JPS6137249B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾジアゼピンの新しい誘導体
と、その製法及びその治療上への適用に関するも
のである。 ベンゾジアゼピン族は、例えば仏特許第
1497456によつて従来より説明されてきており、
この族のいくつか物質の中枢神経系への作用も同
様に叙述されている。 上述の族の各種生成物及び近縁の生成物に関す
る研究によつてベンゾジアゼピンのいくつかの亜
属の興味ある特性が明らかになつた。そこに、本
発明の対象がある。 本発明は、ベンゾジアゼピンの亜属に属するも
のとして、下記の化学式に対応する新しい生成物
に関するものである。 上記式において、R₃はC₁〜C₄のアルキル基
で、R₄は塩素、臭素、弗素のうちから選択され
たハロゲン原子である。 本発明による生成物は、原理として、以前、仏
特許第1497456に記載された工程を実施すること
によつて生成されうる。しかし、残念ながら、こ
の方法では上記生成物をある程度の収率で得るこ
とも、十分に純粋な状態で得ることもできない。
それ故、今日まで、この生成物の薬理的特性を試
験することができなかつた。 本発明による生成物を収率で製造するために、
下記の二製法のひとつを利用することができる。 図式１に示された第一の製法は１・２−アミド
結合の形成によつて、ジアゼピン環を閉じること
よりなる。 上記イミン１は、適当に置換されたベンゾフエ
ノンから出発して、これを第三級アミンの塩酸塩
または２−メチル・イミダゾールの塩酸塩の存在
下で過剰のエタノールアミンと還流下で反応させ
ることによつて得られる。 このイミンに、アルコール中酢酸の存在下で、
アミノマロン酸ジアルキルの塩酸塩を反応させ
て、置換イミン２が得られる。最後に、酢酸中で
加熱することによつてイミン２は環化してベンゾ
ジアゼピンとなる。 図式２に示された第二の製法は、４・５−イミ
ン結合の形成によつて、ジアゼピン環を閉じるこ
とよりなる。 第一段階は、Ｎ−カルボベンジロキシアミノマ
ロン酸モノアルキルの酸クロリドを、オルトアミ
ノベンゾフエノンと縮合することである。この反
応は低温下（−20から０℃）で実施され、アミド
３が生成する。これが20〜50℃の温度下で酸無水
物媒体（酢酸エチル中に溶解した臭化水素酸又は
酢酸）中でアミン化合物４に転化する。このアミ
ン化合物はこれを酢酸中還流下で加熱することに
よつて環化してベンゾジアゼピンになる。 下記の実施例が本発明を詳解する。 実施例 １ ７−クロル−３−エトキシカルボニル−５−
（２−フルオルフエニル）−２−オキソ−２・３
−ジヒドロ−1H−ベンゾデイアゼピン−１・
４− （R₃＝C₂H₅、R₄＝Ｆ） コード番号 CM6912 (a) １−（２−アミノ−５−クロルフエニル）−１
−（２−フルオルフエニル）−２−アザーブト−
１−エン−４−オール ２−メチル・イミダゾールの塩酸塩40ｇと２
−アミノ−５−クロル−2′−フルオル・ベンゾ
フエノン90ｇの混合物をエタノールアミン240
ml中で、２時間、135℃に加熱した。 冷却後、重炭酸ナトリウムの水溶液中に、上
記反応混合物を注下した。エーテルによつて抽
出して、有機層を水で何度も洗う。 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せ乾燥させた。油状の残渣をシリカカラム上
で、シクロヘキサンと酢酸エチル50／50の混合
物と共にクロマトグラフイーにかける。こうし
て、目的のイミン88ｇを分離した。融点：105
〜110℃ (b) １−（２−アミノ−５−クロルフエニル）−１
−（２−フルオルフエニル）−３・３−ビス（エ
トキシカルボニル）−２−アザープロペン−１ 上記によつて得られた生成物88ｇと、アミノ
マロン酸エチルの塩酸塩300ｇと酢酸60mlの混
合物を無水エタノール2.3中で、６時間、還
流させた。 アルコールと酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣
をエーテル抽出した。この溶液を重炭酸ナトリ
ウムの希薄溶液で、その後、水でそれぞれ洗滌
し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を
蒸発させ、残渣を溶離のためのクロロフオルム
と酢酸エチル90／10の混合液を用いて、シリカ
カラム上でクロマトグラフイーにかける。こう
して、環化反応に用いる油（64ｇ）を得る。イ
ソプロピルエーテル中で再結晶したサンプル
は、融点119℃を示した。 (c) コード番号CM6912の化合物 (b)によつて得られ、酢酸400ml中に溶解した
イミン25ｇを一時間還流させる。減圧下で溶媒
を蒸発させた後、残渣を塩化メチレン中に抽出
した。この溶液を重炭酸ナトリウムの希薄溶液
で、その後、水で洗滌した。溶媒の蒸発後、残
渣をシリカ上でエーテルと酢酸エチル80／20の
混合液を用いてクロマトグラフイーにかけた。
こうして、ベンゾジアゼピン９ｇを得た。融
点：196℃ 実施例 ２ ７−クロル−３−エトキシカルボニル−５−
（２−クロルフエニル）−３−オキソ−２・３−
ジヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−１・４ （R₃＝C₂H₅、R₄＝Cl） コード番号：CM7101 (a) 化合物３の製造 R₃＝C₂H₅、R₄＝Cl 塩化メチレン300ml中に、ベンジロキシカル
ボニルアミノマロン酸モノエチル52ｇを懸濁さ
せ、この懸濁液を−20℃に冷却した。温度を−
15℃と−20℃の間に保ちながら、五塩化燐40ｇ
を撹拌しながらゆつくりと添加した。その後、
−10℃と−20℃の間で、２−アミノ−2′・５−
ジクロルベンゾフエノン50ｇを添加した。温度
を０℃まで上昇させ、その後炭酸ナトリウムの
10％溶液300mlを加えた。この混合物をあらた
めて、30分撹拌し、有機層を分離し、これを水
洗し硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を蒸発乾燥し、化合物３である油（90
ｇ）を得た。これをさらに処理することなく次
の段階に用いた。 (b) 化合物４の製法 R₃＝C₂H₅、R₄＝Cl 上記化合物69ｇを酢酸エチル150ml中に溶解
し、０゜〜＋10℃の間の温度下で臭化水素ガス
50ｇの酢酸エチル150ml中溶液を添加した。こ
の反応混合物を、炭酸ガスの発生がなくなるま
で50℃で加熱した（約30分間）。この反応混合
物を、撹拌しながら、濃縮アンモニア60ml、水
100mlおよび砕いた氷200ｇを含む混合物中に流
し込む。これをエーテルで抽出し、このエーテ
ル溶液を水で３回洗滌し、硫酸ナトリウムの上
で乾燥させる。減圧下で50℃で溶媒を蒸発させ
た後、ペンタン２を使つて残渣をすり潰し、
反応過程で生成した臭化ベンジルを取除いた。 化合物４で構成されるこの残渣をさらに処理
することなく環化段階に用いた。 (c) コード番号CM7101の化合物 先に得られた化合物４は酢酸400mlに溶解
し、この溶液を一時間還流させた。冷却後、こ
の反応混合物を、砕かれた氷400ｇを添加した
濃縮アンモニア600ml中に流し込む。固形物が
分離し、これをろ別し、水その後ペンタンで洗
滌し、メタノール中で再結晶させた。こうし
て、ベンゾジアゼピン（CM7101）23ｇを得
た。融点：152℃ 化合物３の製法における反応体として、ベン
ゾイルオキシカルボニルアミノマロン酸モノエ
チルの代りにベンゾイルオキシカルボニルアミ
ノマロン酸モノメチルを用いて同様の工程に従
つてR₃＝CH₃、R₃＝Clの生成物（コード番号
7442）を製造した。この生成物の融点は224℃
であつた。 本発明にかかわる生成物をその中枢神経系への
作用を調べるために薬理学的分析試験に供した。
この生成物が供された各種テストは下記に示され
た通りである。 いずれの場合にも、この生成物は経口投与によ
つて行われたものである。 １ 自発的アクトグラフイ ２つの光電管を照射する２つの光線が通じて
いる個々のケージ内に動物を入れた。動物（マ
ウス）その運動中に光線を遮断するとインパル
ス計数器に記録される。被験動物の運動性の変
化は比較動物に対する％で示される。記号−は
被験動物の運動性の減少（％）示すものであ
る。 ２ 牽引試験 前脚で捕まれた水平棒上に動物（マウス）が
姿勢の回復をできるかどうかを観察する実験で
ある。この実験は、横紋筋に及ぼす鎮静・弛緩
効果を明らかにする。この結果は効果50％投与
量（ED₅₀）に表わされ、これは50％のマウスが
姿勢の回復のできないような投与量（mg/Kg）
である。 ３ 回転棒の実験：平衝能力 正常の動物（マウス）なら、回転運動してい
る水平棒の上に置かれても落ちない。この実験
は、鎮静状態におかれた被験動物における、正
常な動物の平衡能力の消減あるいは減少を明ら
かにする。この結果は効果50％投与量
（ED₅₀）に表わされ、これは50％のマウスがテ
ストの際、落下するような投与量（mg/Kg）で
ある。 カルジアゾルに関するケイレン治療作用 ペンチレンテトラゾル（又はカルジアゾル）を
投与量125mg/Kg腹腔内投与すると、そのマウスの
100％が致死的ケイレンをおこす。カルジアゾル
に対して予じめ経口投与されたこの発明生成物は
ケイレンの発生を防げ、その結果として実験動物
の生存を可能にする。この結果は、ED₅₀で表わ
され、これは50％の動物を守るような投与量
（mg/Kg）である。 電気シヨツクに関するケイレン治療作用 角膜電極によつて0.5秒間12.5Vの交流を、１時
間前にこの発明生成物を投与してある12匹のマウ
スに当てる。この生成物を投与していないマウス
は、電気シヨツクで強直性ケイレンをおこす。投
与済みのマウス群ではケイレンをおこさないマウ
スがあつて、ケイレンに対する治療のパーセンテ
ージを明らかにできる。この結果は効果50％投与
量（ED₅₀）で表わされ、これは50％のマウスがケ
イレンをおこさないような投与量（mg/Kg）であ
る。 アンキシオリチツク作用：４つの極板のテスト 用いた装置は、同一面積の金属極板４個よりな
る床をもつ、立方体チヤンバである。実験者は、
各極板間に、電流量0.36ｍA0.2秒に対応する電位
差をもうけることができる。マウスはある極板か
ら別の極板へ移るたびに、電気シヨツクを受け
る。 アンキシオリチツク剤はこれら電気シヨツクに
関して無反応にさせ、従つて、比較動物に比べる
と、投与されたマウスはこれら極板の上をよりひ
んぱんに渡る。 この発明生成物の投与45分後、このチヤンバに
１分間マウスを入れて、受けるシヨツクの回数
を、比較動物が受ける回数と比較する。この結果
は、比較動物に比較して、投与された動物の受け
るシヨツク回数の上昇をパーセンテージで表わ
れ、（これは、ある投与量についての％効果とし
て表現される。）あるいは、有効効果を生じさせ
る最少投与量である臨界投与量（TD）で表わさ
れる。 毒 性 最後に、ある種のこの発明生成物についてDL₀
（mg/Kg）を示した（経口処置）。 これら種々のテストで得た結果は下記の表に併
記した。この表には、比較の物質として、本発明
の範囲には属さない近縁の生成物によつて得られ
た結果についても表示されている。 この比較物質はコード番号CM4279で示され、
式におけるR₃がC₂H₅そしてR₄がＨに相当する
ベンゾジアゼピンである。 本発明による生成物は、例えば、不安、反応性
神経衰弱、不安神経症等の精神神経不安症状の治
療のために、人間用の薬として利用できる。 この有効成分は、例えば、点滴薬、シロツプ、
細粒丸薬、薬包（オブラート）、ピル座薬及び注
射溶液等、経口、非経口又は直腸内処置に合つた
形態で提供される。 投薬量は、治療対象の疾患によつて、一日当
り、２mgから100mgの間で変る。 例として、これらの薬は下記の形態で提供され
る。 ピ ル CM6912 ２mg タルク 113mg 錠 剤 CM6912または7101 ２mg 乳 糖 71mg 微細結晶セルローズ 45mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、R₃はメチル基またはエチル基、R₄はフ
   ツ素または塩素）で示されるベンゾジアゼピン化
   合物を有効成分とするとする精神不安症治療剤。 ２ R₃がエチル基であり、R₄がフツ素である特
   許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ３ R₃がエチル基であり、R₄が塩素である特許
   請求の範囲第１項記載の治療剤。