KR850000450B1 - 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 - Google Patents

카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 Download PDF

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훽스트 아크티엔 게젤샤프트
헤인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음.

Description

카바모일옥시아미노-1,4-벤조디아제핀의 제조방법
본 발명은 카바모일옥시아미노 그룹을 갖는 다음 일반식(I)의 신규 1,4-벤조디아제핀 화합물 및 그의 호변이성체 화합물(IA), 및 이들의 생리적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 할로겐원자, 또는 니트로 트리플루오로메틸 그룹이고; R2는 페닐, 피리딜, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타내며; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 모노알킬카바모일 또는 디알킬카바모일 그룹이고; R4는 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시, 하이드록시 또는 각 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타낸다.
상기 정의에서, 할로겐은 각 경우에 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
본 발명의 신규 카바모일옥시아미노-1,4-벤조디아제핀 화합물은 진정작용은 나타내지 않으면서 불안 해소작용을 나타낸다.
본 발명에 따르는 일반식(I) 및 (IA)의 화합물은 다음 일반식(V)의 화합물을 하이드록실아민 또는 반응중에 염기를 유리시키는 하이드록실아민의 염과 반응시키고, 계속해서 일반식(III)의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법에서, 일반식(V)의 화합물을 불활성 비양자성 용매, 바람직하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸글리콜 디메틸 에테르 또는 디메틸포름아미드와 같은 에테르, 디메틸 설폭사이드 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드중의 하이드록실아민 용액과 반응시킨다. 경우에 따라 하이드록실 아민은 산결합제, 예를들면 알카리금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 알칸올레이트, 피리딘과 같은 헤테로사이클릭 질소염기, 또는 3급아민, 바람직하게는 알카리금속, 중탄산염, 특히 중탄산나트륨을 가함으로써 하이드록실아미노산부가염으로부터 동일 반응계내에서 유리시킬 수 있다.
반응은 실온 또는 60℃까지의 적절히 상승된 온도에서 수행할 수 있다. 반응시간은 실온에서 2 내지 24시간이 소요되며, 반응 혼합물은 실온에서 밤새 방치하는 것이 바람직하다.
일반식(III)의 이소시아네이트를 가하기 전에, 반응혼합물은 여과한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 여과하고 반응혼합물에 냉수를 가하여 생성물을 침전시킨다. 필요에 따라 요매를 진공중에서 미리 증발시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가한다. 조생성물은 용매로부터 재결정화시켜 정제할 수 있다.
문헌 [G. Archer and L.H. sternbach, J.Org. chem. Vol. 20,p231(1964) : 미합중국 특허 면세서 제3,422,091호]에 기술되어 있지 않은 일반식(V)의 출발물질은 R1, R2및 R3가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 다음 일반식(VII)의 공지의 아미드를 100℃에서 피리딘중의 오황화인과 반응시키거나, 또는 문헌 [S.O. Lawesson in Bull, Soc. chim. Belg. 87, 229(1978)]에 기술된 방법에 따라 디옥산중의 이량채 p-메톡시페닐티오노-포스핀 설파이드와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00003
본 발명은 또한 공정중 어느 단계에서 중간체 생성물로 수득되는 화합물을 출발물질로 사용하여 공정의 후속 단계를 수행하거나 또는 출발물질로 사용된 화합물이 반응조건하에서 형성되거나 또는 반응성 유도체 염 형태로 사용되는 공정에 관한 것이다.
실시예에 언급된 화합물 이외에도, 본 발명에 따르는 다음과 같은 화합물들이 바랍직하게 제조될 수 있다.
7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일-옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모-페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-브로모페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(2,6-디메틸카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 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7-클로로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-시아노-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-트리플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)--H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-플루오로)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2페닐카바모일옥시아미노-3-하이드록시-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로-4-메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-플루오로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-브로모페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(2,6-디메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-플루오로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀, 7-니트로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀 및 7-트리플루오로메틸-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-트리플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀.
상기 기술된 방법에 따라 일반식(I)의 화합물은 그대로 분리하거나 또는 산부가염의 형태로 분리할 수 있다. 이러한 염으로는 적절한 산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 타타르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 말산, 뮤스산, 벤조산, 살리실란, 아세투르산, 엠본산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 아스코르브산, 페닐아세트산, P-아미노살리실산, 하이드록시-에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 이온교환 작용을 갖는 그룹과 같은 산 그룹을 함유하는 합성수지와 같은 유기산과의 약학적으로 허용되는 비독성 부가염이 바람직하다.
이렇게 하여 수득된 산부가염은 공지 방법에 따라 예를들면 염을 금속 수산화물, 금속 알콜레이트 또는 금속 탄산염과 같은 염기, 암모니아 또는 하이드록실 이온 교환제 또는 다른 적합한 시약으로 처리함으로써 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 수득된 산부가염은 공지 방법에 따라 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 수득된 산부가염은 공지 방법에 따라 다른 염으로 전환시킬 수 있는데, 즉 예를들어 무기산의 염을, 생성된 무기염이 용해하지 않는 적절한 희석제중에서 나트륨, 바륨 또는 은염과 같은 산의 금속염으로 처리하여 반응매질로부터 분리할 수 있다. 산부가염은 음이온 교환제로 처리하여 다른 산부가염으로 전환시킬 수도 있다. 4급암모늄염은 유리염기를 알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
독일연방공화국 공개공보 제2,533,575호에는 순환 기계에 대한 작용을 갖는 락탐옥심 카바메이트가 기술되어 있으며, 독일연방공화국 공개공보 제2,005,176호 및 제2,135,595호, 및 미합중국 특허 명세서 제3,857,854호에는 진정작용과 함께 불안해소작용을 갖는 옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀이 기술되어 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀에 대해서는 기술되지 않았으며, 본 발명 화합물이 불안해소 작용과 진정 작용 사이의 면백한 분리와 같은 작용을 나타낸다는 것은 기대할 수 없었다. 실제로 사용된 치료용량에서 진정작용은 나타나지 않는다.
본 발명에 따르는 화합물 및 그의 약물학적으로 허용되는 염을 랫트에서 겔러 충격 시험법(Geller conflict test : 강타판별법)에 의해 시험한다[본 시험에 관한 참고문헌 : I. Geller et al. psychopharmacologia, volume III, P. 374-385(1962)].
체중 100 내지 120g의 암컷 위스타종 랫트를 먼저, 소위 스키너 상자(skinner box)중에 넣고 밀크를 투여받을 수 있는 단추를 누르도록 훈련시킨다. 일정한 초기 학습 단계를 거친 후에 단추를 누르는 속도 단위당 밀크의 공급 횟수를 점차 감소시킨다. 여기에 소리 자극을 가하여 밀크의 투여 횟수가 우리의 바닥을 통해 발에 전달되는 약한 전기적 쇼크와 관련을 갖도록 한다.
평균 6 내지 8주간의 훈련후에 대부분의 동물이 표준 연습량을 갖게 되는데, 즉 쇼크가 제거된 상태에서는 10분이 100 내지 200회 연속적으로 단추를 누르며, 쇼크를 가하면 단추를 누르는 속도가 3분에 4 내지 5회로 감소하게 된다.
본 발명에 따르는 화합물은 동물을 스키너 상자에 넣기 1/2시간전에 경구로 투여한다. 연습치(전일의)에 비해 쇼크상태에서 단추를 누르는 횟수가 증가하면 시험 화합물의 불안해소작용이 발현될 것으로 판단하며, 쇼크가 제거된 상태에서 단추를 누르는 횟수가 감소하면 약제의 진정작용이 발현되는 것으로 간주한다. 약제 투여하에서 단추를 누르는 속도는 대조치에 대한 %로 표시하며, 유의성이 계산은 비매개 변수적 시험법 [즉 WILCOXON metched pairs signed ranks test (S . SIEGEL, Non parametric statistics, pages 75-83]에 의해 행한다. 대부분의 경우에 최소 유효용량(MED)으로 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 10 내지 50mg/kg의 용량으로 경구 투여하면 쇼크상태에서 단추를 누르는 속도가 현저히 크게 증가하는 반면 100mg/kg까지의 용량으로 경구 투여시에도 쇼크가 제거된 상태에서 진정작용은 나타나지 않는다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 불안해소작용 및 진정작용이 명백히 분리되어 나타나는 신규한 불안해소제이다. 또한 본 발명 화합물은 독성이 낮다. LD50치(마우스에게 복강내 투여한 경우)는 일반적으로 1000mg/kg 이상이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 넓은 용량범위에 걸쳐 유효한데, 투여되는 용량은 특히 여러가지 요인, 예를들면 사용된 화합물의 종류 및 치료받는 포유동물의 상태, 형태 및 크기에 따라 결정된다. 성인의 치료시에 필요한 1일 용량은 통상적으로 1 내지 60mg이다.
마우스 및 랫트와 같은 시험동물의 처리시에는 체중 kg당 각각 5 내지 50mg의 용량이 적합하다. 본 발명에 따른 활성 화합물 및 그의 염은 통상적으로 경구로 또는 주사로 투여한다.
사용되는 약제는 화합물 또는 염에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 있는, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
본 발명에 따른 약제를 제조하기 위해서는 활성성분을 담체와 혼합하거나 또는 담체로 희석하거나 또는 캅셀형태, 사켓(sachet) 형태 또는 기타 용기형태의 담체중에 충진시키며, 담체를 희석제로서 사용할 경우 활성성분(활성물질)에 대해 희석제, 보조제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체물질을 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예를들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광유가 있다.
본 발명에 따른 약제는 그자체가 공지된 방법으로, 환자에게 투여된후 활성화합물이 신속하게, 연속적으로 또는 서서히 방출될 수 있도록 제형화할 수 있다. 투여 경로에 따라, 상술한 약제는 경구투여용의 정제, 캅셀제 또는 현탁제로, 또는 비경구투여용 주사액용액으로 제조할 수 있다.
[실시예 1]
7-니트로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
3g의 7-니트로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-티온을 52ml의 디옥산과 40ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 여기에 0.9g의 중탄산나트륨과 0.75g의 하이드록실암모늄 염산염을 가한후, 혼합물을 8시간동안 교반하고(박층 크로마토그래피로 확인하면서), 흡인 여과한후, 여액에 1ml의 페닐이소시아네이트를 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 물에 부어 침전된 오일을 분리하고 생성된 오일에 에탄올을 가하여 형성된 결정성 침전을 흡인여과한다.
수율 : 융점 182 내지 185℃(분해)의 연황색결정 1g.
[실시예 2]
2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-7-니트로-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
3g의 7-니트로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-티온을 3-클로로페닐이소시아네이트와 반응시키고 실시예 1과 유사한 방법으로 처리한다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하면 융점 123 내지 125℃(에탄올로부터)의 황색결정 0.6g을 수득한다.
[실시예 3]
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
2g의 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 실시예 I과 유사한 방법으로 0.8g의 중탄산 나트륨 및 0.7g의 하이드록실 암모늄클로라이드와 반응시킨다. 실온에서 8시간동안 교반한후에 0.8ml의 페닐이소시아네이트를 가하고 혼합물을 1/2시간동안 교반한후 물로 침전시킨다. 생성된 오일상 물질을 에탄올로 결정화시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 201 내지 203℃의 황색결정 2g을 수득한다.
[실시예 4]
5-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀
2g의 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 실시예 3과 유사한 방법으로 0.8ml의 3-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시키고, 실시예 3에 기술된 방법으로 처리한다.
수율 : 융점 130 내지 135℃(에탄올로부터)의 황색결정 0.6g
[실시예 5]
7-브로모-2-페닐카바모일옥시아미노-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀
디메틸포름아미드를 함유하는 60ml의 디옥산중의 3g의 7-브로모-5-(2-피리딜)-1, 3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온에 1g의 중탄산 나트륨과 0.8g의 하이드록실암모늄 클로라이드를 가하고 혼합물을 8시간동안 교반한다. 0.3g의 중탄산 나트륨과 0.25g의 하이드록실암모늄 클로라이드를 다시 가하고 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한다. 혼합물은 냉각상태에서 흡인 여과하고 1시간동안 교반시킨 여액에 1.0ml의 페닐이소시아네이트를 가한다. 통상적인 처리방법에 따라 처리한후에 침전된 1.6g의 무색결정을 수득하여 에탄올로부터 재결정화시킨다.
융점 190 내지 192℃
[실시예 6]
7-브로모-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀
실시예 5와 유사한 방법에 따라 3g의 7-브로모-5-(2-피리딜)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 및 최종적으로 1.1ml의 3-클로로페닐이소시아네이트로부터 제조한다.
수율 : 1.6g, 융점 190 내지 191℃
[실시예 7]
7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
40ml 디옥산과 20ml의 디메틸포름아미드중의 2g의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온에 0.6g의 중탄산 나트륨과 0.5g의 하이드록실암모늄 클로라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다. 추가로 0.2g의 중탄산 나트륨과 0.2g의 하이드록실암모늄 클로라이드를 가하고 50℃에서 30분동안 교반한 후, 0.8ml의 페닐이소시아네이트를 가하여 통상적인 처리방법에 따라 처리한 후에 융점 126 내지 128℃(이소프로판올로부터)의 무색결정 0.7g을 수득한다. 실시예 7과 유사한 방법에 따라 실시예 8 내지 10의 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 8]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀
융점 : 194 내지 190℃(에탄올로부터)
[실시예 9]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀
융점 : 125 내지 137℃(에탄올로부터)
[실시예 10]
7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-페닐카바모일옥시아미노-2H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 224 내지 226℃(에탄올로표시)
[실시예 11]
(+)-5-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-메틸-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀
독일연방공화국 공개공보 제2,546,612호의 방법에 따라 제조된 (+)-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-3-메틸-7-니트로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 1.5g을 50ml의 디옥산에 현탁시키고, 0.5g의 중탄산나트륨과 0.4g의 하이드록실암모늄염산염을 가하여 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다(박층 크로마토그래피로 확인하면서). 혼합물을 흡인 여과하고 1시간동안 교반한 여액에 0.5ml의 3-클로로페닐이소시아네이트를 가한다. 물을 가한 후, 침전을 흡인여과한다.
수율 : 융점 137 내지 139℃의 연황색결정 0.8g.
[실시예 12]
7-클로로-3-디메틸카바모일옥시-5-페닐-2-페닐-카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
a) 7-클로로-1.3-디하이드로-5-페닐-3-페닐옥시카보닐옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온
1g의 7클로로-1.3-디하이드로-5-페닐-3-페닐옥시카보닐옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(독일연방공화국 공개공보 제2,142,181호의 방법에 따라 옥사제팜으로부터 제조)을 20ml의 디옥산에 현탁시키고, 0.5g의 이량체 p-메톡시페닐-티오노포스핀 설파이드(S.O.Lawesson에 따라 제조)를 가하여 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다(박층 크로마토그래피로 확인하면서). 혼합물을 냉각시킨 후에 빙수에 붓고 흡인여과한다.
수율 : 융점 113℃(분해)의 생성몰 1.5g
b) 7-클로로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3-페닐옥시카보닐옥시-3H-1,4-벤조디아제핀
4g의 7-클로로-1.3-디하이드로-5-페닐-3-페닐옥시카보닐옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 90ml의 디옥산에 현탁시키고 1.7g의 중탄산나트륨과 1.3g의 하이드록실 암모늄 클로라이드를 가하여혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다(박층 크로마토그래피로 확인하면서). 0.9ml의 페닐이소시아네이트를 가한 후, 혼합물을 1시간동안 교반하고 물에 가한다. 생성된 오일상 물질을 경사시켜 분리하고 에탄올과 함께 교반한 후, 결정의 슬러리를 흡인 여과한다.
수율 : 융점 124 내지 128℃(분해)인 생성물 0.5g.
c) 7-클로로-3-디메틸카바모일옥시-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1,4-벤조디아제핀
10ml 메탄올중의 0.5g의 7-클로로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3-페닐옥시카보닐옥시-3H-1,4-벤조디아제핀에 교반하면서, 메탄올중의 디메틸아민용액(100ml 중에 디메틸아민 30g 함유) 5ml를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 물을 가하여 잔사를 여과 분리하여 건조시킨다.
수율 : 융점 99℃(분해)인 황색결정 0.2g.
실시예 12와 유사한 방법에 따라 실시예 13 내지 15의 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 13]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-디메틸카바모일옥시-5-페닐-3H-1, 4-벤조디아제핀
융점 : 105℃(분해)
[실시예 14]
7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-3-디메틸카바모일옥시-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 121℃(분해)
[실시예 15]
7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-디메틸카바모일옥시-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1, 4-벤조디아제핀
융점 : 117℃(분해)
실시예 3과 유사한 방법에 따라 실시예 16 내지 19의 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 16]
2-(3,4-디클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-3H-1, 4-벤조디아제핀
융점 : 190 내지 192℃(분해, 에탄올로부터)
[실시예 17]
7-클로로-5-페닐-2-페닐카바모일옥시아미노-3H-1, 4-벤조디아제핀
융점 : 215 내지 217℃(에탄올/디메틸포름아미드로부터)
[실시예 18]
7-클로로-2-(4-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 : 200 내지 203℃(메탄올로부터)
[실시예 19]
7-클로로-2-(2-트리플루오로메틸카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
융점 :190℃(메탄올/디메틸포름아미드로부터)
실시예 1과 유사한 방법에 따라 다음 표 1의 실시예 20 내지 30의 화합물들을 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00004
[실시예 31]
7-클로로-2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀
30g의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 500ml의 디옥산에 현탁시킨 후, 생성된 현탁액에 17.6g의 중탄산 나트륨 및 7.2g의 하이드록실 암모늄 클로라이드를 가한다. 디메틸포름아미드를 첨가하여 거의 모든 물질을 용해시킨다. 실온에서 8시간동안 교반한 후에(박층크로마토그래피로 확인하면서), 혼합물을 흡인 여과하고 여액에 12.8ml의 3-클로로페닐이소시아네이트를 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 물을 가한 후, 흡인 여과한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 158 내지159℃의 무색결정 17.4g을 수득한다.
[실시예 32]
2-(3-클로로페닐카바모일옥시아미노)-5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-3H-1, 4-벤조디아제핀
2.5g의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온을 65ml의 디옥산 및 30ml의 디메틸 포름아미드에 용해시키고, 생성된 용액에 1.0g의 중탄산나트륨과 0.88g의 하이드록실 암모늄클로라이드를 가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후에 추가로 중탄산나트륨과 하이드록실암모늄 클로라이드를 더 가한다. 추가로 2시간 더 교반한후에 혼합물을 흡인여과하고 0.58ml의 3-클로로페닐 이소시아네이트를 가한다. 생성된 혼합물을 실시예 3과 유사한 방법에 따라 처리한다.
수율 : 0.55g, 융점 : 126 내지 130℃(메탄올/에탄올로부터).

Claims (1)

  1. 일반식(V)의 화합물을 하이드록실아민 또는 반응중에 염기를 유리시키는 하이드록실아민의 염과 반응시키고, 계속해서 일반식(III)의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I) 및 (IA)의 카바모일옥시아미노-1,4-벤조디아제핀 및 이들의 생리적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서,
    R1은 할로겐원자, 또는 니트로 또는 트리플루오로메틸그룹이고;
    R2는 페닐, 피리딜, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타내며;
    R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 모노알킬카바모일 또는 디알킬카바모일 그룹이고;
    R4는 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시, 하이드록시 또는 각 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐환을 나타낸다.
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