JPS584034B2 - ６−フエニル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，３，４〕ベンゾトリアゼピン類の製造法 - Google Patents
６−フエニル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，３，４〕ベンゾトリアゼピン類の製造法Info
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- JPS584034B2 JPS584034B2 JP49098322A JP9832274A JPS584034B2 JP S584034 B2 JPS584034 B2 JP S584034B2 JP 49098322 A JP49098322 A JP 49098322A JP 9832274 A JP9832274 A JP 9832274A JP S584034 B2 JPS584034 B2 JP S584034B2
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C251/72—Hydrazones
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、有機化合物の製造法、さらに詳しくは式
（ 式中、Ｒ’は炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ１
は水素または上に定義したアルキルであり、そしてＲ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素または塩素である。
は水素または上に定義したアルキルであり、そしてＲ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素または塩素である。
）の６−フエニルーｓ−｝リアゾロ〔４・３−ａ〕〔１
・３・４〕ペンゾトリアゼピン類の製造法に関する。
・３・４〕ペンゾトリアゼピン類の製造法に関する。
これらの新規な化合物およびそれらの製造過程は、次の
反応式によって表わされる。
反応式によって表わされる。
ここで、Ｒ１ は炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素または塩素であり、そし
てＸは塩素または臭素である。
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素または塩素であり、そし
てＸは塩素または臭素である。
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである式■の化合物を製
造するとき、前記化合物■Ａを塩基およびハロゲン化ア
ルキル、たとえば塩基としてＮａＨおよび臭化メチル、
エチル、プロピルもしくはイソプロピルまたはヨウ化メ
チル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルで処理す
る。
造するとき、前記化合物■Ａを塩基およびハロゲン化ア
ルキル、たとえば塩基としてＮａＨおよび臭化メチル、
エチル、プロピルもしくはイソプロピルまたはヨウ化メ
チル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルで処理す
る。
Ｒが水素であるとき、後記製法において示すように特別
な方法が必要である。
な方法が必要である。
本発明のより望ましい化合物は、式
ここで、Ｒ０’は炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ１
は水素または炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ４′
は塩素であり、そして、Ｒ２′およびＲ３′は水素また
は塩素である、の化合物である。
は水素または炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ４′
は塩素であり、そして、Ｒ２′およびＲ３′は水素また
は塩素である、の化合物である。
最も望ましい化合物は、式
ここで、Ｒ０”は炭素数１〜３のアルキルであり、そし
てＲ２”およびＲ４″は水素または塩素である、の化合
物である。
てＲ２”およびＲ４″は水素または塩素である、の化合
物である。
さらに本発明は、式■Ａ，■Ｂおよび■Ｃの化合物を含
む式■の化合物の製薬上許容される酸付加塩の製造法を
その範囲に含む。
む式■の化合物の製薬上許容される酸付加塩の製造法を
その範囲に含む。
本発明の方法は、式Ｉの化合物をＮ−ハロ酸アミド、た
とえばブロモこはく酸イミド、Ｎ−プロモアセトアミド
などヂ処理し、そして式■の化合物を無水ヒドラジンま
たはその鉱酸塩および塩基で低級アルカノール、たとえ
ばエタノール中で７０〜１２０℃においてある時間処理
して式■Ａの化合物を生成させることからなる。
とえばブロモこはく酸イミド、Ｎ−プロモアセトアミド
などヂ処理し、そして式■の化合物を無水ヒドラジンま
たはその鉱酸塩および塩基で低級アルカノール、たとえ
ばエタノール中で７０〜１２０℃においてある時間処理
して式■Ａの化合物を生成させることからなる。
化合物■Ａはそのまま使用でき、または普通の方法、た
とえばアルカリ金属の水素化物またはアルコキシドおよ
びハロゲン化アルキルにより２５〜１００℃においてア
ルキル化できる。
とえばアルカリ金属の水素化物またはアルコキシドおよ
びハロゲン化アルキルにより２５〜１００℃においてア
ルキル化できる。
炭素数１〜３の低級アルキル基の例は、メチル、エチル
、プロピルおよびイソプロピルである。
、プロピルおよびイソプロピルである。
式■（式■Ａ、■Ｂおよび■Ｃを含む）の新規な化合物
およびその酸付加塩は、ほ乳類および鳥類において、鎮
静、静神安定および筋弛緩作用を示す。
およびその酸付加塩は、ほ乳類および鳥類において、鎮
静、静神安定および筋弛緩作用を示す。
本発明における式■の酸付加塩は、塩化水素酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、シクロ
ヘキサンスルフアミン酸塩、メタンスルホン酸塩などで
あり、これらの酸付加塩は式■の化合物を化学量論的計
算量の選択した製薬，上許容される酸と反応させること
によって製造される。
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、シクロ
ヘキサンスルフアミン酸塩、メタンスルホン酸塩などで
あり、これらの酸付加塩は式■の化合物を化学量論的計
算量の選択した製薬，上許容される酸と反応させること
によって製造される。
８−クロロ−１−メチル−６−フエニル−４Ｈ−Ｓ−ト
リアゾロ（４−３−ａ）（１・３・４）ペンゾトリアゼ
ピンの鎮静作用は、次の二十日ねずみの試験によって示
される。
リアゾロ（４−３−ａ）（１・３・４）ペンゾトリアゼ
ピンの鎮静作用は、次の二十日ねずみの試験によって示
される。
チムニー （ ｃｈｉ ｍｎｅｙ ） 試験： （ Ｍ
ｅｄ ，Ｅｘｐ，４、１４５（１９６１）） ：５０％
の二十日ねずみに対する有効腹腔内投与（ＥＤ５０）は
１．０ｍｇ／ｋｇである。
ｅｄ ，Ｅｘｐ，４、１４５（１９６１）） ：５０％
の二十日ねずみに対する有効腹腔内投与（ＥＤ５０）は
１．０ｍｇ／ｋｇである。
この試験は、二十日ねずみが垂直ガラスシリンダーを３
０秒以内でバックアップ（ ｂａｃｋ ｕｐ ）および
バックアウト（ ｂａｃｋ ｏｕｔ ）する能力を決定
する。
０秒以内でバックアップ（ ｂａｃｋ ｕｐ ）および
バックアウト（ ｂａｃｋ ｏｕｔ ）する能力を決定
する。
有効投与量において、５０％の二十日ねずみはそれをな
すことができない。
すことができない。
皿テスト：ペトリ皿（直径１０ｃｍ、高さ５ｃｍ，木の
削りくずの中に部分的に埋め込まれている）中の二十日
ねずみは、処理しないとき、非常に短かい時間にはい出
る。
削りくずの中に部分的に埋め込まれている）中の二十日
ねずみは、処理しないとき、非常に短かい時間にはい出
る。
３分間より長い時間皿の中に残る二十日ねずみは精神安
定効果を示す。
定効果を示す。
ＥＤ５０は５０％の二十日ねずみが皿の中に残るときの
試験化合物の投与量に等しい。
試験化合物の投与量に等しい。
この試験におげるＥＤ ５０ （腹腔内投与）は１６ｍ
ｇ／ｋｇであった。
ｇ／ｋｇであった。
台試験：未処置の二十日ねずみは１分より短かい時間に
台から標準の二十日ねずみの箱の床へ下りる。
台から標準の二十日ねずみの箱の床へ下りる。
精神安定化された二十日ねずみは１分間以上台の上にと
どまる。
どまる。
ＥＤ ５０ （腹腔内投与）は３．１ｍｇ／ｋｇである
。
。
ニコチン拮抗作用試験：６匹の群の二十日ねずみに試験
化合物（８−クロロー１−メチル−６−フエニル−４Ｈ
−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾ
トリアゼピン）を注射する。
化合物（８−クロロー１−メチル−６−フエニル−４Ｈ
−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾ
トリアゼピン）を注射する。
３０分経過してから、対照（未処置）二十日ねずみを含
めた二十日ねずみに、サリチル酸ニコチンを注射する（
２ｍｇ／ｋｇ）。
めた二十日ねずみに、サリチル酸ニコチンを注射する（
２ｍｇ／ｋｇ）。
対照ねずみは過度の興奮、すなわち（１）連続的けいれ
ん、つい董２）緊張性伸筋発作、ついで（３）死を示す
。
ん、つい董２）緊張性伸筋発作、ついで（３）死を示す
。
試験化合物の０．０７ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与すると、
（３）に対して５０％の二十日ねずみが保護された（Ｅ
Ｄ５０）。
（３）に対して５０％の二十日ねずみが保護された（Ｅ
Ｄ５０）。
８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−ト
リアゾロ〔４・３−ａ〕（１・３・４〕ペンゾトリアゼ
ピンのしＤ５ｏ値（ｍｇ／ｋｇ、腹腔投与マウス）は＞
１００であった。
リアゾロ〔４・３−ａ〕（１・３・４〕ペンゾトリアゼ
ピンのしＤ５ｏ値（ｍｇ／ｋｇ、腹腔投与マウス）は＞
１００であった。
その他の化合物の薬埋データは次のとおりである。
本発明における製薬の形態は、経口的、非経口的、およ
び直腸への使用に適した製薬組成物、たとえば錠剤、粉
末小包、カシエー、糖剤、カプセル、溶液、懸濁液、滅
菌注射用形態、坐薬、ブジ−などである。
び直腸への使用に適した製薬組成物、たとえば錠剤、粉
末小包、カシエー、糖剤、カプセル、溶液、懸濁液、滅
菌注射用形態、坐薬、ブジ−などである。
適当な希釈剤または担体、たとえば炭水化物（ラクトー
ス）、たん白質、脂質、りん酸カルシウム、とうもろこ
しでん粉、ステアリン酸、メチルセルロースなどを担体
としてまたはコーティング用に使用できる。
ス）、たん白質、脂質、りん酸カルシウム、とうもろこ
しでん粉、ステアリン酸、メチルセルロースなどを担体
としてまたはコーティング用に使用できる。
水および油、たとえばやし油、ごま油、べにばな油、綿
実油、ピーナツツ油を、活性薬剤の溶液または懸濁液の
調製に使用できる。
実油、ピーナツツ油を、活性薬剤の溶液または懸濁液の
調製に使用できる。
甘味剤、着色剤や香味剤を加えてもよい。
ほ乳類および鳥類の食物予備混合物を、でん粉、オート
ミール、乾燥魚肉、魚粉などを用いて調製できる。
ミール、乾燥魚肉、魚粉などを用いて調製できる。
トランキライザーとして、式■の化合物は０．０５〜５
．０ｍｇ／ｋｄ、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ
の投与量で、前述のように経口的にまたは注射用配合物
の形で使用して、たとえば動物が移動するとき起こるよ
うな、ほ乳類または鳥類の緊張または不安を緩和するこ
とができる。
．０ｍｇ／ｋｄ、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ
の投与量で、前述のように経口的にまたは注射用配合物
の形で使用して、たとえば動物が移動するとき起こるよ
うな、ほ乳類または鳥類の緊張または不安を緩和するこ
とができる。
大きいほ乳類（５ｋｇ以上）に対しては、より低い投与
量が好ましい。
量が好ましい。
式■の化合物の他の酸付加塩をつくることができ、たと
えばフルオロケイ酸付加塩は有用なガ防除化合物であり
、またトリクロロ酢酸付加塩はジョンソン早（ Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ ｇｒａｓｓ ） 、バーミュダ草（ Ｂｅｒ
ｍｕｄａ ｇｒａｓｓ ）、イエロー・フォックステイ
ル（ ｙｅｌｌｏｗ ｆｏｘｔａｉｌ ）、グリーン・
クオツクステイル（ ｇｒｅｅｎ ｆｏｘｔａｉｌ ）
およびひめかもじぐさの除草剤として有用である。
えばフルオロケイ酸付加塩は有用なガ防除化合物であり
、またトリクロロ酢酸付加塩はジョンソン早（ Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ ｇｒａｓｓ ） 、バーミュダ草（ Ｂｅｒ
ｍｕｄａ ｇｒａｓｓ ）、イエロー・フォックステイ
ル（ ｙｅｌｌｏｗ ｆｏｘｔａｉｌ ）、グリーン・
クオツクステイル（ ｇｒｅｅｎ ｆｏｘｔａｉｌ ）
およびひめかもじぐさの除草剤として有用である。
本発明の方法の式Ｉの出発物質の置換または未置換のも
のは、米国特許３７０９８９８およびベルギー国特許７
８７７３１に記載されている。
のは、米国特許３７０９８９８およびベルギー国特許７
８７７３１に記載されている。
式■の他の出発物質は製法に示すようにして合成される
。
。
本発明の方法を実施するとき、選択した式■の化合物を
、不活性溶媒中で６０〜８０℃においてＮ−ハロ酸アミ
ドで１〜６時間ハロゲン化する。
、不活性溶媒中で６０〜８０℃においてＮ−ハロ酸アミ
ドで１〜６時間ハロゲン化する。
好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−プロモアセトアミドおよ
びＮ−ブロモこはく酸イミドまたはそれらと類似のクロ
ロ化合物である。
びＮ−ブロモこはく酸イミドまたはそれらと類似のクロ
ロ化合物である。
不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
などあり、そして好ましい温度は混合物の還流温度であ
る。
などあり、そして好ましい温度は混合物の還流温度であ
る。
このようにして得られた化合物■を単離し、ふつうの方
法により精製する。
法により精製する。
ついで化合物■および無水ヒドラジンまたはヒドラジン
鉱酸塩および塩基を、水の含まない炭素数２〜４の低級
アルカノール中で７０〜１２０℃に加熱する。
鉱酸塩および塩基を、水の含まない炭素数２〜４の低級
アルカノール中で７０〜１２０℃に加熱する。
ヒドラジン鉱酸塩は通常ヒドラジン塩酸塩またはヒドラ
ジン硫酸塩であり、そして塩基は通常酢酸ナトリウムで
ある。
ジン硫酸塩であり、そして塩基は通常酢酸ナトリウムで
ある。
低級アルカノールはエタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど
ある。
−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど
ある。
反応時間は２４〜１６８時間であり、そして温度は好ま
しくは混合物の還流温度である。
しくは混合物の還流温度である。
この期間後、反応混合物を塩基、たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素
カリウムで中和する。
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素
カリウムで中和する。
式■Ａの生成物は、常法、たとえば抽出、クロマトグラ
フイー、結晶化、昇華などにより単離する。
フイー、結晶化、昇華などにより単離する。
化合物■Ａのアルカリ誘導体は、不活性有機溶媒中に溶
けた化合物■Ａを塩基で、ついで塩化アルキル、臭化ア
ルキルまたはヨウ化アルキルで処理して得られる。
けた化合物■Ａを塩基で、ついで塩化アルキル、臭化ア
ルキルまたはヨウ化アルキルで処理して得られる。
好ましい溶媒はＮ−Ｎ−ジアルキルアルカン酸アミド、
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジエチルホルムアミドなどである。
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジエチルホルムアミドなどである。
塩基は好ましくはナトリウムまたはカリウムの水素化物
、メトキシドまたはエトキシドである。
、メトキシドまたはエトキシドである。
化合物■Ａと塩基の反応は２０〜１００℃において１５
〜６０分間行なう。
〜６０分間行なう。
ついで選択したアルキル化剤、たとえば臭化メチル、エ
チル、プロピルもしくはイソプロピル、またはヨウ化メ
チル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルをその場
で加え、この混合物を１〜１８時間２５〜１００℃にお
いて反応させる。
チル、プロピルもしくはイソプロピル、またはヨウ化メ
チル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルをその場
で加え、この混合物を１〜１８時間２５〜１００℃にお
いて反応させる。
生成物を回収し、単離し、そしてふつうの手段、たとえ
ば抽出、クロマトグラフイー、および結晶化により精製
する。
ば抽出、クロマトグラフイー、および結晶化により精製
する。
次の製法および実施例により、本発明の方法および生成
物を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
物を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例 １
８−クロロー１−メチル−６−フエニル−４Ｈ−Ｓ−ト
リアゾロ（４−３−ａ〕〔１−３−４］ペンゾトリアゼ
ピン ［Ａ）５−クロロ−２−（３−メチル−４Ｈ−１・２・
４ −トリアゾールー４−イル）ペンゾフエノン ジョーンズ（ Ｊｏｎｅｓ ）試薬（０．５ｍｌ）を、
１ｍｌ （１）氷酢酸中の４−（４−クロロ−α−フエ
ニル−ｏ−トリル）−３−メチル−４Ｈ−１・２・４−
トリアゾール（０．２８５ｇ、１００ミリモル）の溶液
へ加えた。
リアゾロ（４−３−ａ〕〔１−３−４］ペンゾトリアゼ
ピン ［Ａ）５−クロロ−２−（３−メチル−４Ｈ−１・２・
４ −トリアゾールー４−イル）ペンゾフエノン ジョーンズ（ Ｊｏｎｅｓ ）試薬（０．５ｍｌ）を、
１ｍｌ （１）氷酢酸中の４−（４−クロロ−α−フエ
ニル−ｏ−トリル）−３−メチル−４Ｈ−１・２・４−
トリアゾール（０．２８５ｇ、１００ミリモル）の溶液
へ加えた。
この溶液を室温で２時間攪拌し、４時間還流させた（水
蒸気浴）。
蒸気浴）。
さらに０．５ｍｌのジョーンズ試薬を加え、溶液をさら
に１時間還流させた。
に１時間還流させた。
この反応混合物を５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶
液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。
液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、回転蒸発器で濃縮すると、黄色固体が得られた。
、回転蒸発器で濃縮すると、黄色固体が得られた。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると融点１６４〜１
６６℃の白色プリズムとして１８０ｍｇ（６１％）の５
−クロロ−２−（３−メチル−４Ｈ−１・２・４−トリ
アゾール−４−イル）ペンゾフエノンが得られた。
６６℃の白色プリズムとして１８０ｍｇ（６１％）の５
−クロロ−２−（３−メチル−４Ｈ−１・２・４−トリ
アゾール−４−イル）ペンゾフエノンが得られた。
再結晶すると融点は１６７．５〜１６９℃となり、これ
は真の試料の融点と一致した。
は真の試料の融点と一致した。
（Ｂ）５−クロロ−２−（３−ブロモ−５−メチル−４
Ｈ−１・２・４−トリアゾール−４−イル）ペンゾフエ
ノン ３−クロロ−２−〔３−メチル−４Ｈ−１・２・４−Ｈ
アゾール−４−イル〕ペンゾフエノン（２．９８ｇ、０
．０１モル）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１．９６ｇ
、０．０１１モル）および四塩化炭素（２００ｍｌ）の
攪拌混合物を窒素雰囲気下に３時間還流させ、冷却し、
そしてクロロホルムで処理して沈でんを溶解する。
Ｈ−１・２・４−トリアゾール−４−イル）ペンゾフエ
ノン ３−クロロ−２−〔３−メチル−４Ｈ−１・２・４−Ｈ
アゾール−４−イル〕ペンゾフエノン（２．９８ｇ、０
．０１モル）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１．９６ｇ
、０．０１１モル）および四塩化炭素（２００ｍｌ）の
攪拌混合物を窒素雰囲気下に３時間還流させ、冷却し、
そしてクロロホルムで処理して沈でんを溶解する。
この溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空濃縮する。
真空濃縮する。
残留物をメタノ−ル／酢酸エチルから結晶すると５−ク
ロロ−２−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−１・２・
４−トリアゾール−４−イル）ペンゾフエノンが３回の
収量：０．２２ｇ、融点１９７．５〜１９９℃；０．７
１ｇ、融点１９６〜１９７．５℃および１．１１ｇ、融
点１９２〜１９４℃（収率６０％）で得られる。
ロロ−２−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−１・２・
４−トリアゾール−４−イル）ペンゾフエノンが３回の
収量：０．２２ｇ、融点１９７．５〜１９９℃；０．７
１ｇ、融点１９６〜１９７．５℃および１．１１ｇ、融
点１９２〜１９４℃（収率６０％）で得られる。
分析試料の融点は２００〜２０１℃であった。
分析Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＣＩＮ３Ｏに対する計算値：Ｃ、
５１、０２；Ｈ，２．９４； Ｂｒ，２１．２２；Ｃｌ，９．４１： Ｎ，１１．１６． 実測値：Ｃ、５０．２３；Ｈ、２．８８；Ｂｒ，２１．
１９：ＣＩ，９．４８： Ｎ，１１．１７， （Ｃ）最終目的化合物 ５−クロロ−２−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−１
・２・４−トリアゾール−４−イル）ペンゾフエノン（
１．７ｇ、０．００５モル）、硫酸ヒドラジン（１．９
５ｇ、０．０１５モル）、酢酸ナトリウム（２．８７ｇ
、０．０３５モル）および無水エタノ−ル（５０ｍｌ）
の攪拌混合物を、窒素雰囲気下に４１時間３０分還流す
る。
５１、０２；Ｈ，２．９４； Ｂｒ，２１．２２；Ｃｌ，９．４１： Ｎ，１１．１６． 実測値：Ｃ、５０．２３；Ｈ、２．８８；Ｂｒ，２１．
１９：ＣＩ，９．４８： Ｎ，１１．１７， （Ｃ）最終目的化合物 ５−クロロ−２−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−１
・２・４−トリアゾール−４−イル）ペンゾフエノン（
１．７ｇ、０．００５モル）、硫酸ヒドラジン（１．９
５ｇ、０．０１５モル）、酢酸ナトリウム（２．８７ｇ
、０．０３５モル）および無水エタノ−ル（５０ｍｌ）
の攪拌混合物を、窒素雰囲気下に４１時間３０分還流す
る。
この混合物を真空濃縮し、残留物を水と混合し、炭酸水
素ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出する。
素ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出する。
抽出液をプラインで洗い、無水炭酸カリウム上で乾燥し
、濃縮する。
、濃縮する。
残留物をシリカゲル（１００？）のクロマトグラフイー
に付し、２％メタノ−ル−９８％クロロホルムで溶離す
る。
に付し、２％メタノ−ル−９８％クロロホルムで溶離す
る。
カラムから溶離された第１化合物をメタノ−ル／酢酸エ
チルから結晶させると、０．２６７１の出発生成物が回
収される。
チルから結晶させると、０．２６７１の出発生成物が回
収される。
カラムから溶離された第２化合物を結晶化すると、溶媒
和物として０．７０２ｇの８−クロロ−１−メチル−６
−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ）（１
・３・４〕ペンゾトリアゼビンが得られた。
和物として０．７０２ｇの８−クロロ−１−メチル−６
−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ）（１
・３・４〕ペンゾトリアゼビンが得られた。
この物質は１５２〜１５３°で発泡し、約１６０°で再
固化しはじめ、ついで約２０５〜２１６°で再溶融する
。
固化しはじめ、ついで約２０５〜２１６°で再溶融する
。
この分析試料はこの物質の試料を２００℃（０．５〜０
．１ｍｍＨｇ）で昇華して調製する。
．１ｍｍＨｇ）で昇華して調製する。
これは融点が２４１〜２４５℃であった。
分析Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ５に対する計算値：Ｃ，６２．
０４；Ｈ，３．９１； Ｃｌ，１１．４４；Ｎ，２２．６１ 実測値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，３．９６；Ｃｌ、１１．
５１；Ｎ，２２．６８， 実施例２ ８−クロロ−１−メチル−６−（ｏ−クロロフエニル）
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（４−３−ａ）〔１・３・４〕
ペンゾトリアゼピン 実施例１におけるように、２’・５−ジクロロ−２−（
３−プロモ−５−メチル−４Ｈ−１・２・４−トリアゾ
ール−４−イル）ペンゾフエノンを硫酸ヒドラジンおよ
び酢酸カリウムと反応させると、８′−クロロ−１−メ
チル−６−（ｏ−クロロフエニル）−４Ｈ−ｓ−トリア
ゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾトリアゼピン
が得られる。
０４；Ｈ，３．９１； Ｃｌ，１１．４４；Ｎ，２２．６１ 実測値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，３．９６；Ｃｌ、１１．
５１；Ｎ，２２．６８， 実施例２ ８−クロロ−１−メチル−６−（ｏ−クロロフエニル）
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（４−３−ａ）〔１・３・４〕
ペンゾトリアゼピン 実施例１におけるように、２’・５−ジクロロ−２−（
３−プロモ−５−メチル−４Ｈ−１・２・４−トリアゾ
ール−４−イル）ペンゾフエノンを硫酸ヒドラジンおよ
び酢酸カリウムと反応させると、８′−クロロ−１−メ
チル−６−（ｏ−クロロフエニル）−４Ｈ−ｓ−トリア
ゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾトリアゼピン
が得られる。
融点２８３〜２８５℃
実施例３
８−クロロ−１・４−ジメチル−６−フエニル−４Ｈ−
ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾト
リアゼピン ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の８−クロロ−１
−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・
３−ａ，］（１・３・４〕ペンゾトリアゼビン（０．３
１ｇ、０．００１モル）の溶液を、２５℃において０．
０４６ｇ（０．００１１モル）の水素化ナトリウムの５
７％鉱油懸濁液で処理する。
ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾト
リアゼピン ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の８−クロロ−１
−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・
３−ａ，］（１・３・４〕ペンゾトリアゼビン（０．３
１ｇ、０．００１モル）の溶液を、２５℃において０．
０４６ｇ（０．００１１モル）の水素化ナトリウムの５
７％鉱油懸濁液で処理する。
この混合物を３０分間攪拌し、ついでこの混合物にヨウ
化メチルを加える。
化メチルを加える。
この反応混合物を２時間攪拌し、過剰の水へ注ぎ入れ、
塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレンで抽出する。
抽出液をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮する。
、濃縮する。
残留物をメタノール／酢酸エチル／スケリソルブ（Ｓｋ
ｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂヘキサンから結晶すると、融点
２２７〜２３０℃の８−クロロ−１・４−ジメチル−６
−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１
・３・４〕ペンゾトリアゼピン（０．２２ｇ）が得られ
る。
ｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂヘキサンから結晶すると、融点
２２７〜２３０℃の８−クロロ−１・４−ジメチル−６
−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１
・３・４〕ペンゾトリアゼピン（０．２２ｇ）が得られ
る。
分析Ｃ１７Ｈ１４ＣＩＮ５に対する計算値：Ｃ，６３．
０６；Ｈ，４．３６； Ｃｌ，１０．９５；Ｎ，２１６３． 実測値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，４．３９；Ｃｌ，１１．
１８；Ｎ，２１．６０． 式■（■Ａ，■Ｂおよび■Ｃを含む）の化合物を製薬上
許容される酸、たとえば塩酸、臭素酸、りん酸、硫酸、
酢酸、プロピオン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン
ーβ−スルホン酸 スルホン酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、りんご酸、マレ
イン酸またはシクロヘキサンスルフアミン酸で処理する
と、式■のこれらの化合物の製薬上許容される酸が得ら
れる。
０６；Ｈ，４．３６； Ｃｌ，１０．９５；Ｎ，２１６３． 実測値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，４．３９；Ｃｌ，１１．
１８；Ｎ，２１．６０． 式■（■Ａ，■Ｂおよび■Ｃを含む）の化合物を製薬上
許容される酸、たとえば塩酸、臭素酸、りん酸、硫酸、
酢酸、プロピオン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン
ーβ−スルホン酸 スルホン酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、りんご酸、マレ
イン酸またはシクロヘキサンスルフアミン酸で処理する
と、式■のこれらの化合物の製薬上許容される酸が得ら
れる。
これらの塩は式■の遊離塩基化合物と同じ目的に使用で
きる。
きる。
塩の生成は、常法において、式■の化合物を、適当な媒
体、たとえば水、アルカノールまたはアセトン中で過剰
の選択した酸と反応させ、ついで溶媒を、好ましくは真
空中で、蒸発させることにより回収することによって、
行なうことができる。
体、たとえば水、アルカノールまたはアセトン中で過剰
の選択した酸と反応させ、ついで溶媒を、好ましくは真
空中で、蒸発させることにより回収することによって、
行なうことができる。
本発明の実施態様ならびにその関連事項は、次のとおり
である。
である。
１式
ここでしょ水素または炭素数１〜３のアルキル、またま
炭素数３〜７のシクロアルキルであり、Ｒ１は水素また
は上に定義したアルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５ぱ水素、上に定義したアへフッ素、塩素、
臭素、ニトロ、または炭素数１〜３のアルキルチオであ
る、 の化合物、および製薬上許容されるその酸付加塩。
炭素数３〜７のシクロアルキルであり、Ｒ１は水素また
は上に定義したアルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５ぱ水素、上に定義したアへフッ素、塩素、
臭素、ニトロ、または炭素数１〜３のアルキルチオであ
る、 の化合物、および製薬上許容されるその酸付加塩。
２、式
ここでＲ０’およびＲ１は水素または炭素数１〜３のア
ルキルであり、Ｒ４′は水素、ニトロ、塩素、臭素また
はフッ素であり、そしてＲ２′およびＲ３′は水素、塩
素またはフッ素である、の上記第１項による化合物およ
び製薬上許容される酸付加塩。
ルキルであり、Ｒ４′は水素、ニトロ、塩素、臭素また
はフッ素であり、そしてＲ２′およびＲ３′は水素、塩
素またはフッ素である、の上記第１項による化合物およ
び製薬上許容される酸付加塩。
３．式
ここでＲ。
″は水素または炭素数１〜３のアルキルであり、そして
Ｒ２’およびＲ４″は水素または塩素である。
Ｒ２’およびＲ４″は水素または塩素である。
の上記第１項による化合物および製薬上許容されるその
酸付加塩。
酸付加塩。
４．Ｒ０”がメチルであり、Ｒ７が水素であり、そして
Ｒ４″がクロロであり、したがって化合物が８−クロロ
−１−メチル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔
４・３−ａ）（１・３・４〕ペンゾトリアゼピンである
上記第３項による化合物。
Ｒ４″がクロロであり、したがって化合物が８−クロロ
−１−メチル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔
４・３−ａ）（１・３・４〕ペンゾトリアゼピンである
上記第３項による化合物。
５．Ｒ０”がメチルであり、Ｒ２’およびＲ４”がクロ
ロであり、したがって化合物が８−クロロ−１−メチル
−６−（０−クロロフエニル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾトリアゼピンであ
る上記第３項による化合物。
ロであり、したがって化合物が８−クロロ−１−メチル
−６−（０−クロロフエニル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンゾトリアゼピンであ
る上記第３項による化合物。
６．ＲおよびＲ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
５が水素であり、Ｒ４が８−クロロであり、したがって
化合物が８−クロロ−１・４−ジメチル−６−フエニル
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕（１・４〕ペン
ゾトリアゼピンである上記第１項による化合物。
５が水素であり、Ｒ４が８−クロロであり、したがって
化合物が８−クロロ−１・４−ジメチル−６−フエニル
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕（１・４〕ペン
ゾトリアゼピンである上記第１項による化合物。
７．Ｒがシクロプロビルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５
が水素であり、Ｒ２が０−クロロであり、Ｒ４がニトロ
であり、したがって化合物が８−二トロ−１−シクロプ
ロビル−６−（ｏ−クロロフエニル）−４Ｈ−ｓ−トリ
アゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンロトリアゼピ
ンである上記第１項による化合物。
が水素であり、Ｒ２が０−クロロであり、Ｒ４がニトロ
であり、したがって化合物が８−二トロ−１−シクロプ
ロビル−６−（ｏ−クロロフエニル）−４Ｈ−ｓ−トリ
アゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕ペンロトリアゼピ
ンである上記第１項による化合物。
８，Ｒ０”がおよびＲ７が水素であり、Ｒ４”がクロロ
であり、したがって化合物が８−クロロ−６−フエニル
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕
ペンゾトリアゼピンである上記第３項による化合物。
であり、したがって化合物が８−クロロ−６−フエニル
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕〔１・３・４〕
ペンゾトリアゼピンである上記第３項による化合物。
９，５−クロロ−２−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ
−１・２・４−トリアゾ−ル−４−イル）ペンゾフエノ
ン １０．式■Ａ ここでには炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数３〜７
のシクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
は水素、上に定義したアルキル、フッ素、塩素、臭素、
ニトロまたは炭素数１〜３のアルキルチオである、 の化合物を製造するにあたり、式 ここでＲ′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義し
たとおりである、 の化合物を、ハロゲンが塩素または臭素であるＮ−ハロ
酸アミドで不活性溶媒中で６０〜８０℃において処理し
て式■ ここでＸは塩素または臭素であり、そしてＲ’、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである。
−１・２・４−トリアゾ−ル−４−イル）ペンゾフエノ
ン １０．式■Ａ ここでには炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数３〜７
のシクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
は水素、上に定義したアルキル、フッ素、塩素、臭素、
ニトロまたは炭素数１〜３のアルキルチオである、 の化合物を製造するにあたり、式 ここでＲ′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義し
たとおりである、 の化合物を、ハロゲンが塩素または臭素であるＮ−ハロ
酸アミドで不活性溶媒中で６０〜８０℃において処理し
て式■ ここでＸは塩素または臭素であり、そしてＲ’、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである。
の化合物を生成させ、そして化合物■を無水ヒドラジン
またはヒドラジン鉱酸塩および塩基とともに炭素数２〜
４のアルカノール中で７０〜１２０℃に１２〜１６８時
間加熱して前記式■Ａの化合物を得ることを特徴とする
方法。
またはヒドラジン鉱酸塩および塩基とともに炭素数２〜
４のアルカノール中で７０〜１２０℃に１２〜１６８時
間加熱して前記式■Ａの化合物を得ることを特徴とする
方法。
１１．Ｎ−ハロ酸アミドがＮ−ブロモこはく酸アミドで
ある上記第１０項の方法。
ある上記第１０項の方法。
１２．ハロゲン化反応中の溶媒が四塩化炭素である上記
第１１項の方法。
第１１項の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中、Ｒ′は炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５は水素または塩素である。 ）の化合物を、ハロゲンが塩素または臭素であるＮ−ハ
ロ酸アミドで不活性溶媒中で６０〜８０℃において処理
して式■ （式中、Ｘは塩素または臭素であり、そしてＲ′、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである。 ）の化合物を生成させ、そして化合物■を無水ヒドラジ
ンまたはヒドラジン鉱酸塩および塩基とともに炭素数２
〜４のアルカノール中で７０〜１２０℃に１２〜１６８
時間加熱して次式■Ａ （式中、Ｒ’， Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ，は前記に
定義したとうりのものである。 ）の化合物を得ることを特徴とする方法。 ２ 次式 （式中、Ｒｌは炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素または塩素である。 ）の化合物を、ハロゲンが塩素または臭素であるＮ−ハ
ロ酸アミドで不活性溶媒中で６０〜８０℃において処理
して式■ （式中、Ｘは塩素または臭素であり、そして凰Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである。 ）の化合物を生成させ、そして化合物■を無水ヒドラジ
ンまたはヒドラジン鉱酸塩および塩基とともに炭素数２
〜４のアルカノール中で７０〜１２０℃に１２〜１６８
時間加熱して次式■Ａ （式中、Ｒ’， Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ぱ前記に
定義したとおりのものである。 ）の化合物を生成させ、そして、化合物■Ａを塩基で、
次にハロゲン化アルキルで、不活性有機溶剤中で処理す
ることによって次式■ （式中、Ｒ’， Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記に
定義したとおりのものである：Ｒ１ は炭素数１〜３の
アルキルである。 ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US391647A US3891666A (en) | 1973-08-27 | 1973-08-27 | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation |
| US391647 | 1999-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5050397A JPS5050397A (ja) | 1975-05-06 |
| JPS584034B2 true JPS584034B2 (ja) | 1983-01-24 |
Family
ID=23547410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49098322A Expired JPS584034B2 (ja) | 1973-08-27 | 1974-08-27 | ６−フエニル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，３，４〕ベンゾトリアゼピン類の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3891666A (ja) |
| JP (1) | JPS584034B2 (ja) |
| DE (1) | DE2439209A1 (ja) |
| FR (1) | FR2242104B1 (ja) |
| GB (1) | GB1423644A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60253924A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-14 | Shinko Electric Co Ltd | 複槽式計量ホツパ |
| JPS635430U (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991070A (en) * | 1976-09-26 | 1976-11-09 | The Upjohn Company | Process for preparing halo triazolo benzodiazepine |
| EP0087850A1 (en) * | 1982-01-04 | 1983-09-07 | The Upjohn Company | Benzodiazepines for anti-hypertensive use |
| US4455307A (en) * | 1982-01-04 | 1984-06-19 | The Upjohn Company | Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines |
| CN1171788A (zh) * | 1994-11-18 | 1998-01-28 | 日本烟草产业株式会社 | 骨质疏松症治疗药及三氮杂䓬化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3701782A (en) * | 1972-02-10 | 1972-10-31 | Upjohn Co | 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds |
-
1973
- 1973-08-27 US US391647A patent/US3891666A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-08-13 GB GB3552874A patent/GB1423644A/en not_active Expired
- 1974-08-16 DE DE2439209A patent/DE2439209A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-26 FR FR7429173A patent/FR2242104B1/fr not_active Expired
- 1974-08-27 JP JP49098322A patent/JPS584034B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60253924A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-14 | Shinko Electric Co Ltd | 複槽式計量ホツパ |
| JPS635430U (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2439209A1 (de) | 1975-03-06 |
| FR2242104A1 (ja) | 1975-03-28 |
| JPS5050397A (ja) | 1975-05-06 |
| GB1423644A (en) | 1976-02-04 |
| US3891666A (en) | 1975-06-24 |
| FR2242104B1 (ja) | 1978-07-21 |
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