanolo)
(J) 7-acetil-l-metil-3-metil-solfinil-4-chinolone , punto di fusione 245 fino a 246??
Questo composto viene isolato evaporando l'estratto organico per dare un solido che viene purificato (compreso allontanamento del 5-acetil-isomero) mediante cromatografia in liquido a pressione elevata? Viene impiegata una colonna da 5,7 cm per 50 cm contenente 420 g di gel di silice ricoperta di ottadecilsilano ad 11 %. Il prodotto viene eluito in maniera a fase inversa con metanolo : acqua 55 : 65 a 100ml per minuto?
(k) 6-oloro-7-metossi-l-metil-3-metilsolfinil-4-chinolone, punto di fusione 276 fino a 279? (da etanolo).
Esempio 15
In maniera simile a quella descritta nell'esempio 11, viene preparata una soluzione acquosa di
3-idrossi-2-metil-tio-acrilato impiegando 17,5 g di sodio, 91,2 g di metiltloacetato di metile e 54,9 g di metilformiato. Questo prodotto viene poi fatto reagire con N-metil-3-etilanilina (101 g) in maniera simile a quella descritta nell'esempio 11 ed il. prodotto viene isolato mediante estrazione con etilacetato per dare metil-2-(3-etil-N-metilanilino)-lmetiltioacrilato come olio* Acido solforico concentrato (10 ml) viene aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di questo acrilato (10 g) in anidride acetica (20 ml) a temperatura ambiente provocando la ebollizione del miscuglio. Il miscuglio viene raffred dato fino a temperatura ambiente, versato su ghiaccio/ acqua (300 ml) ed estratto con etilacetato (3 volte con 200 ml ogni volta) e poi diclorometano (2 volte con 150 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati ed evaporati per dare un miscuglio degli isomeri (5~etil-l-metil-3-metiltio~4-chinolone e
7-etil-l-metil-3-metil-tio-4-chinolone , isolati come solido oleoso. Gli isomeri vengono separati mediante cromatografia in liquido a pressione elevata impiegando una cartuccia da 5,7 cm per 30 cm contenente 325 g di gel di silice.
La eluizione con diclorometano : isopropanolo 96 : 4 ad un regime di flusso di 200 mi per minuto fornisce gli isomeri:
(a) 5-8til-l-metil-3-metiltio-4- chinolone del punto di fusione 148 fino a 150?, e
(b) 7-etil-l-metil-3-metil-tio-4-chinolone, del punto di fusione 138 fino a 140?.
I prodotti (a) e (b) vengono cristallizzati da toluolo e caratterizzati mediante risonanza magnetica nucleare. I composti che seguono vengono preparati in maniera simile senza impiego di cromatografia in liquido a pressione elevata.
Gli acrilati intermedi per i chinoioni (c) fino a (g) di cui sopra vengono isolati come oli che vengono cielizzati fino ai chinoioni senza purificazione.
Esempio 16
In maniera simile a quella descritta nell?esempio 124 i solfuri (a) fino a (g) dell?esempio 15 vengono ossidati fino a seguenti solfossidi:
(a) 5-etil-l-metil-3-metilsolfinil-4-chinolone, punto di fusione 1% fino a l97?. Prodotto purificato mediante cristallizzazione da etanolo seguito da cromatografia in liquido a pressione elevata su gel di silice ed eluizione con cloruro di metilene i ?sopropanolo (9:1) ad un regime di flusso di 200 ml per minuto.
Prodotto dalla ossidazione dell' esempio 15 (g)?
isolato mediante estrazione con diclorometano. Un prodotto purificato mediante cromatografia in liquido a pressione,elevata su gel di silice? Eluizione con etilace? tato : cloruro di metilene : etanolo (45:45:10) a 200 ml per minuto fornisce:
In maniera simile a quella descritta nell'esempio 6, gli appropriati chinoioni 1-non sostituiti vengono metilati per dare i seguenti composti (a) fino a (f)*
Gli l-H-4-chinoloni richiesti per le reazioni di cui sopra vengono preparati in maniera simile a quella descritta nell'esempio 6. L'appropriato acido antranilico viene convertito alla benzossazina X che viene poi convertita al ?-chetosolfossido XI che subisce poi la chiusura dell'anello per dare lo 1-H-chinolone XII
In questa maniera vengono preparati i seguenti nuovi intermedi. Quando richiesto, la cristallizzazione viene effettuata con etanolo oppure etilacetato .
Esempio 16
Un miscuglio di 3- metilsolfinil-4-chinolone (1,035 g) , carbonato di potassio anidro (1,38 g) , n-butil-bromuro (0,685 g) ed acetone secco (50 ml) viene trattata a ricadere per 24 ore. Il miscuglio viene filtrato ed il filtrato viene evaporato fino a secco. L'olio risultante viene sciolto in cloroformio (50 ml). La soluzione viene lavata con acqua, essiccata ed evaporata. L'olio residuo viene triturato con petrolio leggero per dare il prodotto solido l-n-butil-3-metil-solfinil-4-chinolone , punto di fusione 103 fino a 105??
In maniera simile, 3-metil-solfinil-4-chinolone viene alchilato con i seguenti agenti alchilanti. R10-V dove V = Br oppure CI per dare i prodotti con i punti di fusione dati appresso;
Esempio 19
Impiegando il metodo descritto nell'esempio 12, vengono effettuate le seguenti ossidazioni con acido 3-cloro-perbenzoico come agente ossidante.
di fusione 231 fino a 256? (da etanolo).
Esempio 20
Un miscuglio di 7-metossi-l-metil-3-metiltio-4-chinolone (8,23 g), acido acetico glaciale (75ml) ed acido bromidrico (75 ml) viene agitato e fatto bollire a ricadere per 2 giorni. Il miscuglio viene raffreddato e versato in bicarbonato di sodio acquoso saturo (500 ml). Il precipitato risultante viene raccolto mediante filtrazione ed essiccato per dare 7-idrossi-l-metil-3-metiltio-4- chinolone , punto di fusione 285 fino a 288?.
Un miscuglio di questo composto (1,65 g), carbonato di potassio (3,105 g), 1-iodobutano (1,5 g) ed acetone secco (150 mi) viene trattato a ricadere durante la notte. Il miscuglio di reazione molto caldo viene filtrato* Il filtrato viene evaporato per dare un solido appiccicoso che viene triturato con etere dietilico per dare 7-n-butossi-l-metil-3-metiltio-4~chinolone , punto di fusione 88 fino a 92?.
Una porzione di questo solfuro viene ossidata c?n acido 5-cloro-perbenzoico in cloroformio a -20? in maniera analoga a quella descritta nell'esempio 12 per dare 7-n~butossi-l-metil-3-metilsolfinil-4-chinolone, punto di fusione 14-8 fino a 150? (da etilacetato : petrolio leggero)*
Esempio 21
(a) in maniera simile a quella descritta nell'esempio 12, il composto 7-fluoro-6-metossi-l-metil-3-metil-tio-4-chinolone dell'esempio 13 viene ossidato per dare 7-fluoro-6-metossi-l-metil-3-metil-solfinil-4?chinolone, punto di fusione 263 fino a 264? (da etanolo)?
(b) In maniera simile, il composto l-metil-3? metiltio-7-isopropil-4-chinoione dell 'esempio 13 vie ne ossidato per dare il composto l-metil-3-metil-solfinil-7-isopropil-4-chinolone, punto di fusione 214 fino a 213? (da etanolo)?
Esempio 22
Impiegando i metodi descritti dell'esempio 11 e nell'esempio 12, 3-metil-tio-anilina viene convertita a metil-3-(3-metil-tio-anilino)-2-metil-tioacrilato, punto di fusione 90 fino a 92?. Questo acrilato viene ciclizzato per dare 3,7-bis-(metlitio)-4-chinolone, punto di fusione 197 fino a 200?, contenente il corrispondente 5-metiltio-isomero.
Questo prodotto viene metilato con dimetilsolfato in idrossido di potassio acquoso a temperatura ambiente per dare un miscuglio di l-metil-3,7-bis-(metiltio)-4-chinolone ed l-metil-3,5-bis-(metiltio)-4-chinolone. Questo miscuglio viene preparato mediante cromatografia in liquido a pressione elevata per dare l-metil-3,7-bis-(metiltio)-4-chinolone, punto di fusione 134 fino a 155? (da etanolo). La ossidazione di questo composto con acido 3-cloroperbenzoico fornisce ?-metil-3-metilsolfinil-7-metiltio-4-chinolone punto di fusione 196 fino a 198? (da etanolo).
Xn maniera simile a quella descritta nell'esempio 22, vengono preparati i seguenti composti:
3-(3-cloro-4-fluoro-?anilino)-2-metil-tio-acrilato, punto di fusione 80 fino a 82?? La ciclizzazione fornisce un miscuglio di ieomeri di 7-(e 5)-cloro-6-flu?ro-3-metiltio -4-chinolone, punto di fusione 250 fino a 252?. Questo prodotto viene metilato per dare un miscuglio isomeri di 7-(e 5)-cloro-6-fluoro-I-metil-3-metiltio-4-chinolone, punto di fusione 90 fino a 93?-La ossidazione di questo prodotto con acido 5-cloro-perbenzoico fornisce un miscuglio isomeri di 7-(e 5)-cloro-6-fluoro-l-metil~3-metilsolfinil-4-ch?nolone, del punto di fusione 236 fino a 237?? Esempio 24
Nella preparazione di compresse, il miscuglio che segue viene granulato a secco e compresso In una macchina pastigliatrice per dare compresse contenenti 10 mg di ingrediente attiv?: 6,7-dimetossi-
In maniera simile vengono preparate compresse contenenti 25 mg di ingrediente attivo*
Esempio 25
In mani?ra simile a come descritto nell'esempio 24-vengono preparate compresse contenenti 10 mg oppure 25 mg di l-metil-5-metilsolfinil-4? chinolone come ingrediente attivo?
Esempio 26
Nella preparazione di compresse ricoperte di materiale enterico, le compresse descritte negli esempi 24 e 25 vengono rivestite di un sottile rivestimento di vernice shellac, seguita da 20 ricoprimenti di acetoftalato di cellulosa?
Nella preparazione di capsule, un miscuglio d? parti uguali in peso di 6,7-dimetossi-l-metil-3-metil~solfinil-4-chinolone e fosfato d? calcio viene incapsulato in capsule d? gelatina dura, ciascuna capsula contenendo 10 mg di ingrediente attivo .
Capsule contenenti 25 mg d? ingrediente attivo vengono preparate in maniera simile.
Esempio 28
In maniera s?mile a quella descr?tta nell 'esem pio 27, vengono preparate capsule contenenti 10 mg o 25 mg d? l-metil-3-metil-solfinil-4? chinolone come ingrediente attivo.
Esempio 29
Nella preparazione di capsula ricoperte di materiale enterico, le capsule degli esempi 27 e 28 vengono ricoperte con acetoftalato di cellulosa in maniera usuale,
Esempio 50
Nella maniera descritta nell'esempio 24 vengo no preparate compresse contenenti 10 mg o 25 mg di uno dei seguenti ingredienti attivi:
7-f luoro-l~metil-3~metil~solf?nil-4-chinolone ,
7-cloro-6-metossi-l~metil-3-metilsolfinil-4-chinolone ?
7-terz .-butil-l-metil-3-metil-solf inil-4-chinolone .
Esempio 31
Nella maniera descritta nell'esempio 27 vengono preparate capsule contenenti 10 mg oppure 25 mg degli ingredienti attivi elencati nell?esempio 50.
Esempio 52
Supposte del peso di 1 g e contenenti 25 mg di ingrediente attivo vengono preparate in maniera usuale impiegando una base costituite da:
Gii ingredienti attivi adatti comprendono quel
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI1. Composti chinoionici della formula generale:in cui n ? 0, 1 oppure 2; R ? inf.alchile eventualmente sostituito da idrossi oppure C14-alcossi-carbonile; allile; propinile o fenil-inf.alchile in cui l'anello del fenile ? eventualmente sostituito da 1 o 2 gruppi C14-alcossi; R2 ? C14-alchile; ed R3, R4 ed R , che possono essere uguali o differenti, sono idrogeno, inf.alchile, inf.?lcossi, inf.alcanoile, alogeno, trifluorometile od inf.alchiltio, con le condizioni che:(a) quando R3, R4 ed R5 sono idrogeno, R ? metile ed R1 ? inf.alchile, R1 contenga pi? di un atomo di carbonio e(b) quando R3 ed R4 sono idrogeno, R5 ? idrogeno oppure 7-metile ed R1 ? etile, R contenga pi? di un atomo di carbonio.2. Composti chinoionici della formula generalein cui n ? 0, 1 oppure 2; R1 ? C14-alchile, ?C1 4-alchile e(a) R ? idrogeno ed R4 ? 6-inf.alcossi, 8-inf.alcossi, 5-alogeno oppure 6-alogeno;(b) R4 ? idrogeno ed R5 ? alogeno, inf.alchile, inf.alcossi, trifluorometile od inf.alchiltio; oppure(c) R5 ? alogeno, inf.alcossi od inf.alchile ed R4 ? -inf alchile, 6-inf.alcossi o 6-alogeno di un valore differente da R5, con la condizione che quandoR4 ? idrogeno, R4 ? 7-metile ed R1 ? etile, R2 contenga pi? di un atomo di carbonio.3. Composto secondo la rivendicazione 2, in cuiR1 ed R2 sono metile.4-. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R4 ? idrogeno ed R5 ? alogeno, inf.alchile o trifluorometile .5* Composto secondo la rivendicazione 4, in cuiR5 ? alogeno.6. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R4 ? 6-inf.alcossi ed R5 ? alogeno od inf.alcossi .7. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R4 ? 6-alogeno ed R5 ? inf.alcossi.8. Composto secondo la rivendicazione 4, in cui R5 ? 1 C -alchile9. 7-fluoro-l-metil-3-metilsolfinil-4- chinolone .10. Composizioni terapeutiche comprendenti come ingrediente attivo un composto chinoionico della formula generale:in cui n ? 0, 1 oppure 2; R1 ? inf.alchile eventualmente sostituito da idrossi oppure da C14-alcossicarbonile; allile; propinile o fenil-inf.alchile in cui l'anello del fenile ? eventualmente sostituito da 1 o 2 gruppi C14-alcossi; R2 ? -alchile con la condizione che quando n ? 0, R2 sia metile; ed R3, R4 ed R5, che possono essere uguali o differenti sono idrogeno, inf.alchile, inf.alossi, inf.alcanoile, alogeno, trifluorometile od inf.alchiltio, insieme con un veicolo farmaceuticamente accettabile.11. Composizioni terapeutiche secondo la riven dicazione 10, in forma di dose unitaria.12. Composizioni terapeutiche secondo la rivendicazione 11, in cui il dosaggio unitario di ingrediente attivo ? 10 o 25 mg.13- Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 12, in forma di compresse, capsule o supposte.14. Composizione terapeutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 13, in cui il composto di chinolone ? come definito in qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 8.15- Composizioni terapeutiche secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 13, in cui il composto di chinolone ? 7-fluoro-l-metil-3-metil-solf inil-4-chinolone .16. Composizioni terapeutiche secondo qualsiasi delle rivendicazioni .da 10 a 13, in cui il composto di chinolone ? 1-metil-3-metilsolfinil-4- chinolone.17. Composti della formula generale definiti nella rivendicazione 10 per l'impiego come agenti antiipertensivi .18. Procedimento per la preparazione dei composti chinoionici secondo la rivendicazione 1, in cui n ? 1 ed R2 ? metile, il quale procedimento comprende l'operazione di fare reagire un ?-chetosolfossido della formula generalein cui R1, R3 R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1, con un tri-(inf .alchil)-ortoformiato .19. Procedimento per la preparazione di composti chinoionici secondo la rivendicazione 1, in cui n ? 1 ed R2 ? metile, il quale procedimento comprende l'operazione di fare reagire un iluro della formula generale:in cui R1 , R2, R3 , R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1, con un tri-(inf.alchil)-ortoformiato -20. Procedimento per la preparazione di composti chinoionici secondo la rivendicazione 1, comprendente la ciclizzazione di un acrilato della formula generalein cui R , R2 , R 3 R ed R5 sono come definiti nella rivendicazione l,ed R6 ? inf.alchile.21. Procedimento secondo la rivendicazione 20 , in cui n ? 1.22. Procedimento per la preparazione di composti chinoionici secondo la rivendicazione 1, compren dente la alchilazione del corrispondente chinolone 1-non sostituito.25. Procedimento per.la preparazione di composti chinoionici secondo la rivendicazione 1, in cui n ? 1 oppure 2, comprendente la ossidazione del corrispondente chinolone in cui n ? 0 oppure 1 .24. Composti di chinolone della formula generale:in cui n ? 0, 1 oppure 2, ? C14-alchile edR3, R4 ed R5 che possono essere uguali o differenti sono idrogeno, inf.alchile, inf.alcossi, inf.alcanoile, alogeno, trifluorometile od inf.alchiltio , con la condizione che, quando R3, R4 ed R5 sono idrogeno, R2 contenga pi? di un atomo di carbonio.25 Acrilati della formula generale:in cui n ? 0, 1 oppure 2; R7 ? idrogeno, inf.alchile eventualmente sostituito da idrossi oppure alcossi-carbonile; allile; propinile o fenil-inf .alchile in cui l'anello fenilico ? eventualmente sostituito da 1 o 2 gruppi C14 -alcossi; R2 ? C14-alchile ; ed R , R ed R , che possono essere uguali o differenti, sono idrogeno, inf.alchile, inf.alcossi, inf.alcanoile , alogeno, trifluorometile od inf.alchiltio ; ed R6 ? inf.alchile .26. Iluri della formula generale:in cui R , R3 , R4, ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1 con le condizioni che(a) almeno una fra R3, R4, ed R5 sia differente da idrogeno e(b) quando R3 ed R4, sono idrogeno ed R5 ? 4-metile,, R1 sia metile.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7910558 | 1979-03-27 | ||
| GB7939505 | 1979-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8048262A0 IT8048262A0 (it) | 1980-03-26 |
| IT8048262A1 true IT8048262A1 (it) | 1981-09-26 |
| IT1188916B IT1188916B (it) | 1988-01-28 |
Family
ID=26271029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT48262/80A IT1188916B (it) | 1979-03-27 | 1980-03-26 | Composti chinolonici composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4302460A (it) |
| KR (1) | KR840001612B1 (it) |
| AT (1) | AT379390B (it) |
| AU (1) | AU536616B2 (it) |
| BG (2) | BG37836A3 (it) |
| CA (1) | CA1151652A (it) |
| CH (1) | CH644366A5 (it) |
| CS (1) | CS221906B2 (it) |
| DD (1) | DD149608A5 (it) |
| DE (2) | DE3051205C2 (it) |
| DK (1) | DK151252C (it) |
| EG (1) | EG16606A (it) |
| FI (1) | FI77026C (it) |
| FR (2) | FR2452484A1 (it) |
| GR (1) | GR68007B (it) |
| HK (1) | HK94986A (it) |
| HU (1) | HU179845B (it) |
| IE (1) | IE49562B1 (it) |
| IL (1) | IL59710A (it) |
| IT (1) | IT1188916B (it) |
| KE (1) | KE3649D (it) |
| LU (1) | LU82295A1 (it) |
| MX (1) | MX6816E (it) |
| MY (1) | MY8600668A (it) |
| NL (1) | NL191306C (it) |
| NO (1) | NO156787C (it) |
| NZ (1) | NZ193167A (it) |
| PH (1) | PH16758A (it) |
| PL (1) | PL124037B1 (it) |
| PT (1) | PT71006A (it) |
| RO (1) | RO79397A (it) |
| SE (1) | SE455422B (it) |
| SG (1) | SG60886G (it) |
| YU (1) | YU42332B (it) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE51542B1 (en) * | 1980-09-26 | 1987-01-07 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4552884A (en) * | 1984-01-13 | 1985-11-12 | The Boots Company Plc | Method of treating heart disease |
| EP0172004B1 (en) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8918952D0 (en) * | 1989-08-19 | 1989-10-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| FR2684671B1 (fr) * | 1991-11-20 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
| FR2680511B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant. |
| FR2672597B1 (fr) * | 1991-02-07 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| IL100555A (en) * | 1991-02-07 | 2000-08-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| EP1107759A1 (en) * | 1998-08-03 | 2001-06-20 | Basf Corporation | Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction |
| US6307050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-10-23 | R. T. Alamo Venture I Llc | Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid |
| US6458804B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US6649764B2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-11-18 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers |
| US6730790B2 (en) * | 2002-03-01 | 2004-05-04 | R.T. Alamo Ventures I. Llc | Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178348A (en) * | 1961-02-08 | 1965-04-13 | Norwich Pharma Co | Hypotensive quinolines |
| BE661965A (it) | 1964-04-03 | 1965-10-04 | ||
| DE1770482A1 (de) * | 1968-05-22 | 1971-11-11 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxychinolinen |
| US3798219A (en) * | 1971-10-18 | 1974-03-19 | Warner Lambert Co | 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives |
| US3772301A (en) * | 1971-11-22 | 1973-11-13 | Warner Lambert Co | (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils |
| CH607848A5 (it) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag | |
| GB1488411A (en) * | 1975-01-16 | 1977-10-12 | Wyeth John & Brother Ltd | 3,4-dihydro-4-arylquinolin-4-ol derivatives |
| US4124587A (en) * | 1976-03-01 | 1978-11-07 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones |
| US4127574A (en) * | 1976-03-01 | 1978-11-28 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones |
| DE2616995A1 (de) | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2616991A1 (de) | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2639257A1 (de) | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2639498A1 (de) | 1976-09-02 | 1978-03-09 | Bayer Ag | Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2641746C2 (de) | 1976-09-16 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658804A1 (de) | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Kreislaufbeeinflussende mittel |
| DE2715182A1 (de) | 1977-04-05 | 1978-10-19 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| JPS5424882A (en) * | 1977-07-22 | 1979-02-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel heterocyclic compounds and their preparation |
| DE2747513A1 (de) | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
-
1980
- 1980-03-18 NZ NZ193167A patent/NZ193167A/en unknown
- 1980-03-19 IE IE567/80A patent/IE49562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 AU AU56702/80A patent/AU536616B2/en not_active Ceased
- 1980-03-22 GR GR61514A patent/GR68007B/el unknown
- 1980-03-24 PH PH23802A patent/PH16758A/en unknown
- 1980-03-24 US US06/133,310 patent/US4302460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-25 LU LU82295A patent/LU82295A1/fr unknown
- 1980-03-25 RO RO80100611A patent/RO79397A/ro unknown
- 1980-03-25 IL IL59710A patent/IL59710A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 PT PT71006A patent/PT71006A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 FI FI800923A patent/FI77026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 NL NL8001771A patent/NL191306C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 IT IT48262/80A patent/IT1188916B/it active
- 1980-03-26 DK DK130180A patent/DK151252C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 NO NO800881A patent/NO156787C/no unknown
- 1980-03-26 BG BG047135A patent/BG37836A3/xx unknown
- 1980-03-26 AT AT0161880A patent/AT379390B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 HU HU8080713A patent/HU179845B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 SE SE8002345A patent/SE455422B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 CA CA000348520A patent/CA1151652A/en not_active Expired
- 1980-03-26 YU YU849/80A patent/YU42332B/xx unknown
- 1980-03-26 KR KR1019800001266A patent/KR840001612B1/ko not_active Expired
- 1980-03-26 CH CH237680A patent/CH644366A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 BG BG066170A patent/BG37993A3/xx unknown
- 1980-03-27 FR FR8006811A patent/FR2452484A1/fr active Granted
- 1980-03-27 PL PL1980223050A patent/PL124037B1/pl unknown
- 1980-03-27 MX MX808725U patent/MX6816E/es unknown
- 1980-03-27 CS CS802156A patent/CS221906B2/cs unknown
- 1980-03-27 DD DD80219973A patent/DD149608A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DE DE19803051205 patent/DE3051205C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-27 DE DE19803011994 patent/DE3011994A1/de active Granted
- 1980-03-29 EG EG188/80A patent/EG16606A/xx active
- 1980-10-02 FR FR8021107A patent/FR2468367A1/fr active Granted
-
1986
- 1986-07-08 KE KE3649BD patent/KE3649D/xx unknown
- 1986-07-10 SG SG608/86A patent/SG60886G/en unknown
- 1986-12-04 HK HK949/86A patent/HK94986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY668/86A patent/MY8600668A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT8048262A1 (it) | Composti chinolonici, composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli. | |
| SU1470192A3 (ru) | Способ получени имидазохинолиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US2910488A (en) | Aniline derivatives | |
| AU646055B2 (en) | (6,7-substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid-03,04)bis(acyloxy-0) borate and the salt thereof, and the preparing method of the same | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| EP0295833A1 (en) | Aromatic-Spiropiperidine oxazepinones (and thiones) | |
| CA2014885C (en) | 6,11-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of aids | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| US4845100A (en) | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same | |
| US4442109A (en) | 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension | |
| GB2094302A (en) | Pyridazinones | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| EP0055068A1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| JPS6127974A (ja) | イミノチアゾリジン誘導体 | |
| EP0091198B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US4198512A (en) | 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives | |
| US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
| GB2085441A (en) | Therapeutic agents | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US3821201A (en) | Dibenzo(c,e)azepin-5-ones | |
| GB2047691A (en) | Therapeutic agents | |
| EP0118566B1 (en) | INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| PT92878B (pt) | Processo de preparacao de derivados da benzonaftiridina-(1,8) | |
| US3876788A (en) | Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970329 |