LU82295A1 - Agents therapeutiques et leur procede de preparation - Google Patents
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Description
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La présente invention concerne des composés de quinolone exerçant une activité thérapeutique, dé même que des compositions thérapeutiques contenant ces composés. Plus particulièrement, la présente invention concerne des I composés de quinolone répondant à la formule générale : R 0 3^YAsS(0)nR2
r4— i |J
! ' *1 i dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 $ R représente un ! groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un j groupe hydroxy ou par un groupe alcoxycarbonyle dont le i î groupe alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe j i allyle ; un groupe propynyle ou un groupe phényl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy contenant 1 à 4 i atomes de carbone ; représente un groupe alkyle conte- ! nant 1 à 4 atomes de carbone à condition que, lorsque n représente 0, soit un groupe méthyle, tandis que R*, et R,., qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle | inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanovle inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyl inférieur-thio.
La Demanderesse a trouvé que les composés de formule générale I exerçaient une activité antihypertensiv» intéressante. Lorsqu'ils sont administrés en doses non toxiques à des animaux à sang chaud, ces composés réduiser - 3 - * efficacement la pression sanguine élevée. Dès lors, la présente invention fournit des compositions thérapeutiques comprenant un composé de quinolone de formule conjointement avec un support pharmaceutiquement acceptable.
Bon nombre des composés de formule I sont nouveaux. La présente invention fournit de nouveaux composés répondant à la formule générale I définie ci-dessus avec les restrictions supplémentaires suivantes : (a) lorsque R^, et R^ représentent chacun un . atome d’hydrogène, R£ est un groupe méthyle et R^ est un groupe alkyle inférieur, R^ contenant plus d’un atome de % carbone, et (b) lorsque R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe 7-méthyle et R^ est un groupe éthyle, R^ contenant plus d'un atome de carbone.
Les expressions "groupe alkyle inférieur", "groupe alcoxy inférieur", "groupe alcanoyle inférieur" et "groupe alkyl inférieur-thio" désignent des groupes contenant X à 8 atomes de carbone, en particulier, 2 à 4 atomes de carbone, pour les groupes alcanoyle inférieurs et 1 à 4 atomes de carbone pour les autres groupes. Parmi ces groupes, on mentionnera, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle, le groupe tert-butyle, le groupe n-heptyl· - le groupe n-octyle, le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le groupe propoxy, le groupe n-butoxy, le groupe isobutoxy, le groupe acetyle, le groupe propionyle, le groupe butyryle, le groupe méthylthio, le groupe éthylthio, le groupe - 4 -
Telle qu'elle est utilisée ci-après, l'expression "composé actif" désigne un composé de quinolone répondant à la formule générale I. Lors de son utilisation à des fins thérapeutiques, le composé actif peut être administré par voie orale, par voie rectale ou par voie parentérale, de j . préférence, par voie orale. Dès lors, les compositions ; thérapeutiques de la présente invention peuvent prendre la forme de n'importe quelle composition pharmaceutique connue pour une administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les supports pharmaceutiquement acceptables pouvant être utilisés dans ces compositions sont bien connus en pharmacie.
·?
Les compositions appropriées de l'invention contiennent 0,1-90% en poids de composé actif. Les compositions de l'invention sont généralement préparées sous une forme de dosage unitaire.
Les compositions pour l'administration par voie orale constituent les compositions préférées de l'invention et elles se présentent sous les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple, les comprimés, | les capsules, les sirops, ainsi que les suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés lors de la préparation de ces composés sont connus dans la technique pharmaceutique.
On peut préparer des comprimés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte tel que le phosphate de calcium en présence d'agents désintégrants, par exemple, l'amidon de mais ainsi qu'en présence d'agents lubrifiants, par exemple, le I \7 stéarate de magnésium, puis en transformant le mélange en i _ comprimés par des procédés connus. On peut éventuellement { ! appliquer, sur ces comprimés, des enrobages entériques par des procédés connus, par exemple, en utilisant de l'acéto- - 5 - des capsules, par exemple, des capsules de gélatine molle ou dure (gélules) contenant le composé actif avec ou sans addition d'excipients, par des moyens classiques et on peut éventuellement y appliquer des enrobages entériques de façon connue. Ces comprimés et capsules peuvent avantageusement contenir chacun 5 à 500 mg du composé actif. Parmi d'autres compositions pour l'administration orale, il y a, par exemple, des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non toxique tel que la carboxyméthyl-cellulose 5 de sodium, de même que des suspensions huileuses contenant un composé de la présente invention dans une huile végétale appropriée, par exemple, l'huile d'arachide.
Les compositions de l'invention, appropriées pour une administration par voie rectale, sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple, les suppositoires formés avec des bases de beurre de cacao ou de polyéthylène-glycol.
Les compositions de l'invention appropriées pour l'administration parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple, les suspensions stériles dans des milieux aqueux et huileux ou les solutions stériles dans un solvant approprié.
Dans certaines formulations, il peut être bénéfique d'utiliser les composés de la présente invention sous forme de particules d'une très faible granularité que l'on obtient, par exemple, par malaxage du type à fluidification.
Dans les compositions de la présente invention, le composé actif peut éventuellement être associé à d'autres I * ' - 6 - j j L'activité thérapeutique des composés répondant à la formule générale I a été démontrée par des essais pratiqués sur des animaux classiques de laboratoire. Parmi ! ces essais, il y a, par exemple, l'administration orale des composés à une famille de rats spontanément hypertensifs, I de même que l'administration intraduodénale des composés à une famille de rats normotensifs.
! On peut préparer les composés de formule générale j I dans laquelle n représente 1 et est un groupe méthyle, ; , en faisant réagir un β-cétosulfoxyde de formule générale II : o 0
* K3 II
I \ ^ c-ch9soch, “5 Rx ou l'ylure correspondant de formule générale III : 0 R , Il © ® 3\ A C-CH-SOflH,),
? ;K
TrS» 5 dans laquelle R^ , R^, R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, avec un orthoformiate de tri(alkyle inférieur), en particulier, 1'orthoformiate de triméthyle ou 1'orthoformiate de triéthyle.
j . La réaction dans laquelle intervient le ß-ceto- | ï sulfoxyde de formule II, peut être effectuée de la manière habituelle pour de telles réactions, par exemple, en chauffant un mélange du β-cétosulfoxyde, dé 1 *orthoformiate - 7 - proprié inerte dans les conditions de la réaction. Comme base, on peut utiliser une base organique, par exemple, une amine tertiaire telle que la pipéridine.
La réaction dans laquelle intervient l'ylure de formule III, peut être effectuée de la manière habituelle pour de telles réactions, par exemple, en chauffant un mélange de l'ylure et d'un orthoformiate de tri(alkyle inférieur), ainsi que d'un acide dans un solvant approprié inerte dans les conditions de la réaction. Comme acide, on . peut utiliser un acide carboxylique organique, par exemple, un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique. Les orthoformiates de tri(alkyle inférieur) préférés pour les réactions décrites ci-dessus sont 1'orthoformiate de tri-méthyle et 1'orthoformiate de triéthyle.
On peut préparer le β-cétosulfoxyde ou l'ylure requis pour les réactions ci-dessus de la manière habituelle à partir de l'acide anthranilique N-R^-substitué approprié.
La réaction de cet acide anthranilique avec le phosgène donne la 1,2-dihydro-l-R^-2,4-dioxo-3,1-(4H) -benzoxazine de formule générale IV : R* 0 C Âi : La réaction de la dihydrobenzoxazine de formule IV avec l'anion diméthylsulfoxyde (sel de sodium) de la manière habituelle donne le β-cétosulfoxyde II. La réaction de la dihydrobenzoxazine IV avec le méthylure de diméthyl-sulfoxonium de la manière habituelle donne l'ylure III. On , - 8 - f ·' faisant réagir un ester anthranilique substitué de manière : appropriée, par exemple, l'ester éthylique, avec l'anion i j diméthylsulfoxyde (sel de sodium).
] On peut préparer les composés de formule générale | ' I par cyclisation d'un acrylate de formule générale V : î ; - • . R, COOR5 ! · VS(0)nR2 î R4 -- I v j i · R5 R1 î - - \ I dans laquelle , R2, R^j R^, R^ et n ont les significations définies ci-dessus, tandis que R^ représente un groupe alkyle inférieur, de préférence, un groupe méthyle ou un groupe «j éthyle. On peut effectuer la cyclisation de la manière habi- I tuelle pour des réactions analogues, par exemple, par cycli- I sation dans un mélange d'anhydride acétique et d'acide i sulfurique concentré.
i On peut préparer 1'acrylate de formule V en faisan réagir du R2~thioacétate de méthyle, du R2~sulfinylacétate tj de méthyle ou du R2-sulfonylacétate de méthyle avec du méthoxyde de sodium pour obtenir l'anion correspondant (sel i •j j de sodiunO que l'on fait ensuite réagir avec du formiate de *1 ' ; méthyle pour obtenir le sel de sodium du 3-hydroxy-2-R2“ (thio, sulfinyl ou sulfonyl)-acrylate de méthyle.
On fait ensuite réagir ce composé avec la N-R^-aniline substituée de manière appropriée pour obtenir j - 1'acrylate V. On peut effectuer ces réactions de la manière :'j habituelle pour des réactions analogues.
On peut également préparer 1'acrylate de formule V dans laquelle n représente 1 ou 2, par oxydation de l'acry· -i - 9 - fectuer la réaction de la manière habituelle, par exemple, en utilisant un peracide organique comme agent oxydant.
On peut préparer les composés de formule générale I par alkylation des quinolones correspondantes non substituée en position 1 et répondant à la formule générale VX : E5 li dans laquelle R0, R-, R. et R_ ont les significations définies , ** o 4 j ci-dessus. L’homme de métier comprendra que les 4-quinolones de formule VI sont tautomeres avec les composés correspondants de 4-hydroxyquinoléine. Toutefois, ces composés seront appelés ci-après "quinolones non substituées en position 1".
On peut effectuer l’alkylation de la manière habituelle pour des réactions analogues en utilisant des agents d’alkylation de formule R^-X dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d’iode, ou de formule (R, )oS0., 1 / 4 par exemple, le sulfate de diméthyle.
On peut préparer les quinolones non substituées en position 1 et répondant à la formule générale VI dans laquelle n est égal à 1 et représente un groupe méthyle, en faisant réagir un β-cétosulfoxyde répondant à la formule générale II ci-dessus dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, avec un orthoformiate de tri(alkyle inférieur), de préférence, 1'orthoformiate de triméthyle. On peut effectuer la réaction en utilisant la pipéridine ou un mélange d'éthanol et d'acide acétique comme milieu réactionnel.
-ιο ί Les quinolones non substituées en position 1 et [ répondant à la formule générale VI définie ci-dessus’ mais dans laquelle, lorsque R^, R^ et R,. représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ contient plus d'un atome de carbone, sont de nouveaux composés et des produits intermédiaires intéressants pour les nouvelles quinolones de formule > générale I.
I On peut également préparer les quinolones non substituées en position 1 et répondant à la formule générale « VI par cyclisation d'un acrylate répondant à la formule générale V ci-dessus dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. On peut effectuer la cyclisation de la manière habituelle pour des réactions analogues, par exemple, en chauffant 1’acrylate dans un solvant approprié inerte dans les conditions de la réaction, par exemple, l'éther diphény- i lique.
Les acrylates répondant à la formule générale V | définie ci-dessus dans laquelle peut également représenter ij un atome d'hydrogène, sont de nouveaux composés et des produi' intermédiaires intéressants pour les nouvelles quinolones de ji formule générale I.
\ On peut préparer les quinolones non substituées en position 1 et répondant à la formule générale VI dans i i laquelle n est égal à 1 ou 2, par oxydation des composés « correspondants dans lesquels n représente 0 ou 1. On peut j! effectuer l'oxydation de la manière habituelle pour des réactions analogues, par exemple, en utilisant un peracide f organique comme agent oxydant.
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On peut également préparer les quinolones de formule générale I dans laquelle n représente 1 ou 2, par oxydation des composés correspondants dans lesquels n représente O. On peut effectuer l’oxydation de la manière habituelle pour des oxydations analogues d’un sulfure, par exemple, en utilisant un peracide organique comme agent oxydant. On forme le sulfoxyde (n = 1 ) ou la sulfone (n = 2) principalement en fonction de la quantité d’agent oxydant utilisée. De la même manière, l'oxydation du sulfoxyde , (n = l) donne la sulfone (n = 2).
Dès lors, les 3-alkylthioquinolones de formule générale I dans laquelle n représente 0 et R^, un groupe . alkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, sont des produits intermédiaires intéressants pour les nouveaux composés correspondants définis ci-dessus et répondant à la formule générale I dans laquelle n est égal à 1 ou 2. Sous réserve des restrictions définies ci-dessus et désignant les nouveaux composés de formule générale I, ces 3-alkylthioquinolones sont de nouveaux composés.
On peut également préparer les quinolones de formule générale I dans laquelle n représente 0, par réduction des composés correspondants dans lesquels n est égal à l,en utilisant un agent réducteur classique, par exemple, le trichlorure de phosphore.
On peut également préparer les quinolones de formule générale I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R^ et R^ représentent) un groupe alcoxy, par alkylation des composés hydroxy correspondants en utilisant un agent d'alkylation classique, par exemple, un halogénure d'alkyle.
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On pense que les ylures répondant à la formule générale III définie ci-dessus (à condition qu'au moins un des symboles R^, R^ et R^ soit différent de l'hydrogène et quej lorsque R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène et que R^ est un groupe 4-méthyle, R^ soit un groupe méthyle) sont de nouveaux composés. Ces ylures sont des produits intermédiaires intéressants pour les nouvelles quinolones de formule générale I dans laquelle n est égal à 1, tandis que R2 représente un groupe méthyle.
* L'homme de métier comprendra que, dans les composéi répondant à la formule générale I définie ci-dessus dans laquelle n est égal à 1, le groupe I^SO- contient un centre chiral sur l'atome de soufre. Dès lors, ces composés existen-sous deux formes diastéréoisomères. La présente invention englobe les deux diastéréoisomères, ainsi que leur mélange racémique.
Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, l'activité thérapeutique des quinolones de formule générale I a été démontrée par des essais comprenant (A) l'administration orale des composés à une famille de rats spontanément hypertensifs et (B) l'administration intraduodénale des composés à une famille de rats normotensifs. Ces essais sont effectué de la manière suivante :
Essai A
On utilise des rats femelles spontanément hypertensifs de la famille "Aoki-Ikamoto" pesant 180-240 g. On prive les rats (répartis en groupes de quatre) de nourriture pendant une nuit avant l'administration du composé d'essai.
On détermine la pression sanguine de la manière décrite - 13 - “ leur queue ressortant par des trous pratiqués dans la boîte. Après 30 minutes de séjour dans la boîte, on mesure 'la pression sanguine en utilisant un brassard pneumatique autour de la base de la queue et l'on contrôle les pulsations artérielles au moyen d’un transducteur à impulsions pneumatiques. On applique, au brassard, une pression supérieure à la pression sanguine escomptée, puis on réduit lentement cette pression.
La pression du brassard à laquelle les pulsations artérielles réapparaissent, est la pression sanguine. On retire les rats de la boîte et, à chaque groupe, on administre, par voie orale, une dose donnée du composé d'essai sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de la carboxyméthyl-cellulose aqueuse à 0,25$. En plus des lectures effectuées avant l'administration de la dose, on mesure la pression sanguine 1,5 et 5 heures après l'administration de cette dose. Un composé est dit actif lorsqu'il exerce une réduction de la pression sanguine de 20$ ou plus à l'un ou l'autre de ces laps de temps.
Essai B
On utilise des rats mâles normotensifs (famille , "Wistar") pesant 210 à 240 g. On anesthésie les rats et on introduit des canules dans une artère carotidienne et dans le duodénum. On enregistre la pression sanguine par voie électronique au moyen d’un transducteur à pression raccordé à la canule artérielle. On administre le composé d'essai dans le duodénum sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de la carboxyméthyl-cellulose aqueuse à 0,25$. On enregistre la pression sanguine avant l'administration de la dose et pendant les 30 minutes qui suivent. Les résultats sont obtenus en établissant la moyenne des déterminations . ’ - 14 - i ! ! ί actifs lorsqu’ils provoquent une chute de la pression sanguine de 10% ou plus au cours de la période de 30 i . ' 1 minutes qui suit l’administration de la dose, j ' On constate que les produits à base de quinolones j substituées en position 1 dont il est fait mention dans les | exemples 1 à 23 ci-après, sont actifs dans un ou les deux essais (A) et (B) à une dose de 90 mg/kg ou moins. En outre, i on constate que les composés connus ci-après sont actifs dans un ou les deux essais \ ! la l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la l-éthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, la l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone.
De nouvelles quinolones particulièrement actives suivant la présente invention sont celles répondant à la formule générale VII : .ixV"'· - j R1 ί dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 ; R^ représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R^ repré-; sente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et i (a) R^ représente un atome d’hydrogène et R^ re présente un groupe 6-alcoxy inférieur, un groupe 8-alcoxy inférieur, un groupe 5-halo ou tin groupe 6-halo ; ; (b) R^ représente un atome d'hydrogène et R_ représente un groupe halo, alkyle inférieur, alcoxy inférieur - 15 - (c) représente un groupe halo, alcoxy inférieur ou alkyle inférieur et représente un groupe 6-alkyle inférieur, 6-alcoxy inférieur ou 6-halo d’une valeur différente de celle de Rj., à condition que, lorsque est un atome d’hydrogène, que est un groupe 7-méthyle et que R^ est un groupe éthyle, R2 contienne 1 atome de carbone maximum.
Parmi les quinolones spécifiques répondant à la formule générale VIT ci-dessus, il y a les composés suivants : » la 7-chloro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, la 7-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-fluoro-l-méthy1-3-méthylthio-4-quino1one, la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-chloro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, la 7-‘tert-butyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, la 6,7-diméthoxy-1-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-tert-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 1,7-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone.
Un composé préféré de la présente invention est la 7~fluorc>-l -méthyl -3-méthylsulfinyl-4-quinolone.
La présente invention fournit un procédé en vue de réduire la pression sanguine chez un animal à sang chaud hypertensif, ce procédé consistant à administrer un composé de quinolone répondant à la formule générale I définie ci-dessus, L’administration peut s’effectuer par voie artérielle ou parentérale ; l'administration par voie entérale et, en i - 16 -
Un dosage approprié pour le traitement de l’hypertension chez les animaux à sang chaud et également chez l'être I humain se situe généralement dans l'intervalle de 0,1-100 mg/1 jour, plus souvent dans l'intervalle de 0,5-75 mg/kg/jour et, ! en particulier, dans l'intervalle de 1-50 mg/kg/jour et ce, en une dose unique ou en doses subdivisées. Les formes de j dosage unitaire contiennent avantageusement 1-500 mg, en ! particulier* 5~500 mg du composé actif.
J
! ! L'invention sera illustrée par les exemples non i j » limitatifs ci-après dans lesquels les parties et les pour- ] centages sont en poids, tandis que les compositions des
S
solvants mixtes sont données en volume. Les nouveaux composé; sont caractérisés par une ou plusieurs des techniques spectro scopiques suivantes : le spectre de résonance magnétique nucléaire (H ou C ύ), le spectre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre de masse. En outre, les produits des exemples possèdent des analyses élémentaires satisfai-j santés. Les points de fusion sont indiqués en degrés centi- i i grades.
i Exemple 1 j ‘i « Pendant 20 minutes, à la température ambiante, •i ;; on ajoute progressivement 10,2 g d’iodure de triméthyl- sulfoxonium à une suspension de 2,25 g d'hydrure de sodium •i à 50% dans 47 ml de diméthylsulfoxyde sec. On agite le mélange pendant 30 minutes supplémentaires à la température ambiante. Pendant 5 minutes, on ajoute une suspension de 8,8 g du composé connu, à savoir la 1,2-dihydro-6,7-diméthoxy-l-méthyl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazine dans 110 ml de diméthylsulfoxyde sec, puis on agite la solution - 17 - ' à 50-60° pendant une heure supplémentaire. On refroidit le mélange et on le verse dans 400 ml d'eau glacée tout en agitant. On recueille le précipité jaune-vert, on le lave avec de l’éther et on le sèche sous vide pour obtenir le méthylure de diméthyloxosulfonio-4,5-diméthoxy-2-méthyl-aminobenzoyle d’un point de fusion de 150-153°* qui est un nouveau composé.
Pendant 3 heures, tout en agitant, on chauffe à reflux un mélange de 5,4 g de cet ylure, de 40 ml d’ortho-« formiate de triméthyle, de 40 ml d’alcool absolu et de'2,5 ml d’acide acétique. On distille le mélange à un tiers de son volume initial, puis on le refroidit à la température ambiante, On lave l’huile obtenue avec de l’éther, on la dissout dans de l’acétone et on la traite avec du pétrole (point d’ébullition : 60-80°). On sépare le solide obtenu par filtration et on le sèche sous vide pour obtenir la 6,7-diméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 267-268° (décomposition).
Exemple 2 * D’une manière analogue à celle décrite à l’exemple 1, on transforme le composé connu, à savoir la 1,2-dihydro- l,6-diméthyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazine en un nouvel ylure, à savoir le méthylure de diméthyloxosulfonio-5-méthylaminobenzoyle d’un point de fusion de 148-150° que l’on fait ensuite réagir avec de 1’orthoformiate de triméthyle pour obtenir la 1,o-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 202-205°·
Exemple 3
On ajoute progressivement 16,8 g'de carbonate de potassium anhydre à une suspension de 11,7 g du composé - 18 - agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant : 20 minutes. Tout en agitant vigoureusement, à une températurt > de 30-35°j pendant 12 minutes, on ajoute goutte à goutte 7 ml i de sulfate de diméthyle et on laisse reposer le mélange.
Le liquide surnageant décante en un mélange de glace et i djacide chlorhydrique dilué (600 ml j HCl 0,05M). On recueille le précipité obtenu, on le lave avec de l’eau et on le sèche sous vide pour obtenir la 1,2-dihydro-l-méthyl-5-chloro-2,4-dioxo-3, l-(4H)-b'enzoxazine d’un point de fusion de 199-201° (décomposition).
D’une manière analogue à celle décrite à l’exemple 1, on transforme cette benzoxâzine en un nouvel ylure, à savoir le méthylure de diméthyloxosulfonio-6-chloro-2-méthyl-amino-benzoyle d’un point de fusion de 72-73° (décomposition) que l’on fait ensuite réagir avec de 1’orthoformiate de ] triméthyle pour obtenir la 5-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfinyl 4-quinolone d’un point de fusion de 208-210° (décomposition).
1 Exemple 4 Ί D’une manière analogue à celle décrite à l’exemple ! 1, on transforme le composé connu, à savoir la 1,2-dihydro-l- :i méthyl-6-chloro-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxâzine en un nouvel i ylure, à savoir le méthylure de diméthyloxosulfonio-5-chloro- 2-méthylaminobenzoyle d’un point de fusion de 115°, que l'on fait ensuite réagir avec de 1’orthoformiate de triméthyle pour obtenir la 6-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolor d’un point de fusion de 236-238° (décomposition).
* Exemple 5 si
Pendant 2 heures, à une température de 50°? on fait barboter du phosgène à travers une solution de 9^5 g - 19 - chlorhydrique concentré et de 80 ml d’eau. On recueille le précipité obtenu par filtration, on le lave avec de JL'eau, on le sèche sous vide pour obtenir la 1,2-dihydro-l-propyl- 2,4-dioxo~3?1-(4H)-benzoxazine d’un point de fusion de 95-96°, qui est un nouveau composé.
D’une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on transforme cette benzoxazine en un nouvel ylure, à savoir le méthylure de diméthyloxosulfonio-2-propylamino-benzoyle d’un point de fusion de 132-134° que l’on fait * ensuite réagir avec de l’orthoformiate de triméthyle pour obtenir la 3_m®thylsulfinyl-l-propyl-4-quinolone d’un point de fusion de 126-128° (dans un mélange d'acétone et d'éther diéthylique).
Exemple 6
On dissout 5 g de 7-fluoro-3~niéthylsulfinyl-4-quinolone dans 250 ml de butanone chaude contenant 3»06 g de carbonate de potassium anhydre. On agite la suspension obtenue et on la traite goutte à goutte avec 2,09 ml de sulfate de diméthyle. On agite le mélange, on le fait bouillir à reflux pendant une heure, puis on le filtre alors qu'il est encore chaud. On laisse refroidir le filtrat et l'on obtient ainsi un produit cristallin. On recueille le produit formé et on le sèche pour obtenir la 7-fluoro-l-méthy] 3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 226-228°,
On prépare la 7~fluoro-3-méthylsulfinyl~4-quinolon< intermédiaire comme décrit ci-après.
On agite une solution de 62 g d'acide 2-amino-4-fluorobenzoxque dans du carbonate de sodium aqueux (44 g de carbonate de sodium dans 1,6 litre d'eau) et on la traite I . - * - 20 - j 500 ml de toluène pendant 1,5 heure. On agite la suspension obtenue à la température ambiante pendant 24 heures. On recueille le produit solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir la 7-fluoro-1,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazine-2,4-dione d'un point de fusion de 217-219°.
• Pendant une heure, sous une atmosphère d'azote, on chauffe, à 05-70°j un mélange de 230 ml de diméthylsulfoxyc de 300 ml de toluène et de 20,7 g d'une dispersion à 50# en I poids/poids d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, i î i , puis on le refroidit à la température ambiante pour former l'anion diméthylsulfoxyde (sel de sodium). On agite la ! suspension obtenue sous une atmosphère d'azote et l'on ajoute ! j 27,5 g de la benzoxazine-2,4-dione ci-dessus par portions.
On agite la solution obtenue à la température ambiante pendanl 15 minutes, puis on la verse dans 3 litres d'éther. On recueille le solide obtenu par filtration et on le dissout dans 3OO ml d'eau, puis on acidifie la solution avec de l'acide acétique glacial jusqu'à un pH final de 6. On sature : la solution avec du carbonate de potassium solide. On recueille le précipité formé, on le sèche et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le nouveau composé 2'-amino-4'-fluoro-(2-méthyl- ; sulfinyl)-acétophénone d'un point de fusion de 115-117°C.
On dissout 14 g de ce composé dans l60 ml d'ortho- j formiate de triéthyle à 100° sous une atmosphère d'azote.
On traite goutte à goutte la solution obtenue avec 7 ml de pipéridine. Tout en agitant, on chauffe le mélange à 120°C
j sous une atmosphère d'azote pendant 30 minutes en laissant l'éthanol formé se séparer par distillation, puis on refroidi - 21 - 1 i i i t i à la température ambiante. On recueille le produit solidej, on le sèche et on le cristallise dans de l’éthanol en utile.-sant du charbon pour obtenir le nouveau composé, à savoir ‘ la 7-fluoro-3-méthyl-sulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 265°·
Exemple 7 D’une manière analogue à celle décrite ci-dessus, on fait réagir de la 21-amino-41-chloro-(2-méthylsulfinyl)-acétophénone avec de 1’orthoformiate de triéthyle en présence * de pipéridine pour obtenir le nouveau composé 7-chloro-3- méthylsulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 247-249°· On dissout 65,8 g de ce produit dans de l’hydroxyde de sodium aqueux (14 g d’hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau). On agite vigoureusement la solution obtenue et on la traite goutte à goutte avec 30 ml de sulfate de diméthyle pendant 20 minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. On recueille le produit solide par filtration, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans de l'éthanol en utilisant du charbon pour obtenir la 7-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-.
4-quinolone d'un point de fusion de 245-247°·
Exemple 8
On dissout 1,07 g de 7-bromo-3-méthylsulfinyl- 4-quinolone dans de 1'hydroxyde de potassium aqueux (0,3 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau). On ajoute 0,4 ml > de sulfate de diméthyle et on agite le mélange à la tempé rature ambiante pendant 3 heures. On ajoute une quantité supplémentaire de 0,5 ml de sulfate de diméthyle et on rend le mélange basique à un pH de 9 par addition de Κ0Η aqueux ' ‘ - 22 - recueille le produit solide par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir la 7-kromo-l-méthyl- 3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 248-249°. „ On prépare la 7-bromo-3-méthylsulfinyl-4-qu-in°l°ne intermédiaire comme décrit ci-après.
On fait réagir de l'acide 2-amino-4-bromobenzoïque avec du phosgène pour obtenir la 7-bromo-l,2-dihydro~3>1-4H-benzoxazine-2,4-dione d'un point de fusion de 260-262° t (décomposition). On transforme ce composé en un nouveau . composé, à savoir la 2'-amino-41-bromo-(2-méthylsulfinyl)- acétophénone d'tui point de fusion de 152-154° (dans de * l'éthanol). On fait réagir ce composé avec de l'ortho- ! ! formiate de triéthyle en présence de pipéridine pour obtenir la 7-bromo-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 255-256° (dans de l'éthanol). On effectue ces réactions de la même manière qu'à l'exemple 1.
Exemple 9 A une température de 0-5°3 on ajoute goutte à goutte une solution de 1,25 g de 7-chloro-l-méthyl-3-méthyl-sulfinyl-4-quinolone dans 20 ml de chloroforme à une solution de 1,3 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de chloroforme. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit. On sépare le produit solide par filtration on le lave avec du chloroforme et on le sèche. On agite le produit avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé pendant 30 minutes, puis on le recueille par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient la 7_chloro-l-méthyl-3-méthyl- - 23 -
Exemple 10
On ajoute goutte à goutte une solution de 6,75 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque à 85$ dans 70 ml de chloroforme à une solution agitée de 6,25 g de 7-chloro-l-méthyl- 3- méthylsulfinyl-4-quinolone dans 150 ml de chloroforme.
On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 2 heures, puis on la lave à plusieurs reprises avec une solution aqueuse de carbonate de sodium saturé pour éliminer le peroxyde. On sèche la solution obtenue sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on l'évapore. On cristallise le résidu solide dans de l'éthanol en utilisant du charbon pour obtenir la 7-chloro-l-méthyl-3-méthyl-sulfonyl- 4- quinolone d'un point de fusion de 241-242°.
Exemple 11
On ajoute goutte à goutte 2,2 ml de sulfate de diméthyle à un mélange agité de 5*42 g de 7-chloro-6-méthoxy-3-méthylthio-4-quinolone (contenant une certaine proportion d'isomère 5-chloro), de 3*2 g de carbonate de potassium anhydre et de 400 ml de butanone. On fait bouillir le mélange à reflux pendant une nuit, puis on le filtre alors qu'il est encore chaud. On refroidit le filtrat chaud pour provoque: la cristallisation du produit 7-chloro-6-mcthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 220-222°.
On prépare la matière de départ pour la réaction ci-dessus de la manière décrite ci-après :
On dissout 7*65 g de sodium dans 450 ml de méthanol anhydre et on évapore la solution jusqu'à siccité. On met le méthoxyde de sodium obtenu en suspension dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite la suspension à 0° et on ajoute goutte à goutte 40 g de méthylthioacétate de - 24 - on le -traite goutte à goutte avec 21 g de formiate de méthyle. On agite le mélange à 0° pendant une heure, puis on l’agite encore pendant une nuit à la température ambiante. On extrait la suspension obtenue du solide formé avec 300 ml d’eau et on règle l'extrait aqueux à 333 ml avec de l'eau. A une température de 0°, on ajoute cet extrait aqueux contenant du 3-hydroxy-2-méthylthioacrylate de méthyle (sel de sodium, 0,33 mole) à une solution agitée de 52 g de 3-chloro-4~ méthoxyaniline dans un mélange de 800 ml d'eau et de 33 ml d'acide chlorhydrique ΙΙ,όΝ. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on recueille le produit par filtration pour obtenir le nouveau composé intermédiaire, à savoir le 3-(3-chloro-4-méthoxyanilino )-2-méthylthioacrylate de méthyle d'un point de fusion de 110-112°. On ajoute 77*6 g de cet acrylate à 200 ml d'éther diphénylique tout en agitant à 250° sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 250° pendant 15 minutes, on refroidit le mélange. On recueille le précipité formé par filtration pour obtenir le nouveau composé intermédiaire 7-chloro-6-méthoxy-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 288-290° (décomposition). L'examen' par chromatographie sur couche mince révèle la présence d'une faible quantité de l'isomère 5-chloro correspondant.
Exemple. 12
On dissout 1,5 g de 7-chloro-6-méthoxy-l-méthyl-3-.méthylthio-4-quinolone dans 75 ml de dichlorométhane et on traite goutte à goutte la solution ainsi obtenue à -20° avec une solution de 1,003 g d'acide 3-chloroperbenzoi*que à 85% dans 75 ml de dichlorométhane. On verse le mélange réactiomr dans 300 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et on - 25 - sèche l’extrait organique exempt de peroxyde et on l’évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange d’acétate d’éthyle et de méthanol pour obtenir la 7~chloro-6-méthoxy-l-méthyl-3~méthylsulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 263-265°.
Exemple 13 D’une manière analogue à celle décrite à l’exemple 11, on soumet les quinolones appropriées et non substituées en position 1 à une méthylation pour obtenir les composés (a) - (e) ci-après. On prépare les composés (f) - (n) de la même manière avec cette exception que, pour les composés (f) - (j), on effectue la méthylation dans de 1'hydroxyde de potassium aqueux à 0-5° et, pour les composés (k) - (n), dans de 1'hydroxyde de sodium aqueux à la température ambiante.
(a) la l-méthyl-3-méthylthio-7-ti’ifluorométhyl-4-quinolone d'un point de fusion de 160-162°, (b) la 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylthio-4~quinolone d'un point de fusion de 165-168° (dans de l'acétate d’éthyle), (c) la 7-chloro-l,6-diméthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un · point de fusion de 211-212° (dans de l'éthanol), (d) la 1,5,7-bi’iméthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 146-147° (dans de l'éthanol), (e) la 5,7-dichloro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 194-195°, (f) la 7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 155-157° (dans un mélange d'acétate d’éthyle et de pétrole léger), - 26 - (g) la 8-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d’un point de fusion de 145-147°* (h) la 7-chloro-3-éthylthio-l-méthyl-4-quinolone d'un point de fusion de I46-I480 (dans de l'éthanol), (i) la 6-acétyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de I83-I840 (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger), (j) un mélange isomère de 7-acétyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone et de 5-acétyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone ' d'un point de fusion de 148-150°, . (k) la 6-chloro~7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 227-229° (dans de la butanone), (l) la 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, d'un point de fusion de 210-212° (dans de l'éthanol), (m) la l-méthyl-3-méthylthio-7-isopropyl-4-quinolone d'un point de fusion de 114—115° (dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique), (n) un mélange isomère de 7-fluoro-1-méthyl-3-méthylthio-4- I quinolone et de 5~fluoro-1-méthyl—3-méthylthio-4-quinolon< i On sépare les isomères par chromatographie liquide sous- I haute pression sur du gel de silice. Par élution avec i· i i de l'acétate d'éthyle à un débit de 200 ml/minute, on obtient la 7-fluoro-1-méthyl-3~méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 261-203°.
f On prépare les l-H-4-quinolones requises pour les réactions ci-dessus de la même manière que celle décrite à i l'exemple 11. On transforme l'aniline appropriée en ester acrylate de formule VIII,que l'on cyclise ensuite pour obteni la quinolone de formule IX : - η - cooch^ ff
η \ \ϊ Vsw SW
•λΛ/ —*<xj· VIII Η ^ κ
De la sorte, on prépare les nouveaux produits intermédiaires suivants :
Acrylates de formule VIII
Z W Point de fusion (°) 3-CF3 CH3 73-75 3-t-butyl CH3 53-54 3-Cl-4-CH3 CH3 88-90 3.5- (CH3)2 CH3 94-96 3.5- Cl2 CH3 124-128 3-OCH3 ch3 76-78 2- F CH3 huile 3- Cl c2h5 56-58 4- ococh3 ch3 85-87 3-ococh3 ch3 73-75 3-OCH3-4-Cl CH3 115-116 3-F-4-OCH3 CH3 85-86 3-isopropyl CH3 50-52 3-F CH3 83-86
Quinolones de formule IX
Z W Point de fusion (0) 7-CF * CH 3ΟΟ-3Ο5
ô O
7-t-butyl CH3 239-240 7-c1-6-ch3 ch3 310 5.7- (CH3)2 CH3 238-240 5.7- ci2 ch3 314-316 7-0CH * CH 218-220 i . * - 28 - i Ι· 1 Z_ Point de fusion (° 7-ci c2h5 248-250 6- coch3 ch3 265-269 7- coch3* ch3 189-191 ! 6-C1-7-OCH * CH 315-320 (décoj 1 3 3 position) ! 6-OCH -7-F* CH. 292-294 j 3 3 i 7-isopropyl CH- 149-151 ;l 3 I 7-F* CH3 234-236 # Le 5-isomère correspondant est également présent. Produit
•J
i utilisé pour l’étape suivante sans aucune séparation des isomères.
Exemple 14 I D'une manière analogue à. celle décrite à l'exemple l·! i 12, on oxyde les sulfures (a) - (k) de l’exemple 13 en sulfo- \ , 1 J xydes suivants : ji j, (a) la l-méthyl-3-méthylsulfinyl-7-trifluorométhyl-4-quinolor
II
jίΐ d’un point de fusion de 218-220° (dans un mélange de I cyclohexane et d’acétate d’éthyle), I (b) la 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d’un
I
1 point de fusion de 209-210° (dans de la butanone), |(c) la 7-chloro-l,6-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 257-258° (dans de l’éthanol), (d) la 1,5,7-triméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d’un point de fusion de 248-250° (dans de l’éthanol), (e) la 5,7-dichloro-l-méthyl-3-méthylsulfïnyl-4-quinolone || , j d’un point de fusion de 241-242° (dans de l’éthanol), : f I (f) la 7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d’un if j: point de fusion de 233-235° (dans un mélange d’acétate - 29 - (g) la 8-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, d'un point de fusion de 161-162° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger), (h) la 7-chloro-3~éthylsulfinyl-l-méthyl-4-quinolone d'un point de fusion de l80-l82° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol), (i) la 6-acétyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 254-255° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol), _ (3) la 7-acéty1-1-méthy1-3-méthylsulfiny1-4-quinoIone d'un point de fusion de 245-246°.
On isole ce composé en évaporant l'extrait organique pour obtenir un solide que l'on purifie (avec élimination de l'isomère 5-acétyle) par chromatographie liquide sous haute pression. On utilise une colonne de 5,7 cm x 30 cm contenant 420 g de gel de silice enrobé de 11% d'octadécylsilane. On élue le produit dans le mode à phases inversées avec un mélange 35î65 de méthanol et d'eau à un débit de 100 ml/minute.
(k) la 6-chloro-7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quino3one d'un point de fusion de 278-279° (dans de l'cthanol). Exemple 15 D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, on prépare une solution aqueuse de 3-hydroxy-2-méthyl-thioacrylate en utilisant 17,5 g de sodium, 91,2 g de méthyl-thioacétate de méthyle et 54,9 g de formiate de méthyle.
On fait ensuite réagir ce produit avec 101 g de N-méthyl-3-éthylaniline de la même manière que celle décrite à l'exemple 11, puis on isole le produit par extraction avec de l'acétate ! ' - 30 - j j j d’éthyle pour obtenir le 2-(3-éthyl-N-méthylanilino)-l-méthyl-thioacrylate de méthyle sous forme d’une huile. On ajoute goutte à goutte 10 ml d’acide sulfurique concentré à une. solution agitée de 10 g de cet acrylate dans 20 ml d’anhydride I _ acétique à la température ambiante, provoquant ainsi l’ébul- j lition du mélange. On refroidit le mélange à la température ambiante, on le verse sur 300 ml d’eau glacée et on l’extrait avec 3 x 200 ml d’acétate d’éthyle, puis avec 2 x 150 ml i de dichlorométhane. On sèche les extraits combinés et on les évapore pour obtenir un mélange des isomères 5-éthyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone et 7-éthyl-l-méthyl-3-méthyl-thio-4-quinolone, que l’on isole sous forme d’un solide huileux. On sépare les isomères par chromatographie liquide sous haute pression en utilisant une cartouche de 5,7 cm x 30 cm contenant 3^5 g de gel de silice.
Par élution avec un mélange 96:4 de dichlorométham et d’isopropanol à un débit de 200 ml/minute, on obtient les isomères suivants : j (a) la 5-éthyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d’un point de fusion de 148-150“, et (b) la 7-cthyl-l-méthyl-3-mcthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de I38-I4O0.
On cristallise les produits (a) et (b) dans du ! toluène et on les caractérise par le spectre de résonance I- magnétique nucléaire.
On prépare les composés ci-après de la même manièn sans adopter une chromatographie liquide sous haute pression (c) la l-méthyl-3-propylthio-4-quinolone d’un point de fusion de 74-76“ (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de - 31 - (d) la 3-éthylthio-l -méthyl-4-quinolone d'un point de fusion de 115-117° (dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique), (é) la 3-n-butylthio-l-méthyl-4-quinolone d'un point de fusion de 53-55° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger), (f) la 8-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 133-135° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger), * (g) un mélange des isomères 1,6,7-triméthyl-3-méthylthio-4-quinolone et 1,5}6-triméthyl-3-méthylthio-4-quinolone d'un point de fusion de 132-134°.
On isole les acrylates intermédiaires pour les quinolones (c) - (g) ci-dessus sous forme d'huiles que l'on soumet à une cyclisation en quinolones sans purification. Exemple 16 D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 12, on oxyde les sulfures (a) - (g) de l'exemple 15 en sulfoxydes suivants : (a) la 5-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un , point de fusion de 196-197°· On purifie le produit par cristallisation dans de l'éthanol en effectuant ensuite une chromatographie liquide sous haute pression sur du gel de silice, ainsi qu'une élution avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d1isopropanol à un débit de 200 ml/minute.
(b) la 7-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 227-229°.
- 32 - (c) la l-méthyl-3-propylsulfinyl-4-quinolone d'un point de j fusion de 153-155°· On purifie le produit par chromatographie sur couche de préparation avec du gel de silice en utilisant un mélange 95:5 de dichlorométhane et d'éthanol comme éluant et en soumettant le produit à une extraction avec de l'éthanol.
(d) la 3_©fhyisulfinyl-l-méthyl-4-quinolone d'un point de ; j fusion de 100-103°· On purifie le produit comme décrit | ci-dessus pour (c).
i . (e) la 3-n-butylsulfinyl-l-méthyl-4-quinolone d'un point de t i | fusion de 105-106°. On purifie ce produit comme décrit ci-dessus pour (c) après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger, puis dans un i j mélange de toluène et d'éther diéthylique.
: (f) la 8-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un | point de fusion de 147-148° (dans un mélange d'acétate ! j d'éthyle et de pétrole léger).
i i On isole le produit de l'oxydation de l'exemple 15 (g) par extraction avec du dichlorométhane. On purifie le produit par chromatographie liquide sous haute pression sur.
i du gel de silice. Par élution avec un mélange 45:45:10 d'acétate d'éthyle, de chlorure de méthylène et d'éthanol à un débit de 200 ml/minute, on obtient : l ! (g) la 1,5î6-triméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 250-252° (dans de l'éthanol) et (h) la 1,6,7-triméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 253-254° (dans de l'éthanol).
- 33 -
Exemple 12 D’une manière analogue à celle décrite à "l’exemple 6, on soumet les quinolones appropriées non substituées en position 1 à une méthylation pour obtenir les composés (a)-(f) suivants : (a) la (>-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 189-190°, (b) la 0-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un . point de fusion de 239-24I0 (dans de l’éthanol), , (c) la 0,7j8-triméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de I78-I790, (d) la 1,8-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 199-200°, (e) la S-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 170-1710, (f) la 1,7“diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 224-226° (dans de l'éthanol).
On prépare les 1-H-4-quinolones requises pour les réactions ci-dessus de la même manière que celle décrite à l'excr;ple 6. On transforme l'acide anthranilique approprié en benroxazine que l'on transforme ensuite en p-cétosulfo-xyde XI,qui subit ensuite une cyclisation pour donner la l-H-quv.’-olone XII : .VS ' “ Y -J SOCH, é ο γ —r 1 jr x AA m
H
j; ' - 34 - I "
De la sorte, on prépare les nouveaux produits 1 i intermédiaires ci-après. Au besoin, on effectue la cristal-j lisation avec de l’éthanol ou de l’acétate d’éthyle.
Benzoxazines et B-cétosulfoxydes Y X point de fusion (°) XI (point de fusion 6-OCH3 234-236 125-126 6-F 256-258* 95-97 j 6,7,8-(0CH3)3 250-252 97-98 I 8-CH, 278-280 148-149 I . 8-Cl 229-232 132-133 j 7-ch3 * 104-105 i j * composé connu. ’
I Suinolones de formule XII
i ! Y_ Point de fusion du composé 6-OCH3 255-257 j 6-F 214-215 i 6,7,8-(och3)3 171-173 i 8“CH3 249-250 ; 8-Cl 238-240 ! 7-CH2 238-240 ' Exemple 18 ! Pendant 24 heures, on chauffe à reflux un mélange de 1,035 g de 3-méthylsulfinyl-4-quinolone, de 1,38 g de carbonate de potassium anhydre, de 0,685 g de bromure de n-butyle et de 50 ml d’acétone sèche. On filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On dissout l’huile t i obtenue dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution avec ! de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On triture l’huile résiduelle avec du pétrole léger pour obtenir un produit solide.à savoir la l-n-butyl-3-méthylsulfinyl-4-cminolone - 35 - D’une manière analogue, on soumet la 3-méthyl-sulfinyl-4-quinolone à une alkylation avec les agents d’alkylation ci-après R10“V °ù V = Br ou Cl, pour obtenir les produits l-R^Q-3-méthylsulfinyl-4-quinolones ayant les points de fusion indiqués ci-après :
Rjq V Point de fusion du produit (°) n-pentyl Br 83-85 n-hexyl Br 77-78 * benzyl Br ' 210-212 * allyl Br 144-146 propargyl Br 245 (décomposition) ch2cooc2h5 ci 229-230
CH2CH20H Br I9O-I9I
3,4-diméthoxybenzyl Cl 151-152 ** * recristallisation dans du pétrole léger recristallisation dans de l’acétate d’éthyle.
Exemple 19
En adoptant le procédé décrit à l’exemple 12, on effectue les oxydations ci-après avec l’acide 3-chloro-perbenzoïque comme agent oxydant : (a) On oxyde la 7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone dans du chloroforme à 0-5° pour obtenir la 7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4~quinolone d’un point de fusion de '212-214° (dans un mélange d’acétate d’éthyle et de méthanol).
(b) On oxyde la 7-fluoro-1-méthyl-3-méthylthïo-4-quinoIone dans du dichlorométhane à 20° pour obtenir la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone d’un point de fusion de 231-236° (dans de l’éthanol).
- 30 - [ ! (c) On oxyde la l-méthyl-3-méthylsulfinyl-7-trifluoro- méthyl-4-quinolone dans du dichlorométhane à 0* pour ! obtenir la l-méthyl-3-méthylsulfonyl-7-trifluorométhyl- ί ' 4-quinolone d’un point de fusion de 300-301° (dans un j ; . mélange de méthanol et d’acétate d’éthyle).
| (d) On oxyde la 3-o-butylthio—l-méthyl—4-quinolone dans du chloroforme à 0° pour obtenir la 3-n-butylsulfonyl-l-i méthyl-4-quinolone d’un point de fusion de 107-107,5° (dans un mélange d’acétate d’éthyle et d.’éthanol).
(e) On oxyde la 3-éthylthio-l-méthyl-4-quinolone dans du dichlorométhane à 20° pour obtenir la 3-éthylsulfonyl-l-méthyl-4-quinolone d’un point de fusion de 164-166°.
(f) On oxyde la 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4- quinolone dans du chloroforme à 20° pour obtenir la 7-'t-hutyl-l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone d’un . point de fusion de 247-248° (dans de l’éthanol).
Exemple 20
On agite un mélange de 8,23 g de 7-méthoxy-l-méthy 3-méthylthio-4-quinolone, de 75 ml d’acide acétique glacial i et de 75 nil d’acide bromhydrique et on le fait bouillir à , reflux pendant 2 jours. On refroidit le mélange et on le verse dans 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé.
On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche pour obtenir la 7~hydroxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone d’un point de fusion de 285-288°.
Pendant une nuit, on chauffe à reflux un mélange de 1,65 g de ce composé, de 3,105 g de carbonate de potassium de 1,5 g de 1-iodobutane et de 150 ml d’acétone sèche. On filtre le mélange réactionnel chaud. On évapore le filtrat pour obtenir un solide collant que l’on triture avec de - Δ! -
On oxyde une portion de ce sulfure avec de l'acide 3- chloroperbenzoïque dans du chloroforme à -20° de l’a même manière que celle décrite à l'exemple 12 et l'on obtient la 7-n-butoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone d'un point de fusion de 148-150° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger).
Exemple 21 (a) D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 12, on oxyde le composé 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl- . 3-méthylthio-4-quinolone de l'exemple 13 pour obtenir la 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone * d'un point de fusion de 263-264° (dans de l'éthanol).
(b) De la même manière, on oxyde le composé l-méthyl-3-méthylthio~7-isopropyl-4-quinolone de l'exemple 13 pour obtenir le composé l-méthyl-3-méthylsulfinyl-7-isopropyl- 4- quinolone d'un point de fusion de 214-215° (dans de l'éthanol) .
Exemple 22
En adoptant les procédés décrits dans les exemples 11 et 12, on transforme la 3-méthylthioaniline en 3-(3-méthyl-thioanilino)-2-méthylthioacrylate de méthyle d'un point de fusion de 90-92°. On soumet cet acrylate à une cyclisation pour obtenir la 3,7~bis(méthylthio)-4-quinolone d'un point de fusion de 197-200° contenant l'isomère 5-méthylthio correspondant. On soumet ce produit à une méthylation avec du sulfate de diméthyle dans de 1'hydroxyde de potassium aqueux à la température ambiante pour obtenir un mélange de 1-méthyl-3j7“bis(méthylthio)-4~quinolone et de l-méthyl-3*5-bis(méthylthio )-4-quinolone. On sépare ce mélange par chromatographie liquide sous haute pression pour obtenir la l-méthyl-3,7-bis- -30- (mcthylthio)-4-quinolone d’un point de fusion de 154-155° (dans de l’éthanol). Par oxydation de ce composé avec l’acide 3-chloroperbenzoïque, on obtient la l-méthyl-3-méthylsulfinyl-7-méthylthio~4-quinolone d’un point de fusion de I96-I980 (dans de l’éthanol).
Exemple 23 D’une manière analogue à celle décrite à l’exemple 22, on prépare les composés suivants : le 3-(3~chloro-4-fluorc anilino)-2-méthylthioacrylate d’un point de fusion de 80-82°.
. Par cyclisation, on obtient un mélange des isomères 7-chloro- 6-fluoro-3-xnéthylthio-4-quinolone et 5~'chloro—6-fluoro- * 3-méthylthio-4-quinolone (point de fusion : 250-252°). On soumet ce produit à une méthylation pour obtenir un mélange des isomères 7-chloro-6-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone et 5-cHbro-6-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone (point de fusion : 90-93°). Par oxydation de ce produit avec l’acide 3-chloroperbenzoïque, on obtient un mélange des isomères 7~chloro-6-fluoro-l-méthyl-3-méthyl-sulfinyl-4-quinolone et 5-chloro-6—fluoro-1—méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone (point de fusion : 236-237°). Exemple 24
Pour· la préparation de comprimés, on soumet le mélange ci-après à une granulation à sec, puis on le comprime dans une machine afin d’obtenir des comprimés contenant chacu 10 mg d’ingrédient actif : 6,7-diméthoxy-l -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone 10 g Lactose 5 g
Phosphate de calcium 5 g
Amidon de maïs 5 g.
D’une manière analogue, on prépare des comprimés - jy -
Exemple 2ζ D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24y on prépare des comprimés contenant chacun 10 mg ou 25 mg de 1-méthyl-3-méthylsulfinyl“4“quinolone comme ingrédient actif.
Exemple 26
Lors de la préparation de comprimés à enrobage entérique, sur les comprimés décrits dans les exemples 24 et 25, on applique un mince revêtement de vernis shellac, puis = 20 revêtements d'acétophtalate de cellulose.
Exemple 27 * y
Lors de la préparation de capsules, on enferme un mélange de parties en poids égales de 6,7-diméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone et de phosphate de calcium dans des capsules de gélatine dure (gélules), chaque capsule contenant 10 mg d * ingrédi ent actif.
D'une manière analogue, on prépare des capsules contenant chacune 25 mg d'ingrédient actif.
Exemple 28 D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 27, on prépare des capsules contenant 10 mg ou 25 mg de l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone comme ingrédient actif. Exemple 29
Lors de la préparation de capsules à enrobage entérique, on enrobe les capsules des exemples 27 et 28 d'acétophtalate de cellulose de la manière habituelle.
Exemple 30
De la même manière que celle décrite à l'exemple 24, on prépare des comprimés contenant chacun 10 mg ou 25 mg d'un des ingrédients actifs suivants : - 4U - la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7-chloro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, la 7“tert-butyl-l-méthyl-3~méthylsulfinyl-4-quinolone.
Exemple 31 :j - De la même manière que celle décrite à l'exemple ! j 27, on prépare des capsules contenant chacune 10 mg ou 25 mg : des ingrédients actifs énumérés à l'exemple 30.
j ! Exemple 32
On prépare des suppositoires pesant 1 g et conte- * nant chacun 25 mg d'ingrédient actif de la manière habituelle en utilisant une base constituée de : * polyéthylène-glycol 4000 33$ !. polyéthylène-glycol 6000 47$ j eau 20%.
i i Parmi les ingrédients actifs appropriés, il y a ceux énumérés dans les exemples 24,'25 et 30.
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Claims (22)
1. Composés de quinolone répondant à la formule générale : - R5 1 Ri dans laquelle n représente'0, 1 ou 2 \ R^ représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un ► groupe hydroxy ou par rua groupe alcoxycarbonyle dont le groupe alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe allylej un groupe propynyle ou un groupe phénvl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R^, R^ et Rj-, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy * inférieur, un groupe alcanoyle inférieur, un atome d’halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyl inférieur-thio, à condition que : (a) lorsque R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène, que R2 représente un groupe méthyle et que R^ représente un groupe alkyle inférieur, R^ contienne plus d’un atome de carbone, et (b) lorsque et représentent chacun un atome d’hydrogène, que R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe 7-iné-thyle et que R^ représente un groupe éthyle, R^ contienne plus d’un atome de carbone. i ! ί
2. Composés de quinolone répondant à la formule [générale : D 0 8(0 ^r2 ! ' r5'\Aii y I ' *> \ e - dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 ; représente un group alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R£ représente un - î groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et .1 ! (a) représente un atome d’hydrogène et R^ représente un groupe 6-alcoxy inférieur, un groupe 8-alcoxy inférieur, un groupe 5-halo ou un groupe 6-halo j , (b) R^ représente un atome d’hydrogène et R^ i représente un groupe halo, alkyle inférieur, alcoxy inférieur i trifluorométhyle ou alkyl inférieur-thio,ou I - - | (c) R,. représente un groupe halo, alcoxy inférieur | ou alkyle inférieur et R. représente un groupe 6-alkyle infé- 1 4 ^ rieur, 6-alcoxy inférieur ou 6-halo d’une valeur différente de celle de Rj, i à condition que, lorsque R est un atome d’hydrogène, que Rc ! . . j est un groupe 7-méthyle et que R^ est un groupe éthyle, R0 si contienne plus d’un atome de carbone. .j 3* Composé suivant la revendication 2, caractéri« en ce que R^ et R£ représentent chacun un groupe méthyle.
4· Composé suivant la revendication 2, caractériî ; en ce que R^ représente un atome d’hydrogène et représent» un groupe halo, alkyle inférieur ou trifluorométhyle.
5· Composé suivant la revendication 4, caractéri! * _ ii en ce que R,. représente un groupe halo. - 43 -
6. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que représente un groupe 6-alcoxy inférieur et représente un groupe halo ou alcoxy inférieur.
7· Compose suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R^ représente un groupe 6—halo et représente un groupe alcoxy inférieur.
8. Composé suivant la revendication 43 caractérisé en ce que R^_ représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. î 9· La 7-fluoro-l-méthy1-3-méthylsulfinyl-4-quinoloi
10. Compositions thérapeutiques comprenant, comme w ingrédient actif, un composé de quinolone répondant à la formule générale : : * Rc ! . R1 dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 ; R^ représente un groupe . alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe hydrox ou par un groupe alcoxycarbonyle dont le groupe alcoxy contien 1 à 4 atomes de carbone j un groupe allyle ; un groupe propy-nyle ou un groupe phényl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; R^ représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone à condition que, lorsque n représente 0, R£ soit un groupe méthyle, tandis que R^, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome'd'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un - 44 - trifluorométhyle ou un groupe alkyl inférieur-thio, conjointement avec un support pharmaceutiquement acceptable.
11. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 10 sous une forme de dosage unitaire.
12. Compositions thérapeutiques suivant la reven-dication 11, caractérisées en ce que le dosage unitaire de l'ingrédient actif est de 0,1 à 90% en poids.
13. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 12 sous forme de comprimés, de capsules ou de suppositoires. z 14· Compositions thérapeutiques suivant l'une Ψ quelconque des revendications 10 à 13, caractérisées en ce que le composé de quinolone répond à la définition donnée dans l'une quelconque des revendications 2 à 8.
15. Compositions thérapeutiques suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisées en ce que le composé de quinolone est la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthyl-sulfinyl-4-quinolone.
16. Compositions thérapeutiques suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisées en ce · que le composé de quinolone est la l-méthyl-3-méthylsulfinyl- 4-quinolone.
17· Composés répondant à la formule générale définie dans la revendication 10, ces composés étant utilisés comme agents antihypertensifs. l8. Procédé de préparation de composés de quinolor suivant la revendication 1, dans lesquels n est égal à 1 et représente un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un β-cétosulfoxyde de formule général« g - 45 - R ° V^. Î-CH2S0CH3 R5 dans laquelle , R^* R^ et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, avec un orthoformiate de tri(alkyle inférieur).-
1. Procédé de préparation de composés de quinolone " suivant la revendication 1 dans lesquels n est égal à 1 et R~ * ^ représente un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ylure de formule générale : R3 0 0 © c-ch-so(ch3)2 ^-^JLnhRi r5 dans laquelle R^, } R^ et R,. ont les significations définies i ^ dans la revendication 1, avec un orthoformiate de tri(alkyle inférieur).
20. Procédé de préparation de composés de quinolone suivant la revendication ï, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un acrylate de formule générale : R3 >P00R6 R VS(0)»R2 4"Tv R J r5 1
5 R1 dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R,. ont les significations 1’ - 46 - |- i '
21. Procédé suivant la revendication 20, caracté- j risé en ce que n est égal à 1. i
22. Procédé de préparation de composés de quinoloi | ΐ suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste ! i _ a effectuer l'alkylation de la quinolone correspondante non | substituée en position 1. ! « · jj 23. Procédé de préparation de composés de quinoloi ij ! suivant la revendication 1 dans lesquels n est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à oxyder la quinolone cor- r respondante dans laquelle n représente 0 ou 1. ^ 24. Composés de quinolone répondant à la formule * générale : 0 3>S^v^N-S(0)nR2 ‘“W H dans laquelle n représente 0, 1 ou 2, représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R-, R. ό 4 et Rj, qui peuvent être identiques ou différents, représenten chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyl inférieur-thio, à condition que, lorsque R^, R^ et R^ !' i représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ contienne plus d'un atome de carbone.
25. Acrylates répondant à la formule générale : r3 “0R6 HDOr<o>A -4/- dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 ; représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou par un groupe alcoxy-carbonyle dont le groupe alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe allyle ; un groupe propynyle ou un groupe phényl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; R2 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R , R et R , O 3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent ’é. t chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyl inférieur-thio et R^ représente un groupe alkyle inférieur.
26. Ylures répondant à la formule générale : V^tf-?H-?0(CH )2 i R5 dans laquelle R^, R^, et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, avec les restrictions suivantes : " (a) au moins un des symboles R^, R^ et R^ est différent de l'hydrogène, et (b) lorsque R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène et que R^ représente un groupe 4-méthyle, R^ représente un groupe méthyle.
27- Procédé en vue de traiter l'hypertension chez un animal à sang chaud et chez l'être humain, caractérisé en ci
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| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8918952D0 (en) * | 1989-08-19 | 1989-10-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| FR2672597B1 (fr) * | 1991-02-07 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| IL100555A (en) * | 1991-02-07 | 2000-08-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2684671B1 (fr) * | 1991-11-20 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
| FR2680511B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant. |
| JP2002522388A (ja) * | 1998-08-03 | 2002-07-23 | ビーエーエスエフ コーポレーション | 性機能障害の治療のためのピリジノン |
| US6307050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-10-23 | R. T. Alamo Venture I Llc | Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US6458804B1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US6649764B2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-11-18 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers |
| US6730790B2 (en) * | 2002-03-01 | 2004-05-04 | R.T. Alamo Ventures I. Llc | Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178348A (en) * | 1961-02-08 | 1965-04-13 | Norwich Pharma Co | Hypotensive quinolines |
| GB1066919A (en) | 1964-04-03 | 1967-04-26 | Hoffmann La Roche | Novel benzyl amine derivatives |
| DE1770482A1 (de) * | 1968-05-22 | 1971-11-11 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxychinolinen |
| US3798219A (en) * | 1971-10-18 | 1974-03-19 | Warner Lambert Co | 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives |
| US3772301A (en) * | 1971-11-22 | 1973-11-13 | Warner Lambert Co | (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils |
| CH607848A5 (fr) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag | |
| GB1488411A (en) * | 1975-01-16 | 1977-10-12 | Wyeth John & Brother Ltd | 3,4-dihydro-4-arylquinolin-4-ol derivatives |
| US4124587A (en) * | 1976-03-01 | 1978-11-07 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones |
| US4127574A (en) * | 1976-03-01 | 1978-11-28 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones |
| DE2616995A1 (de) | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2616991A1 (de) | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2639257A1 (de) | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2639498A1 (de) | 1976-09-02 | 1978-03-09 | Bayer Ag | Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2641746C2 (de) | 1976-09-16 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2658183A1 (de) | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658804A1 (de) | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Kreislaufbeeinflussende mittel |
| DE2715182A1 (de) | 1977-04-05 | 1978-10-19 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| JPS5424882A (en) * | 1977-07-22 | 1979-02-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel heterocyclic compounds and their preparation |
| DE2747513A1 (de) | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
-
1980
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