KR850000452B1 - 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 - Google Patents

카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 Download PDF

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훽스트 아크티엔 게젤샤프트
헤인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음.

Description

카바모일옥시아미노-1,4-벤조디아제핀의 제조방법
본 발명은 카바모일옥시아미노그룹을 갖는 다음 일반식(I)의 신규 1,4-벤조디아제핀화합물 및 그의 호변 이성체 화합물(IA), 및 이들의 생리적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 할로겐원자 또는 니트로 트리플루오로메틸 그룹이고;
R2는 페닐, 피리딜, 또는 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로 메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타내며;
R3는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬, 모노알킬 카바모일 또는 디알킬카바모일 그룹이고;
R4는 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시, 하이드록시 또는 각 알킬그룹의 탄소수가 1내지 4인 디알킬아미노에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타낸다.
상기 정의에서, 할로겐은 각 경우에 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
본 발명의 신규 카바모일옥시아미노 1,4-벤조디아제핀 화합물은 진정작용은 나타나지 않으면서 불안해소작용을 나타낸다.
본 발명에 따르는 일반식(I) 및 (IA)의 화합물은 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(III)의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R1, R2,R3및 R4는 상기 정의한 바와같다.
본 발명에 따라 일반식(I)화합물을 제조하는 방법에 따르면 일반식(II)화합물과 이소시아네이트르르 불활성 비양자성용매, 바람직하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 또는 디메틸포름아미드와 같은 에테르, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드중, 0내지 120℃, 바람직하게는 20내지 80℃에서 반응시킨다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 여과하고 반응혼합물에 냉수를 가하여 생성물을 침전시킨다. 필요에 따라, 용매를 진공하에서 미리 증발시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가한다. 조 생성물은 용매로 부터 재결정화시켜 정제할 수 있다.
R3가 수소원자인 일반식(II)의 출발물질의 합성 방법은 독일연방공화국 공개공보 제2,005,176호 및 제2,135,595호 및 미합중국 특허 명세서 제3,857,854호에 기술되어 있으나, 일부는 재생산이 불가능하다.
이들 반응을 수행함에 있어서 일반식(II)화합물은 일반식(V)의 티오락탐을 비등메탄올중에서 하이드록실 암모늄 클로라이드 및 중탄산나트륨과 함께 2시간동안 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와같다.
이러한 조건하에서는 다량의 부산물이 생성되는데, 이 부산물은 칼럼 크로마토그래피에 의한, 힘든 정제방법을 사용함으로써만이 분리될 수 있다. 이외에도, 일반식(II)화합물은 산에 대해 예민한 것으로 입증되었다.
따라서 본 발명자는 다음과 같은 방법을 발명하게 되었다. 즉 이 방법에서는 일반식(V)의 화합물을 하이드록실아민 또는 이 화합물의 염과, 바람직하게는 디옥산/디메틸포름아미드중에서, 필요에 따라 중탄산나트륨을 첨가하여 반응시킨 후 혼합물에 일반식(III)의 이소시아네이트를 가한다. 일반식(II)화합물은 이 방법에서는 분리하지 않는다.
일반식(II)화합물의 제조방법은 문헌[H. Lecher and J, Hofmann, Chem.Ber. 55, p. 912 (1922)]에 기술된 방법에 따라 새로 결정화시킨 하이드록실아민을 반응에 사용할 경우에는, 특히 원활하게 진행된다.
문헌[G. Archer and L. H. Sternbach, J. Org. Chem. Vol. 20, p 231 (1964); 미합중국특허 명세서 제3,422,091호]에 기술되어 있지 않은 일반식(V)의 출발물질은 R1, R2및 R3가 일반식(I)에서 정의한 바와같은 다음 일반식(VII)의 공지의 아미드를 100℃에서 피리딘중의 오황화인과 반응시키거나 또는 문헌[S. O. Lawesson in Bull, Soc. Chim. Belg. 87, 229 (1978)]에 기술된 방법에 따라 디옥산중의 이량체 p-메톡시페닐 티오노-포스핀 설파이드와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00004
본 발명은 또한 공정중 어느 단계에서 중간체 생성물로 수득되는 화합물을 출발물질로 사용하여 공정의 후속 단계를 수행하거나 또는 출발물질로 사용된 화합물이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 반응성 유도체 또는 염 형태로 사용되는 공정에 관한 것이다.
실시예에 언급된 화합물 이외에도, 본 발명에 따르는 다음과 같은 화합물들이 바람직하게 제조될 수 있다.
7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일-옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로페닐카바모일-옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모-페닐-카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로메틸-페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로-페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로-페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모페닐-페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시-아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시-아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로페닐-카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모페닐카바모일-옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 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7-클로로-2-(3-플루오로페닐카바모일-옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3,4-디클로로페닐-카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시-아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로-페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3,4-디클로로페닐-카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-트리플루오로페닐카바모일-옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로-4-메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로-페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-브로모페닐카바모일-옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일-옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로-페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로-페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로-4-메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸-페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-플루오로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀 및 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀.
상기 기술된 방법에 따라 일반식(I)의 화합물은 그대로 분리하거나 또는 산부가염의 형태로 분리할 수 있다. 이러한 염으로는 적절한 산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 타타르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 하이드록시 말레산, 푸마르산, 옥살산, 시트로산, 말산, 뮤스산, 벤조산, 살리실산, 아세투르산, 엠본산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 아스코르브산, 페닐아세트산, P-아미노살리실산, 하이드록시 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 이온교환 작용을 갖는 그룹과 같은 산 그룹을 함유하는 합성수지와같은 유기산과의 약학적으로 허용되는 비독성 부가염이 바람직하다.
이렇게하여 수득된 산부가염은 공지 방법에 따라, 예를들면 염을 수산화물, 금속알콜레이트 또는 금속 탄산염과 같은 염기, 암모니아 또는 하이드록실 이온 교환제 또는 다른 적합한 시약으로 처리함으로써 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 수득된 산부가염은 공지 방법에 따라 다른 염으로 전환시킬 수 있는데, 즉 예를들어 무기산의 염을, 생성된 무기염이 용해하지 않는 적절한 희석제중에서 나트륨, 바륨 또는 은염과 같은 산의 금속염으로 처리하여 반응매질로 부터 분리할 수 있다. 산부가염은 음이온 교환제로 처리하여 다른 산부가염으로 전환시킬 수도 있다. 4급 암모늄염은 유리염기를 알킬 할라이드와 반응시켜 제조 할 수 있다.
독일연방공화국 공개공보 제2,533,575호에는 순환기계에 대한 작용을 갖는 락탐옥심 카바메이트가 기술되어 있으며, 독일연방공화국 공개공보 제2,005,176호 및 제2,135,595호 및 미합중국 특허 명세서 제3,857,854호에는 진정작용과 함께 불안해소 작용을 갖는 옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀이 기술되어 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀에 대해서도 기술되지않았으며, 본 발명 화합물이 불안해소작용과 진정작용사이의 명백한 분리와 같은 작용을 나타낸다는 것을 기대할 수 없었다. 실제로 사용된 치료용량에서 진정작용은 나타나지 않는다.
본 발명에 따르는 화합물 및 그의 약물학적으로 허용되는 염을 랫트에서 겔러 충격 시험법(Geller conflic test : 강타판별법)에 의해 시험한다[본 시험에 관한 참고문헌 : I. Geller et al., Psychopharmacologia, Volume III, p. 374-385(1962)].
체중 100 내지 120g의 암컷 위스타종 랫트를 먼저, 소위 스키너 상자(Skinner box)중에 넣고 밀크를 투여받을 수 있는 단추를 누르도록 훈련시킨다. 일정한 초기 학습단계를 거친후에 단추를 누르는 속도 단위당 밀크의 공급 횟수를 점차 감소시킨다. 여기에 소리자극을 가하여 밀크의 투여 횟수가 우리의 바닥을 통해발에 전달되는 약한 전기적 쇼크와 관련을 갖도록 한다.
평균 6내지 8주간의 훈련후에 대부분의 동물이 표준 연습량을 갖게되는데, 즉 쇼크가 제거된 상태에서는 10분에 100내지 200회 연속적으로 단추를 누르며, 쇼크를 가하면 단추를 누르는 속도가 3분에 4 내지 5회로 감소하게된다.
본 발명에 따르는 화합물은 동물을 스키너 상자에 넣기
Figure kpo00005
시간전에 경구로 투여한다. 연습치(전일의)에 비해 쇼크상태에서 단추를 누르는 횟수가 증가하면 시험화합물의 불안해소작용이 발현된 것으로 판단하며, 쇼크가 제거된 상태에서 단추를 누르는 횟수가 감소하면 약제의 진정작용이 발현되는 것으로 간주한다. 약제 투여하에서 단추를 누르는 속도는 대조치에 대한 %로 표시하며, 유의성의 계산은 비매개 변수적 시험법 [즉 WILCOXON matched pairs signed ranks test (S. SIEGEL, Non Parametric Statistics, pages 75-83)]에 의해 행한다. 대부분의 경우에 최소 유효용량(MED)으로 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 10 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여하면 쇼크상태에서 단추를 누르는 속도가 현저히 크게증가하는 반면 100mg/kg까지의 용얄으로 경구투여시에도 쇼크가 제거된 상태에서 진정 작용은 나타나지 않는다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 불안해소작용 및 진정작용이 명백히 분리되어 나타나는 신규한 불안해소제이다. 또한 본 발명화합물은 독성이 낮다. LD50치(마우스에게 복강내 투여한 경우)는 일반적으로 1000mg/kg이상이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 넓은 요얄범위에 걸쳐 유효한데, 투여되는 용량은 특히 여러가지 요인, 예를들면 사용된 화합물의 종류 및 치료받는 포유동물의 상태, 형태 및 크기에 따라 결정된다. 성인의 치료시에 필요한 1일용량은 통상적으로 1 내지 60mg이다.
마우스 및 랫트와 같은 시험동물의 처리시에는 체중 KG당 각각 5 내지 50mg의 용량이 적합하다. 본 발명에 따른 활성 화합물 및 그의 염은 통상적으로 경구로 또는 주사로 투여한다.
사용되는 약제는 화합물 또는 염에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 있는, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
본 발명에 따른 약제를 제조하기 위해서는 활성성분을 담체와 혼합하거나 또는 담체로 희석하거나 또는 캅셀형태, 사켓(Sachet) 형태 또는 기타 용기형태의 담체중에 충진시키며, 담체를 희석제로서 사용할 경우 활성성분(활성물질)에 대해 희석제 보조제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체물질을 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예를들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광유가 있다.
본 발명에 따른 약제는 그 자체가 공지된 방법으로 환자에게 투여된 후 활성화합물이 신속하게, 연속적으로 또는 서서히 방출될 수 있도록 제형화할 수 있다.
투여경로에 따라, 상술한 약제는 경구투여용의 정제, 캅셀제 또는 현탁제로, 또는 비경구투여중 주사용액으로 제조할 수 있다.
[실시예 1]
7-클로로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
a) 1.43g의 7-클로로-2-하이드록시아미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀을 25ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 생성된 용액에 실온에서 0.6ml의 페닐 이소시아네이트를 가한다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 반응용액을 200ml의 빙수에 붓고 30분간 교반한 후, 흡인여과하여 잔사를 물로 잘 세척한다. 40내지 50℃의 고진공하에서 건조시킨후에 융점 212 내지 215℃의 무색물질 1.8g을 수득한다.
b) 7.5g의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 125ml의 디옥산 및 50ml의 디메틸포름아미드에 현탁시키고 현탁액에 2.2g의 중탄산 나트륨과 1.8g의 하이드록실암모늄 클로라이드를 가한다. 실온에서 8시간 교반한 후에(박층 크로마토그래피로 확인)혼합물을 흡인여과하고 여액에 2.8ml의 페닐이소시아네이트를 가한다. 30분간 교반한 후에 반응 혼합물을 200ml의 물에 적가하고 혼합물을 흡인여과한다. 에탄올/디메틸 포름아미드로부터 재결정화시켜 융점 215 내지 217℃의 무색결정을 수득한다 : 수율 4.6g.
[실시예 2]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
a) 1.5g의 7-클로로-2-하이드록시아미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀을 우선 25ml의 디메틸포름아미드에 도입시키고 생성된 혼합물에 0.6ml의 3-클로로페닐 이소시아네이트를 가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후(박층 크로마토그래프로 확인하면서), 반응 혼합물을 200ml의 빙수에 붓고 30분간 교반하여 흡인여과한다. 진공중에서 건조시킨 후, 잔사는 에탄올로부터 재결정화시킨다. 이렇게하여 융점 157 내지 159℃의 무색 결정 2.05g을 수득한다. 염산염은(메탄올/디메틸포름아미드로부터) 210℃에서 분해용융한다.
b) 30g의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 500ml의 디옥산에 현탁시킨 후, 생성된 현탁액에 17.6g의 중탄산 나트륨 및 7.2g의 하이드록실암모늄 클로라이드를 가한다. 디메틸포름아미드를 첨가하여, 거의 모든 물질을 용해시킨다. 실온에서 8시간동안 교반한후에(박층크로마토그래프로 확인하면서), 혼합물을 흡인여과하고 여액에 12.8ml의 3-클로로페닐-이소시아네이트를 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 물을 가한 후, 흡인여과한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 158 내지159℃의 무색결정 17.4g을 수득한다.
[실시예 3]
7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
2g의 7-클로로-2-하이드록시아미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀을 실시예 1a)와 유사한 방법으로 1g의 4-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시킨다. 융점(메탄올로부터) : 200 내지 203℃; 수율 2.1g.
[실시예 4]
7-클로로-2-(2-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
2g 7-클로로-2-하이드록시아미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀을 실시예 1a)와 유사한 방법으로 1g의 2-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트와 반응시킨다. 수율 : 융점(메탄올/디메틸포름아미드로부터) 190℃의 무색결정 1.8g.
실시예 1과 유사한 방법으로 다음 표 1의 실시예 5내지 15의 화합물을 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00006
실시예 1과 유사한 방법에 따라 다음화합물들을 제조할 수 있다 :
[실시예 16]
7-니트로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 182 내지 185℃(분해)
[실시예 17]
2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-7-니트로-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 123 내지 125℃(에탄올로부터)
[실시예 18]
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 201 내지 203℃(에탄올로부터)
[실시예 19]
5-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 130 내지 135℃(에탄올로부터)
[실시예 20]
7-브로모-2-페닐카바모일옥시아미노-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 190 내지 192℃(에탄올로부터)
[실시예 21]
7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 190 내지 191℃
[실시예 22]
7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 126 내지 128℃(이소프로판올로부터)
[실시예 23]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 194 내지 196℃(에탄올로부터)
[실시예 24]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 125 내지 137℃(에탄올로부터)
[실시예 25]
7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-페닐카바모일옥시아미노-2H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 224 내지 226℃(에탄올로부터)
[실시예 26]
(+)-5-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-메틸-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 137 내지 139℃
[실시예 27]
7-클로로-3-디메틸카바모일옥시-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
10ml의 메탄올중의, 실시예 1에서 제조된 융점 124 내지 128℃인 0.5g의 7-클로로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3-페닐옥시카보닐옥시-3H-1,4-벤조디아제핀에 교반하면서 메탄올중의 디메틸아민 용액 5ml(100ml중에 디메틸아민 30g 함유)를 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 물을가하고 여과하고 잔사를 건조시킨다.
수율 : 융점 99℃(분해)의 황색결정 0.2g
실시예 27과 유사한 방법에 따라 실시예 28 내지 30의 화합물들을 제조한다.
[실시예 28]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-디메틸카바모일옥시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 105℃(분해)
[실시예 29]
7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-디메틸카바모일옥시-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 121℃(분해)
[실시예 30]
7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-디메틸카바모일옥시-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 117℃(분해)
[실시예 31]
2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀
실시예 18의 5-(2-클로로페닐)-2-하이드록시아미노-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀 1g을 0.56g의 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트와 반응시키고 실시예 18에서와 같은 방법으로 처리한다.
수율 : 1.1g
융점 : 190 내지 192℃(분해, 에탄올로부터).
[실시예 32]
2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀
실시예 1의 방법에 따라 제조할 수 있다.
융점 : 126 내지 130℃(메탄올/에탄올로부터)

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로하여 일반식(I) 및 (IA)의 카바모일옥시아미노-1,4-벤조디아제핀 및 이들의 생리적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서,
    R1은 할로겐원자, 또는 니트로 또는 트리플루오로 메틸 그룹이고;
    R2는 페닐, 피리딜, 또는 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타내며;
    R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 모노알킬 카바모일 또는 디알킬카바모일 그룹이고;
    R4는 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시, 하이드록시 또는 각 알킬그룹의 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타낸다.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60156769A (ja) * 1984-01-26 1985-08-16 Daicel Chem Ind Ltd 導電性水分散塗料
US4755508A (en) * 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
JPS63156837A (ja) * 1986-12-19 1988-06-29 Kanebo Ltd 防黴殺菌性を有するポリビニルアセタール系多孔質体の製造方法
US5028355A (en) * 1987-05-19 1991-07-02 Crest-Foam Corporation Conductive polyurethane foam containing picric acid and analog thereof
US4886626A (en) * 1987-05-19 1989-12-12 Crest-Foam Corporation Conductive polyurethane foam compositions containing tetralyanoethylene and method
EP3535253A1 (en) * 2016-11-01 2019-09-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3205223A (en) * 1965-09-07 Process and intermediates for preparing z-amino-j-hydroxy
US3268586A (en) * 1966-08-23 Armnophenyl cycloalkyl ketones
CH438339A (de) * 1963-11-15 1967-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
BE759099A (fr) * 1969-11-18 1971-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Procede de fabrication de composes heterocycliques
US3649617A (en) * 1970-07-20 1972-03-14 Upjohn Co 2-substituted amino-5-phenyl-3h-1 4-benzodiazepines
US3799920A (en) * 1970-08-24 1974-03-26 Siphar Sa 1,4-benzodiazepine derivatives
US3857854A (en) * 1971-09-08 1974-12-31 Upjohn Co 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones
US3896109A (en) * 1971-09-30 1975-07-22 Upjohn Co 2,3-dehydro-1h-1,4-benzodiazepines
US3825533A (en) * 1972-03-20 1974-07-23 American Home Prod N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones
NL162379C (nl) * 1974-02-08 1984-07-16 Specta Speciaal Chemicalien In Werkwijze ter bereiding van benzodiazepinederivaten.
AU476528B2 (en) * 1975-07-11 1975-09-25 The Upjohn Company Novel benzodiazepines and their preparation
GB1538164A (en) * 1976-05-05 1979-01-10 Clin Midy Benzodiazepine derivatives
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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AU7129581A (en) 1981-12-10

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