CS221906B2 - Method of preparation of the 3-/alkylthio,alkylsulphinyl or alkylsulphonyl/-4-chinolone - Google Patents

Method of preparation of the 3-/alkylthio,alkylsulphinyl or alkylsulphonyl/-4-chinolone Download PDF

Info

Publication number
CS221906B2
CS221906B2 CS802156A CS215680A CS221906B2 CS 221906 B2 CS221906 B2 CS 221906B2 CS 802156 A CS802156 A CS 802156A CS 215680 A CS215680 A CS 215680A CS 221906 B2 CS221906 B2 CS 221906B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
methyl
compound
Prior art date
Application number
CS802156A
Other languages
English (en)
Inventor
Roy V Davies
James Fraser
Kenneth J Nichol
Raymond Parkinson
David B Yates
Original Assignee
Sim Malcolm F
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sim Malcolm F filed Critical Sim Malcolm F
Publication of CS221906B2 publication Critical patent/CS221906B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsuJfonyll-4-chinolonů
Vynález se týká způsobu přípravy Xalkylthio, alkylsulfinyl,. nebo alkylsulfsnyl)-4-chtnolotů obecného vzorce 1
kde obecné symboly maaí význam uvedený v bodě 1.
Látky obecného vzorce 1 maaí antihyppetenzivní vlastnosti.
Tento vynález se týká způsobu přípravy -A-chinolonů obecného vzorce I
3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-
S(O)nR2 (I) ve n R
I R2 kterém znamená
0,1 nebo 2,
R_q elkyl popřípadě substituovaný hydroxylem nebo θ,_4 alkoKykarbonylem, aHyl, propinyl nebo ^nzy^ kte fmýtový kruh je popMpa^ substituován jetoou nebo dvěma elkoxyskupinami s I až 4 atomy uhlíku,
Cl-4 aigi s tou podmínkou, že je R2 mee^y, zyjmenУ-li n 0,
Rj, Rg, ' Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenal vodík, R_4 alkyl, C^g alkoxyl, C2-4. akianool, halogen, triflurrenthyl nebo · alkylthioskupinu, s dalšími výhradami,
a) jestliže Rj, Rg, Rg známer^í vodík a R2 znamená methyl, pak R, obsahuje více než jeden atom uhlíku a
b) jestliže Rg a Rg znamenal vodík, znamená Rj vodík nebo 7-methyl a Rj znamená ethyl, pak . . R2 obsahuje více než jeden atom uhlíku.
Znemennáli R C,_g alkyl, obsahuje výhodně I až 4 atomy uhlíku. Příklady takových skupin pro R, až Rg jsou meetyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, ieobulyl, terč, bulyl, n-heppyl, n-oktyl, mmthoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, acetyl, propioityl, butyryl, meehyythio, ethylthio, propyythio a n-butylthooskupina.
Bylo zjištěno, že toxických dávek těchto ního tlaku.
látky obecného vzorce I mají antihypertenzivyí vljstnooti. Podání nelátek teplokeeviým živočchhům je účinné pro snížení zvýšeného krevVynález poskytuje způsob přípravy y-COLk^lthLo, а^уХтИ^у!, nebo alkytoulfonny)-A-chinolonů obecného vzorce I, vyznaa^í^ se tím, že se nechá reagovat beta-ketossufid, beta-ketosulfoxid nebo beta-ketosulfon obecného, vzorce II
O
II '
C-CH2S(O)nR2
NHR6 (II) nebo odppoídající ylid obecného vzorce III ”3 r4
nS
NHR, znamená OJ 2, znmmená vodík nebo R^ ve kterém R, až Rg mmaí výše uvedený význam n R6 (III) s esterem kyseliny ortomravenčí při 50 až 200 °C, s další alkylací chinolonů, ve kterých Rg má význam Rj a popřípadě oxidací chinolonů, ve kterých n znamená 0 nebo 1 za vzniku sloučenin, ve kterých'n znamená 1 nebo 2. Vhodné estery kyseliny ortomravenčí zahhnují například ti‘iCij_8 alkyl/estery kyseliny ortomravenčí a tribenzylester kyseliny ortomravenčí.
Reakci ieta-ketosslfidu, beta-ketosulfoxidu nebo beta-ketosulfonu obecného vzorce II lze provést běžnými způsoby· · pro tento typ reakcí, například Zahříváním směsi látky obecného vzorce II s esterem kyseliny ortomravenčí a bází ve vhodném rozpouštědle inertním с vlastní reakci. Jako vhodné báze lze použít organické báze nappíklad sekundární amin, jako je piperidin.
Reakci beta-ketossufidu, beta-Cetosulfoxidu nebo beta-ketosulfonu obecného vzorce II lze provést běžnými způsoby pro tento typ reakcí, například zahříváním směsi látky obecného vzorce II s esterem kyseliny ortomravenčí a bází ve vhodném rozpouštědle inertním C vlastní ' reakci. Jako vhodnou bázi lze pouuít organickou bázi, nappíklad terciární amin, jako je pyridin.
Reakci ylidů obecného vzorce III lze provést způsoby· běžnými pro tyto reakce, nappíklad zahříváním sméěi ylidu, esteru kyseliny ortomravenčí a kyseliny ve vhodném rozpouštědle inertním C vlastní reakci. Jako vhodnou kyselinu lze pouužt organickou karboxylovou Cysslinu, například alifatčckou karboxylovou kyselinu, jako je kyselina octová.
Výhodnými tri(C]_8 alCyDestery kyseliny ortomravenčí pro výše uvedené reakce jsou trimeUhless.er kyseliny ortomravenčí a triethylester kyseliny ortomravenčí.
Požadovaný beta-keloosžfid, .beta-ketosuufoxid, nebo beta-ketosulfon nebo ylid pro výše uvedené reakce lze připravit běžným způsobem, například z přísuušné N-Rg substiuuované kyseliny · antranilové. R^ť^l^c^zí této antranilové kyseliny s fosgenem. vzniká 1,2-dihydro-l-Rg-2,4-dioxo-J,1-/4H/-bluzoxaziu obecného vzorce IV
”6
Reakce dihydr-benz-xazinu obecného vzorce IV s aniontem sodné sooi melhhl-R2--užfidu, aniontem sodné soli melthl-R2--užf-xidu nebo aniontem sodné sooi meehhl-R2~sulf-nu běžným způsobem posscrtuje látku obecného vzorce II. Realccí. dihydrobenzoxazinu obecného vzorce IV (Rg = R) s metihy-di-CR^-suHo!nnuumylUem nebo melthl-di(R2)suLfonžumylilem (výhodné je, zn^r^ená-^^-i Rg meethl) vznnkají ylidy obecného vzorce III.
Alkylace se ve výše uvedené reakci provede.pomocí alkylačních činidel známých v obořu, nappíklad halogenidů R-Hal, Cde Hal znamená atom halogennu/chor, brom, nebo jod/, nebo di(Rj)sulfátů, . jako .. je diuelthlsužfát· Podobně oxidace S na SO nebo SO2, ' nebo oxidace SO na SO2, . se provede oxidačními činidly známými v oboru, nappíklad organickými perCyselinami jako je kyselina per^benz—vá a kyselina 3-chlorperbenz--vá a peroxidy, například peroxidem vodíku.
Pro terapeutické použítí lze účinnou látku podávat orálně, rektálně nebo parlntlrálnS, výhodně orálně. Z toho vyplývá, že farmaceutické přípravky vhodné pro sloučeniny podle vynálezu zahrnuuí známé formy farmaceutických pPípravCů pro orální, rektální nebe parenterální podání. FarmaacuuicCy vhodné nosiče pro ' tyto formy jsou v oboru farmacie dobře známé.
rerapeeuická účinnost látek obecného vzorce I byla demonstrována pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zatarnnjí nappíklad (A) orální podání účinných látek druhu spontánně hypertenzívních krys a (B) intadduodenální podání účinných látek druhu normotenzívních krys.
V testu (A) byly skupiny čtyř krys drženy bez potravy přes noc a jejich krevní tlak byl stanoven následujícím způsobem. Krysy byly umístěny do klícky při teplotě 38 °C s tím, že jejich ocasy byly vystrčeny děrami ven z klícek. ,
Po 30 . minutách pobytu v klícce byl změřen jejich krevní tlak použitím nafukovací manžety umístěné okolo kořene každého ocasu. Na manžetu byl vložen větší tlak, - než byl tlak předpokádaný. Tento tlak se zvolna snižoval a jako krevní tlak byl vzat ten, při kterém se objeeily arteriální pulsace. Pak byly krysy z klícek vyňaty a byla jim orálně podána testovaná - sloučenina ve formě roztoku nebo suspenze v 0·, 25% vodném roztoku kerjcχymeehylcelulózy. Mimo odečtení krevního tlaku před podáním léčiva, byl krevní tlak měřen 1,5 a 5,0 hodin po jeho poc^i^r^í. Látka byla označena jako účinná, jestliže poskktla 20% nebo větší snížení krevního tlaku při jednom z těchto časových intervalů.
V testu (B) byly skupiny tří krys anestetizovány a do krčních tepen jim byly zavedeny kanyyy. Tímto způsobem byl měřen duodenniní krevní tlak pomocí převodu z arteriální kanyly. Testovaná látka byla podána do duodena ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodném roztoku karbcxymethytceeulQzt. Krevní tlak byl zaznamenán před podáním léčiva a 30 minut po něm. Látky, které půsoobly 10% nebo větší snížení krevního tlaku byly označeny jako účinné.
U sloučenin podle příkladů 1 až 20 v rámci obecného vzorce I byla nalezena účinnost podle'jednoho nebo obou testů (A) nebo (B) při dávce 90 m/kg nebo méně.
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je 7-fluor-1-mettht-3-meehylsulffnt-4-chincOin.
Výhodné dávkování látek obecného vzorce I je obecně v . rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg/den, obmytojší je od 1 do 60 mg/kg/den.
Tento vynález dokládají, nááledující příklady, které -.-jej nijak neomeeuuí a ve kterých uváděné díly a procenta jsou hmoCnoctní a složení směsí rozpouštědel je udáváno objemově. Nové látky - byly charakterizovány jednou nebo několika z následnících speetrHních metod: nukleární mmg/etocW rezonance (h' nebo c'·^ infaačjrvjn1 nebo ^oIov1 spektroskopie. Navíc produkty podle příkladů měly iyhhcvjící elemeetární analýzy.
Příklad 1
10,2 g treejthylsufOooonjuejcdidu se přidá postupně během 20 minut při teplotě mstnosti k suspenzi 2,25- g 50% hydaidu sodného ve 47 ml suchého dimejhytsulfcxidu. Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě eϊsltltol±. Během. 5 minut se přidá suspenze 8,8 g známé sloučeniny, 1,2-dihydac-6,7ddimjthcxy-1-eejhyt-2,4-dioχc-3)1-(4H)bjenucχjuinu ve 110 ml suchého dieejhytsulfoxidu. Výsledný roztok še míchá při teplotě mísstuoi 3 hodiny, pak další 1 hodnu při 50 až 60 °C. Směs se ochlaď! a vije do 400 ml leclové voty. žlutcujljn1 sratonina se odd^í, prom/je etherem a suší ve - vakuu. Získá se nová sloučenina, dieethox.χssjfcnic-4,5-dieethcxt-2-eethyljLeincbentunymejhytid. teplota ^ní 150 až 153 .°C.
Směs 5,4 g tohoto yKu, 40 ml taieetlyг0oaCemαavenČanu, 40 ml absolutního alkoholu a 2,5 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu zpětného toku za míchání 3 hodiny. Směs se cdddeliljje na třetinu původního objemu a ochladí na teplotu míssanoH. Výsledný dej se pro^je etherem, rozpustí v acetonu a působí se na něj pjtrclehhejee (t. v. 60 až 80 °C). Výsledná pevná látka se od^trne a mší ve vakuu. Získá se 6,7-diejthc:Jχt-1-eejtht-3-eejhytlujfitt144-chinclct, t. t. 267 až 268 - °C ^o^klad.
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se přemění známá sloučenina 1,2-dihydro-1,6-dimetlhrl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzox8zin na nový yli‘d - · .dimethyloxoosUfonio-^-methyleminobenzoylmethylid, t. t. 148 až 150 °C, který pak reaguje s tremehly/χoxtemaaeenaanee za vzniku 16-dieetlhУ-3-eetlthУsslfinyl-4-chinxlonu, t,. t,. 202 'až 205 °C.
Příklad 3
16,8 g bezvodého uhličitanu draselného se postupně přidá k suspenzi . 11,7 g známé látky - 1,2-dihydro-5-chlor“2,4-dixxo-3,1-(4H)-benzoxazinu ve 110 ml suchého dim^tth^ysi^u-f^ool^du a směs se míchá při teplotě místnooi 20 minut. Během 12 minut se po kapkách za intenzivního míchání přidá 7 ml dieethyУssUfmtu a směs se nechá usaait. Kapaaina nad sraženinou se dekantuje do srnměi ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové (600 ml; 0,5 M HCC). Výsledná sraženina se oddděí, promyje vodou a suSí ve vakuu: Získá se 1,2-dihydrx-1-eethyУ-5-chlxr^(-dioxo-l, 1-(4H)-'btnzoxazin, t. t. 199 až 201 °C (za rozkl^uh
Stejrým způsobem jako v příkladu 1 se tento benzoxazin přemění na nový ylid -χosuUf-ti--6-chlor--mmethytmin-btnzoχleetthyid, t t. 72 až 73 °C (za rozkl^u) který pak reaguje s t,rimet^yl0oxeomtvenntnnee. Získá se 5-chlór-1-eetthl-3-methylsslfinyl-4-0^^1^ t. t. 208 až 210 °C (za rozkl^u).
PPíklad 4
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se přemění známá sloučenina, 12-dilχdr--1-eet^hrl-6-chl-r-2,4-iLxoo-3,1-(4H)-benzoxazin na nový ylid, dieet}hloxo-sUf,oni--5-chl-r-2-eethyltminoXennzχУπlethyУii, t. t. 115 °C který pak reaguje s tremetlyχ-oxtomtvennttnee. ZísW se 6-Oh.x?-1-mtt^yУ-^3-^[^e^^t^]^--su1:Lty:L-^4-chL^t-]^-n, t. 236 až 238 °C (za rozldafah
PPíklad 5
Foegen se nechá probubl^at 2 hodinky při 50° τ·χztoltee 9,5 g N-propyl.antraiilc^ kyseliny ve směěi 8 ml koncentrované kyseliny chy-r-v-dík-vé a 80 ml vody.
Výsledná sraženina se odiltiuje, promyje vodou a suší ve vakuu za vzniku nové sloučeninx ^^dihyúďo-l-ar-pχy-2,4-ii-oo-3,1-(4H)bttz-xazinu, t. t. 95 až 96 °C.
Stejným způsobeni jako v příkladu 1 sé tento benzoxazin přemění na nový ylid, iieetth'’y-xosuUf-ti--2-ρropχtaein-btnzoχymethχχid, t. t. 132 až 134 °C, který se pak nec^ reagovat s tremetlχyOoxtomavenntnnee. Získá se 3-meehylxulffnnX-1-pr-pyl-4-ihino-Lo, t. t. 126 až 128 °C (ze směsi aceton : ^ettylether).
PPíklad 6 .
5,0 g . 7-flu-r-3-eethχysuyťinyy44-chino-onu se rozpussí ve 250 ml horkého butanonu, který obsahuje 3,06 g bezvodého u^],i^čita^n^u draselného. Výsledná suspenze se míchá a přidá se po kapkách 2,09 ml iieee^hX8uSfátu. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a za horka zfiltruje. Filtrát se nechá o^ιΐι^έ^ϋ za vzniku krystalického produktu. Produkt se ^dd^ě! a suáí. Získá se 7-fSu-r-1-eetlrl-J-eethlX1uSfinyl-4-olin-l-n, t. t. 226 až 8 °C.
MetZpr-dtUct, 7-f lu-r-3-eeethXsuSfinχ1-4-clirl-l-n, se připraví následujícím způsobem.
Roztok 62 g 2-teino-4-fSuobeenzo-vé kyseliny ve vodném shličitanu sodném (44 g uhHčitanu sodného v 1,6 1 vody) se míchá a přikape se roztok 120 g foegenu v 500 ml toluenu během 1,5 hodiny. Výsledná suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnoosi. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší. Získá se 1,2-dihydro-3,1-4H-benzoxazin-2,4-dion, t. t. 217 až- 219 °C.
Směs 230 ml fimeetvlsuUfoxnfu, 300 ml toluenu a 20,7 g 50% (hmoO/hmot) disperze hydfidu sodněho v minerálním olej se oaitfívá 1 hodinu pod dusíkem na 65 až 70 °C pak se ochladí na teplotu místnooti oa tvorby aniontu sodné sooi dimeethlsuUfoxnfu. Výsledná suspenze se míchá pod dusíkem a výše uvedený benzooaain-2,4-fion (27,5 g) se přifá po ěástech. Výsledný roztok se -míchá 15 minut při teplotě místnoosi a pak nalije .do 3 1 etheru. 'Výsledná pevná látka - se oddflí inirncí a rozpustí ve 300 ml - vody. Roztok se otyselí ledovou kyselinou octovou na konečné pH 6,0. Roztok se nasslí pevným u^lj^či^a^nn^m draselným. Výsledná sraženina se oddfěLí, suší a retarystali.zuje ze směsi lthanol/(d.lthlLlthlr. Získá se nová sJ.ouča^ina, 2'-amino-4 - -fUoor-/2-methllsulfinyllce¢oilnnon, t. t. 115 až 117 °C.
g této - sloučeniny se r-zpuutí ve 160 ml tTnethhi^o^oo^or^aae^z^č^E^nu pod dusíkem při I00 °C. К výslednému roztoku se po kapkách přifá 7 ml piperWinu. Směs se oařtfívá za míclhání pod dusíkem na 120 °C. Vzo^aaící etaanol se nechá volně od^etíl-vat. Pak se ochladí na teplotu míssno-si. Pevný produkt se odfflí, suší a krystalizuje z ethanolu za použití aktivního uhhí. Získá se nová sloučenina, 7-fluor-3-meetýlssufnnal-4-chinolon, t. t. 265 °C.
Příklad 7
Stejrým způsobem reaguje - 2'-1О1по-4 z-chlor-(2-oethylsulfinyl)cceOilnnon. s triethhlortomravenčanem v - přítomno-si piperifinu za vzniku nové sloučeniny, 7-chlor-3-oollwlsulfinl144chhino-onu, t. t. 247 až 249 °C 65,8 g tatoto profuktu se rozpuutí ve vodném hydroxidu sodném (14 g - hydroxidu sodného ve 250 ml vody). Roztok se intenzívně míchá a po kapkách se přifá 30 ml fimeethhsuufátu během 20 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti falší 1 hodinu. Pevný produkt se oddfěí iittaací, promj vodou, suší a krystalizuje z ethanolu s aktivním uhlím. Získá se 7-chlor-1-oeehhl-3-mlhhlsuUfnolL.-4-chinol-n, t. t. 245 až 247 °C. .
Příklade
1,07 g 7-br-o-J-mothhlsuUfnnhl-4-chin-lonu se rozpuutí ve vodném tydroxifu draselném (0,3 g hydroxidu draselného ve 30 ml vody). Přifá se - 0,4 ml fioelthrlsuUfátu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě - místnoosi. Přifá se falších 0,5 ml fioeehhlsuUfátu a směs se aLkaJ-izuje na pH 9,0 přifáním 0,4N - vodného hydroxidu draselného. Výsledná směs se míchá přes noc. Pevný produkt se —filtruje e rekrystaluje z ethamolu. Získá se 7-brom-1-oelthl-J-mehhÍLUUfi.oll-4-chin-l-o, t. t. 248 až 249 °C.
Meezpirodukt, 7-br-m---mtlyhhUlfinyl-4-chio-loo, se připraví následujícím způsobem.
2-Amino-4-bromblnzoová kyselina reaguje s fosgenem za vzniku 7-br^om-1,2^(^ih^<^i^<^-^-^, 1-3H-benozxxlin-2,4-fnoou, t. - t 260 až 262 °C (za r-zlcladu). Tato ζΙ-^ιοΙο1 se přemění na novou - βΙ-^ιοΙο^ 2'-1о1оо-4*-ьг-о-(2 oelhhlssUfinylaacltofenon, t. t. 152 až 154 °C (z ethanolu). Tato sL^oučioí.oi reaguje s trlehhylo-moιaravnnaneeo v pří-omnooti piperifinu. Získá se 7-br-mЗ-mothhlsuUfinll-4-chio-l-o, t. t. 255 až 256 °C (z etaanolu). Tyto reakce byly provedeny obdobným způsobem jako v příkladu 1.
PPíklad 9
Ol roztoku 3-chlorpebbenzoové kyseliny (85%, 6,75 g) se přikape k míchanému roztoku 6,25 g 7-chlor- 1-oeehhl-3-mlhhllSUfiohl-4—chin-lc>nu ve 150 ml chloroformu. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnooti a pak opakovaně promne nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, aby se oIssraani peroxid. Výsledný roztok se suší nad bezvodým síranem ho^č^tým a pak 3e odpaaí. - Pevný zbytek se krystaluje z ethanolu s aktivním uhlím. Získá se 7-chl-r-1-o€etvl-3-molhhlssUfonol-4-chhno-io, t. t. 241 až 242 °c.
Příklad 10
Štejrým způsobem jako v příkldu 6 se mettylulí odpoovídaící 1-nesubstituované chinolony. Získají se následnicí sloučeniny a) až f).
a) 6-mtt^hoy-lнnmethl,--mmethll^lfιfllt^lι-4-chitslsn, t. t. 189 až 190 °C
b) 6-flusr·1-meth^гl_3“metthllsll’itll-4-chitslst, t. i. 239 až 241 °C
c) 6,7,8- trimethsxy-1-mtthl-3-methhllslfitll-4-chinslst, t. t. - Π8 až 179 °C
d) 1.8- didethyt-l-зethelhllsln1ytll-chchotsn? ,. . . 1 až 200 0C ,
e) 8-chhos-1-meehyl-3-meehhlsulfityl-4-chitslst, t. + . 170 až 171 Uc,
f) 1,7-dimet^hl-3-mtthllslfitll-·4-chitslst, t. t. 224 až 226 UC (z ethanolu).
Požadované 1-H-4-chinslsty pro výše uvedené reakce se připraví stejným způsobem Jako v příkladu 6. Vhodná antranilsvS kyselina se přemění na benzoxazin vzorce V, který se přemění na beta-ketssulfsxid vzorce VI, které se podrobí uzavření kruhu za vzniku 1-H-chitslstu vzorce VII
O
H (V)'
Y
nh2 coch2soch3 (VI)
(VII)
Tímto způsobem byly připraveny tásleddlící meeiprodukty. ByIMí třeba, byla provedena krystaliaace z ethanolu nebo ethylacetátu. .
Benzoxaziny a beta-ketssulf,sxidl
Ϊ V t. t. . °c VI t. t. °c
6-fOCH·. 234 až 236 125 až 126
6-F 256 až 258 95 až 97
6,7,8-((^3)3 250 až 252 97 až 98
8-CH3 278 až 280 148 až 149
8-C1 229 až 232 132 až 133
7-CH3 104 až 105
j
známá sloučenina
Chinolony vzorce VII
Y - t. t. °C ssoučeniny
6.-OCH 255 až 257
6-F 214 až 215
6,7,а-(сЖз)з 171 až 173
8-CHj 249 až 250
8-C1 238 až 240
7-CH3 238 až 240
Příklad 11 '
Směs 1,035 g 3-meehylsulfinyl-4-chinolonu, 1,38 g bezvodého uhličitanu draselného, 0,685 g n-butylbromidu a 50 ml suchého acetonu se refluxuje 24 hodin. Směs se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Výsledný olej se rozpuusí v 50 S. chlorofomu. Roztok se promyje vodou, suěí a · odpatí. Výsledný olej se trHuxuje s lehkým benzinem. Získá se pevný produkty ^n-buVl-J-mmt.F^su^^^-^chinolon, t. t. 103 až 105 °C·
Podobným způsobem se alkyluje 3-melhhl--ulfinll-4-chinolon následujícím alkylačním činidlem vzorce R^-V, kde V = Br nebo Cl, za vzniku produktů 1-R1Q-3-eeehylsulfinyl-4-chinolonů, které.mají dále uvedené teploty tání:
R10 V t. t. produktu (°C)
n-pentyl , Br ' 83 až 85
n-hexyl Br 77 až 78
benzyl Br 210 až 212 · .
eiiyi Br 144 až 146
propargyl . Br 245 (rozklad)
CH2COOC2H5 Cl 229 až 230
CHgCHgOH Br 190 až 191
3,4-di^me'thoxybanzyl Cl 151 až 152*
31 rekrystaoováno z H^lace^tu
Výchozí 3-methylsulfinyl-4-chinoSon se připraví reakcí 2'-aeino-2--mlhylssUfinlllCltofenonu s melhyllsterem kyseliny ortomravenčí způsobem popsaným v příkladu 6,

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alklluufOonll----hhnooOonů obecného vzorce I - (I) ve kterém znamená n 0,1 nebo 2,
Rj С1_з alty! popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylem s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylu, allyl, propinpl nebo benzyl, ve kterém je fenylový kruh poppípadě substiuuován jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku s tou podmínkou, že když n je 0 znamená Rg metthrl a
Rj R^, Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné znameenjí vodík, C^ alkyl, Cj_r alkoxyl, C2_4 alkanoyl, halogen, tJ^fj^l^uorneth^^L nebo ^.4 alkylthioskupinu s tou podmínkou, že
a) když Rj, Rj a Rj znameenaí vodík a Rg je mee^h!, obsahuje Rg více než jeden atom uhlíku a
b) když Rj a R jsou vo^^Lk, R r znamená vodík nebo 7-meehyl a R] je ethyl, obsahuje R^ více než jeden atom uhlíku, vyznačuje! se tím, že se nechá reagovat Oeta-'kleoiutí‘iU, Oeta-letisulfixiU nebo Seta-ketusulfun obecného vzorce II (II) nebo odpooldající ylid obecného vzorce III
O
II Θ ©
C—CH—SOfRglg
NHR.
«5 1 (III) ve kterých R, až Rj mmaí výše uvedený význam, n znamená 0,1 nebo 2,
Rg znamená halogen nebo má význam R, s esterem kyseliny urt(mrjvtnδí při t^lotě 50 až 200 °0, s následuje! altyla^ nů, ve kterých znamená Rg vodík za vzniku chiauluaů, ve kterých má Rg význam R| a s případnou oxidací chiaulunů, ve kterých .n je 0 nebo 1 na sloučeniny ve kterých je η 1 nebo 2.
2. Způsob podle bodu 1 , vjyznnču^cí se tím, že se jako výchozí sloučenina pobije jako ester kyseliny urtoeojvenδí toi/C1_4jlkyl/tsteo/kyseliay urtoeravtnδí a sloučenina obecného vzorce II nebo III, kde Rj znamená Cj_ealkyl a Rg, Rj a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znammenaí vodík, O^aHyl, Ο^βΐ^χγ!, halogen, trfftuoretthyl nebo C 1|_4jllylthioskuoiat a ostatní obecné symboly mmaí význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 7-fltii-1-eeehyУ-3-methyУsutfinyl-4-chinilc>nt, vyznaauuící se tím, že sloučenina obecného vzorce II, kde n je 1, Rg ' je meehyl, Rj a R^ znarneenaí vodík, Rj fluor v poloze 7 a Rg je metty!, se uvede do reakce s ^х^Ну^о^mravenčanem.
CS802156A 1979-03-27 1980-03-27 Method of preparation of the 3-/alkylthio,alkylsulphinyl or alkylsulphonyl/-4-chinolone CS221906B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7910558 1979-03-27
GB7939505 1979-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221906B2 true CS221906B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=26271029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS802156A CS221906B2 (en) 1979-03-27 1980-03-27 Method of preparation of the 3-/alkylthio,alkylsulphinyl or alkylsulphonyl/-4-chinolone

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4302460A (cs)
KR (1) KR840001612B1 (cs)
AT (1) AT379390B (cs)
AU (1) AU536616B2 (cs)
BG (2) BG37993A3 (cs)
CA (1) CA1151652A (cs)
CH (1) CH644366A5 (cs)
CS (1) CS221906B2 (cs)
DD (1) DD149608A5 (cs)
DE (2) DE3011994A1 (cs)
DK (1) DK151252C (cs)
EG (1) EG16606A (cs)
FI (1) FI77026C (cs)
FR (2) FR2452484A1 (cs)
GR (1) GR68007B (cs)
HK (1) HK94986A (cs)
HU (1) HU179845B (cs)
IE (1) IE49562B1 (cs)
IL (1) IL59710A (cs)
IT (1) IT1188916B (cs)
KE (1) KE3649D (cs)
LU (1) LU82295A1 (cs)
MX (1) MX6816E (cs)
MY (1) MY8600668A (cs)
NL (1) NL191306C (cs)
NO (1) NO156787C (cs)
NZ (1) NZ193167A (cs)
PH (1) PH16758A (cs)
PL (1) PL124037B1 (cs)
PT (1) PT71006A (cs)
RO (1) RO79397A (cs)
SE (1) SE455422B (cs)
SG (1) SG60886G (cs)
YU (1) YU42332B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4552884A (en) * 1984-01-13 1985-11-12 The Boots Company Plc Method of treating heart disease
EP0172004B1 (en) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8918952D0 (en) * 1989-08-19 1989-10-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2672597B1 (fr) * 1991-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL100555A (en) * 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2684671B1 (fr) * 1991-11-20 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2680511B1 (fr) * 1991-08-20 1995-05-19 Roussel Uclaf Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
JP2002522388A (ja) * 1998-08-03 2002-07-23 ビーエーエスエフ コーポレーション 性機能障害の治療のためのピリジノン
US6307050B1 (en) * 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6649764B2 (en) * 2001-10-25 2003-11-18 R. T. Alamo Ventures I, Llc Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers
US6730790B2 (en) * 2002-03-01 2004-05-04 R.T. Alamo Ventures I. Llc Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178348A (en) * 1961-02-08 1965-04-13 Norwich Pharma Co Hypotensive quinolines
GB1066919A (en) 1964-04-03 1967-04-26 Hoffmann La Roche Novel benzyl amine derivatives
DE1770482A1 (de) * 1968-05-22 1971-11-11 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxychinolinen
US3798219A (en) * 1971-10-18 1974-03-19 Warner Lambert Co 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives
US3772301A (en) * 1971-11-22 1973-11-13 Warner Lambert Co (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils
CH607848A5 (cs) * 1974-06-04 1978-11-30 Bayer Ag
GB1488411A (en) * 1975-01-16 1977-10-12 Wyeth John & Brother Ltd 3,4-dihydro-4-arylquinolin-4-ol derivatives
US4124587A (en) * 1976-03-01 1978-11-07 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
US4127574A (en) * 1976-03-01 1978-11-28 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
DE2616995A1 (de) 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2616991A1 (de) 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2639257A1 (de) 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2639498A1 (de) 1976-09-02 1978-03-09 Bayer Ag Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2641746C2 (de) 1976-09-16 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658804A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2715182A1 (de) 1977-04-05 1978-10-19 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
JPS5424882A (en) * 1977-07-22 1979-02-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compounds and their preparation
DE2747513A1 (de) 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen

Also Published As

Publication number Publication date
FI77026B (fi) 1988-09-30
FR2452484B1 (cs) 1983-08-12
FI800923A (fi) 1980-09-28
FR2468367A1 (fr) 1981-05-08
FR2468367B1 (cs) 1983-09-30
HU179845B (en) 1982-12-28
KR830001898A (ko) 1983-05-19
AU5670280A (en) 1980-10-02
DK151252B (da) 1987-11-16
DD149608A5 (de) 1981-07-22
DK151252C (da) 1988-05-16
KE3649D (en) 1986-08-01
YU42332B (en) 1988-08-31
MX6816E (es) 1986-08-05
PL124037B1 (en) 1982-12-31
PH16758A (en) 1984-02-15
IT8048262A0 (it) 1980-03-26
IE49562B1 (en) 1985-10-30
NL8001771A (nl) 1980-09-30
LU82295A1 (fr) 1981-04-17
NO156787B (no) 1987-08-17
YU84980A (en) 1983-09-30
SG60886G (en) 1987-03-27
DE3051205C2 (de) 1991-01-24
NO156787C (no) 1987-11-25
FI77026C (fi) 1989-01-10
DK130180A (da) 1980-09-28
CA1151652A (en) 1983-08-09
NZ193167A (en) 1984-08-24
NO800881L (no) 1980-09-29
US4302460A (en) 1981-11-24
HK94986A (en) 1986-12-12
IL59710A (en) 1984-01-31
BG37836A3 (en) 1985-08-15
IT1188916B (it) 1988-01-28
DE3011994A1 (de) 1980-10-16
NL191306C (nl) 1995-05-16
NL191306B (nl) 1994-12-16
GR68007B (cs) 1981-10-26
BG37993A3 (en) 1985-09-16
AT379390B (de) 1985-12-27
DE3011994C2 (cs) 1991-06-27
SE8002345L (sv) 1980-11-14
IT8048262A1 (it) 1981-09-26
AU536616B2 (en) 1984-05-17
IE800567L (en) 1980-09-27
KR840001612B1 (ko) 1984-10-11
EG16606A (en) 1989-01-30
PL223050A1 (cs) 1981-01-30
RO79397A (ro) 1982-06-25
CH644366A5 (fr) 1984-07-31
FR2452484A1 (fr) 1980-10-24
PT71006A (en) 1980-04-01
SE455422B (sv) 1988-07-11
MY8600668A (en) 1986-12-31
ATA161880A (de) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS221906B2 (en) Method of preparation of the 3-/alkylthio,alkylsulphinyl or alkylsulphonyl/-4-chinolone
JP6629218B2 (ja) Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用
CA3120880A1 (en) Thrb receptor agonist compound and preparation method and use thereof
HU217080B (hu) Új eljárás imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállítására
CS390691A3 (en) Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines
CZ291368B6 (cs) Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu
JPH05222048A (ja) 水溶性カンプトテシン誘導体
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
CZ9302005A3 (en) Azaquinoxalines, process of their preparation and their use
NO321536B1 (no) 3&lt;alfa&gt;-Hydroksy-3&lt;beta&gt;-metoksymetyl-21-heterocyklisk substituerte steroider med bedovende aktivitet
JPS6340792B2 (cs)
PL178591B1 (pl) Nowe związki, fluorowane pochodne 17beta-podstawionego 4-aza-5alfa-androstan-3-onu oraz kompozycja farmaceutyczna
JPS62142198A (ja) 新規中間体
JPS6383095A (ja) ４−置換６−アルキリデンアンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
KR830000026B1 (ko) 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU196188B (en) Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them
DK152674B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
GB2171995A (en) Pharmaceutically active 8-heteroarylthio-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolines
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JPH0114235B2 (cs)
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用