JPS58162582A - １，２，４−トリアジンおよびピラジン誘導体 - Google Patents

１，２，４−トリアジンおよびピラジン誘導体

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JPS58162582A
JPS58162582A JP58035221A JP3522183A JPS58162582A JP S58162582 A JPS58162582 A JP S58162582A JP 58035221 A JP58035221 A JP 58035221A JP 3522183 A JP3522183 A JP 3522183A JP S58162582 A JPS58162582 A JP S58162582A
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JP
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bis
methylphenyl
alkyl
compound
ester
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JP58035221A
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ダヴイツド・テイ−・ウオング
ウイリアム・ビ−・レイスフイ−ルド
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、＠乳動物の中枢神経系におけるガンマアミノ
酪酸（ＧＡＢＡ）およびベンゾジアゼピンの結合賦活剤
（ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ）として用いら
れ得る新規化合物を提供する。
ＧＡＢＡは、主な抑制性神経伝達物質として知られてい
る。ＧＡＢＡリセプターおよびペンゾジアゼピンリセプ
ターが１９７７年に発見され、これらのりセプター間に
相互関係があることが１９７１年に見出された。これら
の発見は、ベンゾシアセビンのある種の治療効果がＧＡ
ＢＡリセプターの機能向上に由来することの最初の生化
学的証明をもたらした。
多くの臨床的症状は、ある程度、　ＧＡＢＡの伝達と他
の神経伝達物質の伝達乏のバランス失調に起因すると考
えられる。この種の症状には、ハンチントン舞踏病、ハ
ーキンソン病、痙れン（ｓｐａｓ　−ｔ＋ｃ＋ｔｙ　）
　してんかん、精神分裂病および晩発性運動障害が含ま
れる。ＧＡＢＡ作用の低下がこれらの疾病の病因に寄与
していると思われる。さらに。
疼痛および飽満（５ａｔｉｅｔｙ　’）は、　ＧＡＢＡ
作用によって制御されると考えられている。従って、　
ＧＡＢＡによる神経伝達を修正することは、これらの症
状の改善に望ましいことである。
ＧＡＢＡ神経機能の低下は、　ＧＡＢＡ合成の阻害。
ＧＡ　ＢＡ　レセプターの閉塞あるいは塩素イオン透過
性の阻害によって起こる。これらの機能不全の全部また
は一部を反転させることによって治療効果が期待できる
。例えば、　ＧＡＢＡアゴニスト（ＧＡＢＡリセプター
を賦活する）　、　ＧＡＢＡの代謝を抑制する化合物お
よびペンゾジアゼビンレセプターヲ刺激激することによ
りＧＡＢＡレセプターを賦活化する化合物はすべて誘発
された種々の発作状態を阻止することが報告されている
。多くの化合物が毒性や二次的作用のために使用を制限
されあるいは妨げられたが、いくつかの薬剤９例えばベ
ンゾシアセビンやプロガバイドは抗痙れん剤として臨床
的に有効であることが見出されている。
本発明が提供する新規化合物は、　ＧＡＢＡおよびベン
ゾジアゼピンの結合を増強する能力があることを示し、
　ＧＡＢＡの神経作用の低下に由来する症状を持つ哺乳
動物に対して治療効果を示す一方。
これらの疾病症状に現在用いられている化合物が有する
副作用や好ましくない効果のいくつかを示さないもので
ある。
特定して言えば１本発明は下記一般式（Ｉ）の化金物 ［式中、Ｒ７およびへは独立してＣ，−Ｃ，アルキルま
たはクロロを、ＸはＣＩ（またはＮを、Ｑは酸素または
−（ＣＨ，）ｎ−（但し、ｎは０．１または２）を。
Ｗは（１）水素、ｃ、−ｃヨアルキル、　ｃ、−ｃ、ア
ルコキシ。
ヒドロキシ、　ヒＦＯ４ジメチル、　−０ＣＨＯ，−０
ＣＯＡ。
−０８０２Ａ　オヨヒ−ＣＯＢ　（但Ｌ／　、　Ａ１．
ｔＣ，−Ｃ，フルキル、フェニル、フェノキシ、アミノ
、　Ｃ，−Ｃ３アルキル置換フエニルまたはモノ−もし
くはジー（Ｃ。
−Ｃ３）アルキルアミノ、ＢはＣ，−ＣＪアルコキシ。
アミノまたはモノ−もしくはジー（Ｃ，−Ｃ，）アルす
。］ およびその製薬上許容される塩を提供する。
ここにおいて　ｕＣ％３アルキル〃にはメチル。
エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含マれる。
また　ｕ　Ｃ，Ｃ４ｔアルキル“にはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル。
５ｅＣ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。さらに　
ＺＪＣ，Ｃ，アルコキシ“にはメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
６−上記式（■）の新規化合物は、既知の原料物質を用
い、この分野で知られている方法によって製造され得る
。特に、３−置換一改６−ジアリール−７２、（ｌ−ト
リアジン類の３位あるいはλ−置換一よ乙−ジアリール
ピラジン類の２位における反応性基のアミンによる親核
置換によって３−アミノ−５乙−ジアリール−１２，’
ｔ−トリアジン類あるいはコーアミノー弐乙−ジアリー
ルピラジン類を製造することは知られている。
そこで１本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法
を提供する。
上記化合物は。
（ａ）一般式ｒｌＩ） ［式中、Ｒ，、Ｒ２およびＸは前記と同意義を有し。
Ｒ３は親核置換を受は得る脱離基を表わす。］で表わさ
れる化合物を、一般式（■） ［式中、ＷおよびＱは前記と同意義を有する。］で表わ
されるアミンと反応させ、Ｗがヒドロキシであるときは
、さらに必要に応じてこれをアルキル化またはアシル化
するが、あるいは （’ｂ）一般式（■）においてＷが式 一０−Ｃ−Ｑ−フェニル で表わされる化合物をアンモニヤまたは式１式中、Ｒ１
７ハｃｔ　ｃａｙ　ルキＪｌ／　’ｘ　、Ｒ／、ハ水素
マたはＣ，−ＣＪアルキルを表わす。］ で表わされるアミンと反応させて、一般式（Ｉ）におい
てＷが一〇ＣＯＡであり、Ａがアミノまたはモノ−もし
くはジー（ｅ、−ｃＪ）アルキルアミノである化合物と
することによって製造される。
好ましい３−置換一式乙−ジアリーＪｌ／　−１２，’
Ａ−トリアジンおよびニー置換−弐ｇ−ジアリールピラ
ジン（いずれも式（Ｍ）で表わされる）は、脱離基Ｒｆ
ｉ；クロロ、メトキシまたはメチルｌルヵプトである化
合物である。しかし、当業者をこ知られているように、
多くの他の脱離基力；使用される。
親核置換を受は得る基には９例え＋Ａ　、ＮＯ２，／Ｓ
ロゲン、Ｃ，−Ｃ４，フルキルメルカプト、スルホネー
ト（トシレート、メシレート、ブロシレート等）。
Ｃ−ｃ　アルコキシ、アジドが含まれる。
ｌ　　　グ 適当なトリアジンおよびピラジン出発原料は。
既知方法によって製造される。、５．６−ジアＩＪ　−
）レ−７ｌ、１ｌ−−）−リアジン類の製造につしＡて
は、　ＪｏｂｎＧ、　Ｅｒ１ｃｋＳＯｎ（７）著述があ
る（”Ｔｈｅ　ｉ２．．３−ａｎｄ　ｌ、１．ＩＡ−Ｔ
ｒｉａｚｉｎｅｓ　、　Ｔｅｔｒａｚｉｎｅｓ　ａｎｄ
　Ｐｃｎｔａｚｉｎｃｓ、”Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｒｎｐｏｕ
ｎｄｓ　。
Ｍｏ１．１０．Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ　、　Ｉｎｃ、　。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、　Ｙ、　／　９３１＝　、　Ｃ
ｈａｐｔｅｒ　Ｉｒ、ＰＰ−”Ａ−ざｑ）。
例工ば、３−クロロ−弐６−ジアリール−７１゜ｇ−）
リアジンは、適当な原料物質ベンジルをセミカルバジド
またはその塩酸塩と縮合させて３−ヒドロキシ−５６−
ジアリール−７，２ｇ−）リアジン中間体とし、この３
−ヒドロキシトリアジンをオキシ塩化リンと反応させて
対応＆＼＼対応する３−クロロトリアジンに変換するこ
とにより製造される。
対応する３・−メトキシ−５乙−ジアリール−ｌコ、ψ
−トリアジンは、３−クロロトリアジン全塩基性条件下
にメタツリシスすることによって製造され、他の３−ア
ルコキシ型の原料物質も同様をこして製造される。
トリアジン化合物（Ｉ［）でＲ８がメチルメルカプトで
あるものは，弐乙ージアリール−Ｘ２を一ト１ノアジン
ー３ーチオールを塩基性条件下にヨウ化メチルでアルキ
ル化することによって製造され得る・上記チオールは，
ベンジルをチオセミカルノくシトと縮合させることによ
って製造される。例えば。
ｌＡｔ′−ジクロロベンジルをチオセミカルレノ（シト
と反応させるとよ６ービス（＜Ａ−クロロフェニル）−
７２ｇ−トリアジン−３−チオール中間体が得られ，後
者は３−メチルメルカプト誘導体に変換され得る。また
、３−メチルメルカプト−５６−ジアリール−１２，Ｉ
ｔ−トリアジンは，ベンジルとＳ−メチルチオセミカル
バジドの縮合によっても製造され得る。Ｃ，−ＣＪアル
キルメルカプト原料物質も同様にして製造される。
ピラジン化合物も同様の方法によって製造される。適当
な置換ジオンとグリシンアミドの縮合によってよる一ジ
置換−ユーヒド口キシピラジンを製造し，次いでこの２
−ヒドロキシピラジンをオキシ塩化リンと反応させて対
応する２−クロロ体に変換することに関しては，　Ｙｏ
ｌａｎｄａ　Ｔ．Ｐｒａｔｔの著述がある（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃ，ｌｉｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　。
３７７−ψす）。前述のトリアジン化合物の場合と同様
に，この２−クロロ中間体は親核置換によってアミン類
と反応させる。
トリアジンおよびピラジン中間体のため必要なベンジル
は，芳香族アルデヒドからシアニドイオンとの反応，す
なわち古典的なベンゾイン縮合法（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎｓ，　ｌｌ＋　２１ｓ９（／９’ｌざ）
参照）によって得られるベンゾインを酸化することによ
って製造される。ベンゾインの酸化は，例えばビＣｌａ
ｒｋｅ　ａｎｄ　Ｄｒｉｇｅｒ，　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉＳ。
Ｃ（Ｉｌｌ−ＶＯｌ．■，ざ７（　／９１１−／　）参
照）。
非対称ベンジルは，異なったアルデヒドを縮合させて得
られる混合ベンゾインから製造される。
原料物質ならびにトリアジンおよびピラジン中間体の製
造に要するベンジル化合物は下式によって表わされる。
［式中，Ｒ７および弓は上記のとおり。］Ｒ７ともが異
なる基を表わすとき．式で示されるベンジルは非対称と
なる。非対称ベンジル原料物質を用いると，トリアジン
あるいはピラジンの異性体混合物が得られる。例えば、
グーメチル−ｌ′−クロロベンジルをチオセミ・カルバ
ジドと縮合させるとｊ−（弘−メチルフェニル）−４−
（１−クロロフェニル）−１２１１−）ＩＪアジン−３
−チオールと乙−（クーメチルフェニル）３；−（４Ｚ
−クロロフェニル）−に２４４−ト’Ｊアジンー３−チ
オールの混合物が得られる。
トリアジンあるいはピラジンの異性体混合物は分別再結
晶やクロマトグラフィーなどの方法によって分離され得
る。異性体の分離は、中間体混合物で実施してもよく、
最終製品の段階で行ってもよい。
式（Ｒ１） ［式中、ＷおよびＱは前記のとおり。］で表わされるア
ミンの多くは市販されている。他は市販アミンから誘導
され、このような誘導は。
アシル化、アルキル化、アミツリシス、エステル化、加
水分解等の常法によって行われる。ある場合には誘導は
トリアジン中間体との縮合前に行われてもよいが、第二
アミン官能の存在が所望の誘導を妨げるために、トリア
ジン中間体との縮合後にアミノ基の誘導を行なう方が容
易であったり。
それが必須であることも少なくない。また、他のアミン
は、アンモニヤのアルキル化、シアニド。
ニトロ化合物もしくはオキシムの還元、還元的アルキル
化、クルチウス反応、カブリエルのアミン合成法、ホフ
マン反応、ロイ゛カルト反応、シュミット反応等の既知
方法によって製造され、適当な順序で縮合および／また
は誘導を行う。
原料物質（ＩＩ）とアミン（ｍ）の反応は、（画一反応
物、　を約ざθ〜ｉｓｏ°ｃ、好ましくは１００−１３
θパＣで混合することにより実施される。通常１反応は
還流温度において最も好都合に実施される。アミンの沸
点が１００°Ｃより低いときは１反応がより早く進むよ
うな好ましい範囲に温度を上げ得るように反応を密閉系
で行うのが望ましい。必要あれば１反応は、非反応性有
機溶媒０例えばアルコール、ベンゼン、ジオキサン、ピ
リジン、トルエン、クロロホルム、キシレン等の中で実
施され得る。親核性アミンは９モル当量もしくは過剰に
使用する。脱離基Ｒ８がハロゲンであるときは、アミン
がハロゲン化水素捕捉剤として作用するので親核性アミ
ンを過剰に使用するのが好ましい。従って、アミン（１
）と原料物質（ＩＩ）のモル比は１通常は、／：１から
Ｓ：ｌの範囲に入る。アミンの使用量が経済的に問題と
なるときは、過剰のアミンの代りにピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸ナトリウム等の有機もしくは無機の捕捉
剤が用いられる。
先に述べたように、アミン（Ｉｌｌ）を、トリアジンも
しくはピラジンと縮合させた後に修飾する必要がある場
合が少なくない。本発明は９例えば、特にＷがヒドロキ
シである式（Ｉ）の化合物のエステル化あるいはアルキ
ル化を含む。
Ｗがヒドロキシである親核置換生成物のアルキル化また
はエステル化は、それ自体既知の手段によって実施され
る。例えば、アルキル化は、水素化ナトリウムのような
強塩基の存在下にアルキル化剤Ｒ，，Ｌを用いて行う。
ここでＬはヨウ素のようなハロゲン等の脱離基、Ｒ，ｏ
はＣ，−ＣＪアルキルである。反応剤に対して不活性な
有機溶媒が用いられてもよい。その例として、トルエン
のような炭化水素溶媒が用いられる。
エステル化は、適当なモノカルボン酸またはその活性内
導体１例えばエステル、酸ハライド（特にクロライド）
もしくは酸無水物を用いて行われる。一般に、この種の
反応剤は次の式で表わされる。
−Ｃ−Ｚ Ｌ式中、Ａは前記と同意義を有し、２はヒドロキシ、ハ
ロゲン、−０Ｒ７，（但し、Ｒ７７はｃ、−ｃ４．アル
キル）または−〇−ＣＯ−Ａを表わす。コ本発明はまた
式（Ｉ）のアルコールとスルホン酸誘導体１例えばＡ−
８ｏ、−Ｍ　　（但し、Ａは前記と同意義を有し。
Ｍはハロゲンのような脱離基を表わす。）との反応を含
む。従って１例えばＷがヒドロキシである式（Ｉ）の化
合物は、無水酢酸のようなＣ，−Ｃよりルボン酸無水物
、ピバロイルクロライド、ベシゾイルクロライドまたは
フェニルクロロホルメートのア ロライドやＰルクロライドのようなスルホニルクロライ
ドと反応させることにより９式（Ｉ）においてＷが−０
−Ｃｏ−Ｈ，−０−Ｃｏ−Ａまたは一〇−８ｏ、−Ａで
ある化合物に誘導される。
本発明の好ましい具体例は、２個の置換アリールが同一
である化合物（式（、Ｒ，＝Ｒ２）である。
さらに好ましい具体例は、アリール基上の置換基がμ位
に存在するもの、特にｔ−クロロフェニルおよびグーメ
チルフェニル誘導体である。トリアジン環の３位または
ピラジン環の２位の置換基に関しては、アミン環上の置
換基がヒドロキシ、特にアシルオキシであるものが好ま
しい。ｔ−ヒドロキシピペリジン環（Ｑが−ＣＨニー）
の誘導体がもつとも好ましい。
本発明によって提供される化合物の代表的なものとして
は次のよ、うなものがある。
／−［４乙−ビス（ｑ−メチルフェニル）ピラジン−ニ
ーイル］−ｑ−ピペリジツール／−［或乙−ビス（弘−
メチルフェニル）−に２、’Ｉ−）リアジン−３−イル
］　−＆−ピペリジツール。
／−［５−（ＩＡ−メチルフェニル）−，４−（４（−
クロロフェニル）−４λｇ　−）−ＩＪアジン−３−イ
ルロー弘一ピペリジノール。
ｔ−［Ｚ−（ｔａ−クロロフェニル）−６−（＆−メチ
ルフェニル）−１２４’−トリアジン−３−イル］−１
−ピペリジツール、　。
１−［弐乙−ビス（Ｉｌ、−クロロフェニル）−／２ψ
−トリアジンー３−イル］−３−ピロリジノール １−［！；−（２−メチルフェニル）−乙−（グーメチ
ルフェニル’）−ｉ２，１／−−）リアジン−３−イル
］−３−ピペリジツール。
／−［ｊ−（２−クロロフェニル）−Ａ−（Ｊ−エチル
フェニル）−１２μ＝トリアジン−３−イルコーグ−ピ
ペリジノール。
ｉ−［ｊ−（ＩＩ−イソプロピルフェニル）−６−（３
−クロロフェニル）−１，２，１ｌ−−）リアジン−３
−イル］−ｌ−ピペリジツール・ベンゾエート（エステ
ル）。
／−［弐ｇ−ビス（グーメチルフェニル）−１２、Ｉｔ
−）リアジン−３−イル］　−ｇ−ピペリジツール・ア
セテート（エステル）。
／−［ｊ４−ヒス（ＩＩ−−クロロフェニル）−に、２
．ｇ−）リアジン−３−イル］−３−ピペリジツール・
アセテート（エステル）。
／−［！；−（３−メチルフェニル −ｎ−プロピルフェニル）−１２１１−−トリアジン−
３−イル］− エート（エステル）。
／−［ｊ−（２−エチルフェニル）−６−（クークロロ
フェニル）ピラジン−２−イル］−Ｊ−ピペリジツール
・プロピオネート（エステル）。
改６ービス（２−クロロフェニル）−３−ピペリジニル
−／．２リートリアジン。
３−（ｌ−エトキシ−ｌ−ピペリジニル）−５６−ビス
（３−メチルフェニル）−／．２，ｌＩ−）リアジン。
２−モルホリノ−成る一ビス（３−クロロフェニル）ピ
ラジン。
／−Ｉに．４ービス（ｑ−イソプロピルフェニル）−／
．２，Ｉｔ−トリアジン−３−イルコーグｍピペリジノ
ン。
／−Ｅｌ−（３−クロロフェニル）−６−（２−〇ープ
ロピルフェニル）−１．：ｚｔｔ−トリアジン−３−イ
ル］−３−ピロリジノン。
／−［ｊｊ−ビス（３−エチルフェニル）ピラジン−２
−イル］−ｌ−ピペリジツール・ジエチルカルバメート
（エステル）。
／−　［４４−ビス（クークロロフェニル）−に、２，
＆ｌーリアジンー３ーイルコー３ーピペリジツール・メ
タンスルホネート（エステル）。
／−［ｊ４−ビス（＃−ｎ−プロピルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−ｑ−ピペリジツール・プロピルカルバ
メート（ニス、チル）。
／−　［４ｇ−ビス（クークロロフェニル）ピラジン−
２−イル］−弘−ピペリジノン・オサシム。
／−［ｊ−（２−メチルフェニル）−１，−（３−エチ
ルフェニル）−１２，ψートリアジンー３ーイル］−３
−ピペリジンメタノール。
１−［３−（３−クロロフェニル）−ｇ−（４！−イソ
プロピルフェニル）ピラジン−２−イル］−３−ピペリ
ジンカルボン酸・エチルエステル。
／−［５−（３−イソプロピルフェニル）−乙−（クー
イソプロピルフェニル）ピラジン−２−イル］−３−ピ
ロリジンカルボン酸・Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド。
／−［！、乙−ビス（３−メチルフェニル２ｑ−トリア
ジン−３−イル］　−１−ピペリジツール・ホルメート
（エステル） ／−ＥＪ−（２−クロロフェニル）−、４−（３−クロ
ロフェニル）−／：、２，４！−）リアジン−３−イル
コーク−ピペリジンカルボン酸・Ｎ−イソプロピルアミ
ド。
／−［ｊＡ−ビス（２−メチルフェニル）ピラジン−２
−イル］−３−ピペリジツール・ｇ−フロビルベンゼン
スルホネート（エステル）。
ざ−［　！；　−　（　ａ　−　ｎ−プロピルフェニル
）−６−（３−クロロフェニル＞−ｉ２μｍトリアジン
−３−イル］　−ｌｉｔ−ジオキサ−ざ−アザスピロ（
スＳ）デカン。
／−［弐乙ービス（３−ｎ−プロピルフェニル−１２，
ＩＩ−−トリアジン−３−イル］−へキサヒドロ−／Ｈ
−アゼピン。
／−［Ｊ４−ビス（ｌ−エチルフェニル）−１スクート
リアジンー３−イル］−３−ピロリジノール・プロパン
スルホネート（エステル）。
／−［ｊ−（２−メチルフェニル）−乙−（３−イソプ
ロピルフェニル）ピラジンーコーイル］−Ｖ−プロピル
へキサヒドロ−／Ｈ−アゼピン。
／−［３−（’Ｉーイソプロピルフェニル）＃ −（３−メチルフェニル）−４２！−）リアジン−３−
イル］−３−ピペリジンメタノール。
／　−ＩＪ−（２−エチルフェニル）−６−（２−メチ
ルフェニル）ピラジン−２−イル］　−３−ヒドロキシ
−へキサヒドロ−／■ーアゼピン・ｎ−ブタノエート（
エステル）。
３−（３−−ｊロポキシー／−ピロリジニル）−ｊ−（
２−プロピルフェニル）−１，−（弘−プロピルフェニ
ル）−１２，ｌＩ−）リアジン。
３−モルホリノ−ｊ−（＋ーエチルフェニル）−ｇ−（
’ｐーイソプロピルフェニル）−／：、２，４ｔ−トリ
アジン。
ざ−［ｊ−（ｌｌ−プロピルフェニル）−６−（ｌ−メ
チルフェニル）−１１，ＩＡ−トリアジン−３−イル］
−／ｆ−ジオキサ−！ーアザスピロ（弘ｊ）デカン。
／−１３−（２−エチルフェニル）−１，−（　３−エ
チルフェニル）−に２ｇ−）−リアジン−３−イル］−
！ーヒペリジニル・フェニル・炭酸エステル。
／−Ｅ！；−（グーエチルフェニル）−１．−（ＩＩ−
ｎ−プロピルフェニル）ピラジン−λーイル］−３−ピ
ペリジノン。
／−ＥＪ−（’Ｉ−ｎ−プロピルフェニル）−６−（３
−エチルフェニル）ピラジン−２−イル］＝３ーピロリ
ージン・カルボキシアミド。
／−ＥＪ−（ＩＩ−イソプロピルフェニル）−乙（２−
エチルフェニル）ピラジンーコーイル］−３−ピロリジ
ニル・フェニル・炭酸エステル。
／−　［３−（　３−イソプロピルフェニル）−６−（
３−プロピルフェニル）ピラジン−２−イル］−＋−ピ
ペリジツール・アセテート（エステル）。
／−［５−（３−プロピルフェニル 弘−イソプロピルフェニル）ピラリ：／　−、ｌ　−　
イＪｌ／］ー３ーピペリジツール・ホルメート（エステ
ル）等。
本発明によって提供される化合物は広い用量範囲にオ）
たって有効であるが，実際に投与する用量は，使用する
化合物の種類，症状の程度，治療する哺乳動物の種類と
大きさ等の要因によって定まる。しかし、成人の治療に
用いられる７回の用量は通常／〜Ｓθθ〜の範囲に入り
，この１回量を７日当り％−３回反復してもよい。
本発明によって提供される活性化合物は通常経口または
注射によって投与される。このために。
本化合物またはその可能な塩は通常医薬用組成物の形で
用いられる。このような組成物は製薬業界でよく知られ
た方法によって製造され，通常本発明の活性化合物また
はその塩の少なくともひとつを製薬上許容される担体と
混合組合せることによつて得られる。本発明組成物を製
造するにあたって、有効成分は２通常、担体と混合し、
担体によって稀釈しあるいはカプセル、袋９紙片その許
容れものの形状をした担体に封入される。担体が稀釈剤
である場合には、有効成分に対して賦形剤。
補助剤あるいは溶媒となり得る固体、半固体あるいは液
体であってよい。適当な担体の例には、ラクトース、デ
キストロース、シュクロース・ソルビトール、マユトー
ル。アラビアラビヤゴム、リン酸カルシウム、アルジネ
ート、ト久ガカント。
ゼラチン、シロップ、メチルナルローズ。メチル−およ
びプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア
リン酸マグネシウムあるいは鉱油が含まれる。本発明の
組成物は、よく知られているように患者に投与した後活
性成分を急速に、持続的にあるいは遅延させて放出する
ように製剤してもよい。
投与方法に応じて、上記組成物は、経口用の錠剤、カプ
セル剤または懸濁剤に、非経口用の注射剤に製剤され得
る。好ましくは、この組成物は投与量単位剤型に製剤さ
れる。
従って１本発明は９式ＣＩ）の化合物またはその製薬上
許容される塩を製薬上許容される担体と組合せてなる医
薬用組成物を提供するものである。
本発明はまた１式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容
される塩を製薬上許容される担体と混合した上記の医薬
用組成物を製造する方法を提供するものである。
さらに本発明はまた９式（Ｉ）の化合物またはその製薬
上許容される塩の化学療法上の有効量を罹患哺乳動物に
投与することからなる哺乳動物、特にヒトの治療方法を
提供するものである。
以下の実施例は１本発明の新規化合物の製造法を説明す
るものである。
Ｃ以下余白） 参考例／ ３−メチルメルカプト−５６−ビス（グーメチルフェニ
ル）−ｚ、Ｂ−トリアジンの製造人上記化合物は、米国
特許１１，０７３．乙１＜１の実施例３または同久θ／
Ｊ：　９２３の実施例３の教示に従い。
チオセミカルバジドトＩＡ４Ｌ−ジメチルペンシルの反
応で得られた３−メルカプト誘導体中間体をメチル化し
て製造した。
Ｂ、上記化合物は、また以下の方法で別途に製造した。
ｌＡｇ’−ジメチルベンジルｊθθｇ（ユθ９ｍ）をメ
タノール３７！に溶かした溶液にＳ−メチルチオセミカ
ルバジド・ヨウ化水素酸塩（メタノール中でチオセミカ
ルバジドにヨウ化メチルを作用させて製造’）　３　／
　２９　（Ｑ２ｍ　）と炭酸水素ナトリウム／　、ｒ　
弘♂９（，１，２ｍ）を加えた。室温でｉｇ時間攪拌し
、黄色の析出物を７戸数し、水／ｌで洗浄した後オープ
ンで７２時間乾燥し、目的物質１，７９３１１（収率１
０θ％）を得た。望／ｇ？−／７θ℃。
元素分析　Ｃ７，Ｈ７７ＮヨＳ 計算値　Ｃ，７θ３３　；Ｈ，！Ｊ７：Ｎ、／３．乙７
実験値　Ｃ，７θθ＆；Ｈ，Ｊニアｊ；Ｎ、／３７／参
考例２−ｔｌ 適当な置換ベンジルとＳ−メチルチオセミカルバジドを
用い、参考例／（Ｂ）の方法により次の化合物を製造し
た。
３−メチルメルカプト−５６−ビス（２−メチルフェニ
ル）−４，２，ｇ−）リアジン、９／θ９３−／１００
’Ｃ。
元素分析　Ｃ／ｒＨ／７Ｎ３Ｓ 計算値　Ｃ，７０３３；Ｈ，３，３７纂Ｎ、／ｉ乙７実
験値　Ｃ，７０！；７；Ｈ，３，３／ちＮ、／３．１１
ざ３−メチルメルカプト−５６−ビス（３−メチルフェ
ニル）−／、２．Ｑ−）リアジン、望ざ７−ｇ９°ＣＯ ３−メチルメルカプト−改６−ビス（４Ｚ−エチルフェ
ニル）−／２．ｇ−）リアジン、を９０−９／°Ｃ０ 元素分析　０λ０Ｈ２１Ｎ３Ｓ 計算値　Ｃ１７／乙／：Ｈ，６，３／；Ｎ、ＩＱ！；３
゜Ｓ、　　９３；ｌ。
実験値　Ｃ，７１３／；Ｉ−１，乙／６ｊＮ、／Ｑ３／
：Ｓ、　　９ざｔ 参考例Ｓ ３−メチルメルカプト−改６−ビス（グークロロフェニ
ル）　−ｉ、ｌ、、Ｉｔ−）リアジンの製造米国特許弘
θ／ユ乙界（実施例３）、同１／−，０／ど９２３（実
施例３）に教示された方法蚤こ従（１，３−メルカプト
− ）　−　１　２，’Ｉ−斗リアリアジン水酸化ナトリウ
ムとメチルメルカプト−５６−ビス（Ｉｌ−−クロロフ
ェニル）−／．２Ｑ−トリアジンを得た。＃ＩＰｔｚ左
Ｓ−／２１°Ｃ（２Ｂアルコールより結晶化）。
元素分析　Ｃ１４ＨｌｌＮ３°ｌλＳ 計算値　Ｃ．！；！；．／ｇ．Ｈ．３．／Ｉ：Ｎ．／２
．０７実験値　Ｃ．ｊよｊ７漬Ｈ．、？．／７ｉＮ．／
２２９参考例６ ３−クロロ−参考−６ス（クーメチフレフェニル）−ｉ
λｇ−）リアジンの製造 ビス（グークロロフェニル）体の場合と同様にして（米
国特許３，９ざ９Ｊ３／の実施例３参照）、３−ヒドロ
キシ−よ６ービス（＆ーメチルフェニル）−／：２！−
）リアジン１０θ０９Ｃ０３６ｍ）をオキシ塩化すンｌ
θＯｔｘｉ中で約２時間還流させた。冷浸この溶液を砕
氷にゆっくり注ぎ．析出物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水で２回．２％水酸化ナトリウム水溶液で１回洗
浄し．無水硫酸ナトリウムで乾燥し．濾過し．減圧下に
蒸発させた。残留する油状物をスケリーＢ／シクロヘキ
サンで磨砕し．濾過した。Ｐ液を脱色炭で処理し。
濾過し．蒸発させて標記化合物３７１１ｆ（収率３３、
２％）を得た。を約１２乙！；−／２９Ａ；°Ｃ。
元素分析　Ｃ　７７Ｈ，、ＮＪＣｌ 計算値　Ｃ．６９θ１１．Ｈ，ｌＡ７７；Ｎ，／ｌＡ２
／蟇１、／／．９９ 実験値　Ｃ．６ざざＩＨ，弘９９ｊＮ．／’ＡＯ’ｔ＋
Ｃ１．／７７０ 参考例７ ユーヒドロキシ−よ乙−ビス（ｇ−メチルフェニル）ピ
ラジンの製造 ｌＡｘｉ−ジメチルベンジルざま１，９（０３６ｍ）と
グリシンアミド・塩酸塩’ｌ−Ｏｆ（θｆｍ）をメタノ
ール／！に溶かして還流しながらこれに７２５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液Ａｌｌｔｓｌ（Ｏｌｍ）を７オ分間で加
えた。この溶液を次いで１時間還流した。
冷浸．／２Ｎ塩酸ＳＯ耐を加え．さらに無水炭酸水素カ
リウムｔＯｇと水層１０ｗｌを加えた。析出物をＰ去し
．ｎ−ブタノールから結晶化させた。
結晶化のＰ液を蒸発させて２−ヒドロキシ−よる−ビス
（ｑ−メチルフェニル）ピラジンを得た。
望２ｊθ−，２ｊ＆’Ｃ。
元素分析　０１ｒＨ１６ＮコＯ 計算値　Ｃ，７ｇ２４ｔ，Ｈ．３；、ｆｌｌ；Ｎ．／θ
／を実験値　ｃ，７ざ／３￥Ｈ．１ｇ；Ｎ．９．９０参
考例♂ ２−クロロ−よ６ービス（？ーメチルフェニル）ピラジ
ンの製造 ２−ヒドロキシ−改６ービス（４Ｌ−メチルフェニル）
ピラジン（参考例７）６之１　ｆ　（　０２２６ｍ）と
オキシ塩化リン２オθｍｌの溶液を一夜還流させた。こ
の溶液を氷水２θθｍｌとエーテル３θθｙｐｒｔに注
ぎ．濾過し．分液した。水層を２ｇ％水酸化アンモニウ
ムで塩基性にし．酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶
液を乾燥し，濾過し．濃縮した。この濃縮物をスケクー
Ｂで磨砕し．濾過した。
Ｐ液を蒸発させて２−クロロ−５６−ビス（クーメチル
フェニル）ピラジンを得た。
元素分析　Ｃ，、Ｈ，よＮ２Ｃ　Ｉ 計算値　Ｃ．７３．３１１−、Ｈ，よ／３纂Ｎ　、　９
！；０実験値　Ｃ　、７３．２／　ｉ　Ｈ．ま４Ｊ’；
Ｎ，９／／実施例１ ／−［ｉ乙−ビス（４Ａ−メチルフェニル）−４２３−
トリアジン−３−イル］　−ｇ−ピペリジツールの製造 ３−メチルメルカプト−よる−ビス（グーメチルフェニ
ル）−／：、２，Ｑ−）リアジン／！；０９（０４ｔｆ
♂ｍ）をｌ−ヒドロキシピペリジン１００ｆ　（　０９
９ｍ　）に加えた溶液を約ｉｓθ°Ｃに２０時間加熱し
た。この溶液を砕氷に加え．少量の工タノールを加え、
この懸濁液を２時間攪拌した。
黄色の固体を濾過により取得し、乾燥した。２Ｂエタノ
ール！；！；Ｏｍｔと水１００ｘｉから結晶化させて、
目的物質／乙７９（収率９ｊ１％）を得た。
望／ｇ７−＃ざｊ　０Ｃ。
元素分析　ＣＪＪＨＪＪＮ４（０ 計算値　Ｃ，７３，３／ｊＨ，６，７／墨Ｎ、／ｉｊ４
！実験値　Ｃ，７３，３４ｔ：Ｈ，ｌ、、７／　；Ｎ、
　／ｆＪθ実施例実 施例口邦−ビス（４Ｚ−エチルフェニル）−Ｘ２１−ト
リアジン−３−イル］　−４−ピペリジツールの製造 実施例／の方法に従って、３−メチルメルカプト−改６
−ビス（Ｉｔ−エチルフェニル）−１２ＩＩ−トリアジ
ン３に４ｔ３；ｆ（０１１３ｍ１をｑ−ヒドロキシピペ
リジン２３．２２ｆ　（０２３ｍ　）と反応させて目的
物質２９　／　ｆ／　（収率１，１３％）を得ｔこ　。
　　竺Ｐ／６’Ａ！；−／１，６．３”Ｃ。
元素分析　ＣＪ＄ＨＪｆＮ４ＺＯ 計算値　Ｃ，７’Ａ２０　ｒＨ，７２６ｉＮ、　１４４
４’、２実験値　Ｃ，７’Ａ２／：Ｈ，７，２２，Ｎ、
７弘３６実施例３ ／−［ｊ６−ビス（２−メチルフェニル）−Ｘ２を一ト
リアジンー３−イル］　−４−ピペリジツールの製造 実施例１の方法に従って、３−メチルメルカプト−５６
−ビス（２−メチルフェニル）−１２，’ｌ−トリアジ
ン２９１（０θ９ｊｍ）をｌ−ヒドロキシピペリジン’
Ａｔ−！；　ｆ　（０４’ｇｍ　）と反応させて目的物
質２７１ｆ（収率１１３％）を得た。望ｉｓ左０−／３
ま５　’Ｃ。
元素分析　Ｃ１ユＨ，、Ｎ４４０ 計算値　Ｃ，７３，３／：Ｈ，６，７／　；Ｎ、／！；
、！；ＩＩ実験値　Ｃ、７３，／９　ｉ　Ｈ，６μグｉ
Ｎ、／よ２３実施例弘 ／−［１−ビス（３−メチルフェニル）−４２ｑ−トリ
アジン−３−イル］−４−ピペリジツールの製造 実施例１の方法に従って、３−メチルメルカプト−エロ
ービス（３−メチルフェニル）−１２４Ｚ−トリアジン
１Ｉ４Ａ、３９（０／ｆ１ｍ）をｇ−ヒドロキシピペリ
ジン２９２９　（０２９ｍ　）と反応させて目的物質を
得た。望ｔｏ”ｃｏ 元素分析　Ｃ，ＪＨコダＮダＯ 計算値　Ｃ，７３，３／；Ｈ，４，７／；Ｎ、／ｊＪｇ
実験値　Ｃ，７３Ｊ／；Ｈ，６，９６：Ｎ、／ま３Ｓ実
施例！ ／−［４４−ｔ：’ス（ＩＩ−クロロフェニル）−に２
１−トリアジン−３−イル］−４−ピペリジツールの製
造 実施例／の方法に従って、３−メチルメルカプ１−−ｊ
６−ヒ゛ス（ｑ−クロロフェニル）−Ｘ２ゲートリアジ
ンｌざすｆ（００！；３ｍ）をｌ−ヒドロキシピペリジ
ン／　３．　／　３１　（０７３ｍ）と反応させて目的
物質３．３／ｆ（収率１６．６％）を得た。
望１０２〜１０３０Ｃ。
元素分析　Ｃ２０Ｈ２１ｊＮ４ｔＯＣＩＪ計算値　Ｃ，
３９ざ乙；Ｈ０弘３２；Ｎ、／３．９６実験値　Ｃ、！
；９７／　ｉ）１．１Ａ３２　ｉＮ、　／３．１．♂実
施例６〜！ 酢酸エステル誘導体の製造 本発明のヒドロキシピペリジン化合物のいくつかを種々
の従来技術を用いてアセチル化した。
例えば、ｔ−［ｊ４−ビス（ＩＩ−メチルフェニル）−
／：２＆−）リアジン−３−イル］−４−ピペリジノー
ルユθｆ（０θ、５−５ｍ　）をピリジン７θ耐および
無水酢酸／乙θ９ｇとり時間還流した。冷却し濃縮した
のち、エタノールと水を加えこの溶液を蒸発させ、エタ
ノール−水から再結晶させて／−［ｊ乙−ビス（＆−メ
チルフェニル−１２ゲートリアジン−３−イル］　−４
−ピペリジツール・アセテート（エステルＬ２／：Ｊ！
？（収率９とス％）を得た。望／２１ｔー／２６°Ｃ０
元素分析　ＣコダＨムＮμ０２ 計算値　Ｃ．７ｉ１，２；Ｈ，乙！；／：Ｈ．／１９２
実験値　Ｃ．７１♂／ｉＨ，乙３１逼Ｎ．／３．７ｇ同
様にして．／−［ｊ４−ビス（ｌ−クロロフェニル）−
／：２ｇ−）リアジン−３−イル］−４−ピペリジツー
ル・アセテート（エステル）を製造した。
元素分析　’１２Ｈ２ＯＮＱ０２”Ｊ 計算値　Ｃ，！；９１．Ｏ；Ｈ，弘！；３：Ｎ、／ユ６
ダ実験値　Ｃ，！；９Ｊ２；Ｈ，’１．１．Ｉ；Ｎ、／
２グ３同様ニジて、／−［ｊｇ−ビス（２−メチルフェ
ニル）−４２を一トリアジンー３−イル］−グーピペリ
シノール・アセテート（エステル）を製造した。
元素分析　Ｃ評ＨムＮ、Ｏコ 計算値　Ｃ，７１乙２；Ｈ０乙３１墨Ｎ、／３９２実験
値　Ｃ，７／Ｊ３：Ｈ，１，７０；Ｎ、／３．９／実施
例９ ／−［ｉ＋４；−ヒス（クーメチルフェニル）−７２ｇ
−トリアジン−３−イルコーク−ピペリジツール・Ｚ°
ロバノエート（エステル）の製造アセテートを製造した
のと同じ一般的方法に従って、／−［、ｉｇ−ビス（ｌ
−メチルフェニル）−１２，’Ａ−トリアジンー３−イ
ル］−４−ピペリジツール１０．Ｏｆ／（θ０２７ｍ’
）、無水プロピオン酸／乙３．／ｇおよびピリジン３３
　ｍｌを反応させて目的物質ざざｇ（収率７と３％）を
得た。望１３乙−７３ざ°Ｃ０ 元素分析　”２！ｒＨ２ｒＮｕＯユ 計算値　Ｃ，７２θ９　；　Ｈ、ｌ、、７ざ；Ｎ、／３
，１１に実験値　Ｃ，７２，３！；：Ｈ，ｌ、、３０；
Ｎ、　／３．３６実施例１０ ／−［！；、６−ビス（ｑ−メチルフェニル）−にユ、
ケートリアジンー３−イル］　−１−ピペリジツール・
ビバロエート（エステル）の製造ピリジンＩＡ　Ｏｙｐ
ｒｌに／−［３，Ａ−ビスＣμｍメチルフェニル）−／
２４Ｚ−）リアジン−３−イル］−ｌ−ピペリジツール
ま０（／（θθ／ｇｍ　）を加え、続いてピバロイルク
ロライド３９３ｆ／（０３２１ｍ）を滴加した。この溶
液を１時間加熱還流したのち冷却して砕氷に注ぎ入れ酢
酸エチル中に抽出した。この有機溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２回、水で１回洗浄し一９無水硫酸ナ
トリウムで乾燥賎で瀘過し濃縮した。この濃縮物を温酢
酸エチルと脱色炭で処理した。濾過後溶液を油状まで濃
縮した。この油状物質をクロマトグラフにかけて純粋な
目的物質を得た。”Ｐ／３０−／３２Ｃ０ 元素分析　ＣコアＨ３λＮグ０．２ 計算値　Ｃ，７２，９’ｌ：Ｈ，７２１，；Ｎ、／Ｑ１
．０実験値　Ｃ，７Ｚ、９２；Ｈ，７／１１：Ｎ、　／
２．ｌｔｌ。
実施例１／ ｌ−［ｓ、６−ビス（ｑ−メチルフェニル）−４２、ケ
ートリアジン−３−イルコーク−ピペリジツール・ベン
ゾエート（エステル）の製造実施例１θの方法に従って
、／−［ｊｇ−ビス（グーメチルフェニル）−４２を一
トリアジンー３−イル］　−１／−−ピペリジ／　−ル
！；、　０１　（０／３１ｒｍ）をピリジン３　！ｉ　
ｗｔｌ中でベンゾイルクロライド（７０９，θｓｍ）と
反応させて目的物質２．６ｇ（収率１１０３％）を得た
。を／７／−／７３°Ｃ０元素分析　０λ？ＨバＮダＯ
λ 計算値　Ｃ，７４４９♂；Ｈ９乙θざ；Ｎ、／２θ６実
験値　ｃ、７弘乙乙、　Ｈ、４，θ６；Ｎ、／／Ｊ♂実
施例１ユ ／−［ｊｇ−ヒス（ｌ−メチルフェニル）−１２、≠−
トリアジンー３−イル］−３−ピロリジノールの製造 ３−クロロ−弐乙−ビス（ｑ−メチルフェニル）−４２
ダートリアジンと７Ｑ（００２９ｍ）および３−ピロリ
ジノールま０５ｇ（θθ３♂ｍ）のクロロホルム２３θ
ｍｌ溶液を一夜還ｆｉＬだ。この溶液を砕氷に注ぎ入れ
、塩化メチレン６００ｓｉで抽出した。この有機層を水
乙θθ１で７回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
沖過して濃縮した。得られた残渣をエタノール−水がら
結晶化して目的物質９３ｇ（収率９２ｔ％）を得た。望
／ゲ７−／３θ０Ｃ０ 元素分析　ＣＪ／ＨＪ４”＜４０ 計算値　Ｃ，７２，３９：Ｈ，ｌ、、９グ；Ｎ、ｌｌ、
、０ざ実験値　Ｃ，７Ｑ１１３；：Ｈ，ｌ、、７０；Ｍ
、／１１３実施例／３ ／−［改６−ビス（グーメチルフェニル）−７Ｊ、４’
−トリアジン−３−イル」−３−ピロリジノール・アセ
テート（エステル）の製造 実施例乙の方法に従って、／−［よ６−ビス（ｌｌ−メ
チルフェニル）−７２１Ｌ−トリアジン−３−イルヨー
３−ピロリジノール弘９　／　ｆ　（００／ｌＩ−ｍ）
を無水酢酸と反応させて目的物質Ｑ、　９　ｆ　（収率
７９３％）を得た。
元素分析　ＣＪＪＨＪｒＮ４”Ｊ 計算値　Ｃ，７１／／ｊＨ，乙２３；Ｎ、／ｌ／−，１
１２実験値　Ｃ，７θｆｔ、；Ｈ，１，，３２；Ｎ、／
ＩＡ／２実施例１１Ｉ よ６−ビス（グーメチルフェニル）−３−（／−ピペリ
ジニル）−１２，Ｉｔ−１リアジンの製造実施例／２の
方法に従って、３−クロロ−５６−ビス（グーメチルフ
ェニル）−／２ｇ−）リアジン／左０１１（００５ｍ）
をピペリジン７０９（θＯ♂ｍ）と反応させて目的物質
Ｋｌ、ｆ（収率グ９２％）を得た。”Ｐ／’Ｉ−／−７
’１３°ｃ０元素分析　Ｃ，、ＨおＮ４Ｉ 計算値　Ｃ，７６，７／　；Ｈ，７０２；Ｎ、／６．２
７実験値　Ｃ，７６，１ｌ−１１，Ｈ，７／θ；Ｎ、／
左９１実施例ｉｓ ／−［ｊｇ−ヒ゛ス（ｇ−メチフレフェニル）−に２４
ｔ−１−リアジン−３−イル）−へキサヒドロ−ｉＨ−
アゼピンの製造 実施例／２の方法に従って、３−クロロ−４ｇ−ビス（
ｑ−メチルフェニル）−／：２４Ｚ−）リアジンｌＯｆ
　（００２７ｍ）をヘキサメチレンイミン３．３！；ｆ
（００！；’１ｍ）と反応させて目的物質６０ｆ（収率
６２．ｊ％）を得た。”ｌ’　／　ｇ　、２．５−／乙
ｇ　’ｃ０ 元素分析　ＣＪｊＨＪＡＮ４（ 計算値　Ｃ，７７０７，ｉＨ，７３／　；Ｎ、　／３．
１，３実験値　Ｃ，７ｇ、ざにＨ，１４にＮ、／ま３９
実施例１６ ３−モルホリノ−よ６−ビス（ｔ−メチルフェニル）−
４２ゲートリアジンの製造 ト 実施例／の方法に従って、３−メチルメルカプへ−改乙
−ビス（クーメチルフェニル トリアジン７３ｆ／（０θ２’Ａｍ　）をモルホリン７
　３　ｍｌと反応させて目的物質ＩＡ７１１（収率５１
７％）を得た。望／９０−／９２，ｊ”ｃ。
元素分析　ＣＪ／ＨＪＪ’％０ 計算値　Ｃ．７．２．ｌｒ／ｉＨ．６．＆θｉＮ．／４
／７実験値　Ｃ．７３．θ♂；Ｈ．乙／２；Ｎ．／３９
ざ実施例１７ ／−［ｊｇ−ビス（ＩＩ−メチルフェニル）−に２グー
トリアジン−３−イルヨー３−ピペリジツールの製造 実施例／２の方法に従って．３−クロロ−改乙ービス（
クーメチルフェニル）−に２グートリアジン／まθｆ　
（００！；ｍ　）を３−ヒドロキシピペリジン１０θ（
／（０ｌｍ）と反応させて目的物質／３．７Ｑ　（収率
ざ７２％）を得た。望１２２−／２！；℃。
元素分析　ＣＪＪＨＪやＮや０ 計算値　Ｃ．７３．３／　；Ｈ．６．７／　、Ｎ，／よ
ｊ＆実験値　Ｃ．７３．／９；Ｈ．７θθ；Ｎ．／ま７
ｑ実施例１♂ ／−［！．ｇービス（ｌ−メチルフェニル）−１２、’
Ｉーートリアジンー３ーイル］−３−ピペリジツール・
アセテート（エステル）の製造 実施例乙の方法に従って．実施例／７の生成物を無水酢
酸と反応させてアセテート誘導体を得た。
収率ざ９　７　’ｙ．＝。９　／　ｇ　２−　／　ｇ　
３．３’Ｃ。
元素分析　ＣコリＨλ，Ｎ，０コ 計算値　Ｃ．７１乙２：Ｈ．ｔ．３／；Ｎ．／３．９２
実験値　Ｃ．７１’１２；Ｈ．乙．７３；Ｎ．／３７θ
実施例／９ ｊｇ−ヒス（ｌｌ−メチルフェニル −メチル−ｌ−ピペリジニル）−／，２ｇ−）リアジン
の製造 実施例７．２の方法に従って．３−クロロ−５６−ビス
（ＩＩ−メチルフェニル）−ｚ２ゲートリアジンとθｆ
（０θ２７ｍ）をｔ−メチルピペリジン３．３３ｆ（０
θｊａｍ）と反応させて目的物質５３ｇ（収率ｊ　ｌＡ
９％）を得た。望／ｌｔＯ−／’ｌ−２６Ｃ。
元素分析　”２３Ｈ２１１Ｎｕ 計算値　Ｃ．７７！；θ；Ｈ．６．７９；Ｎ，／ｉ７’
２実験値　Ｃ．７７♂θ；Ｈ．７θθ；Ｎ．／ｌグ実施
例２θ ３−（ｔ−メトキシ−ｌ−ピペリジニル）−ｊ６ービス
（グーメチルフェニル）−１２’Ａ−）すアジンの製造 ！θ％水素化ナトリウム／、３ｇを油に分散させた液に
無水トルエンｌｌ０ｍ１中で／−［ｉ４−ビス（ｌ−メ
チルフェニル）−／！ｇ−トリアジン＝３−イル］−４
−ピペリジツール／θＯｆ（０２７ｍ　）を加えた。攪
拌下に９反応液にヨウ化メチル１１．３ｆ（００３ｍ）
を導入して還流した。
冷浸、更に同量（１１，３ｆ’）のヨウ化メチルを加え
。
反応液を室温で−゛夜攪拌した。この溶液を氷水に加え
酢酸エチル℃抽出した。抽出液を水、７０％水酸化ナト
リウムおよび水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
けヘキサンから結晶化して目的物質３３ｇ（収率３１♂
％）を得た。を１２θ−７２１℃。
元素分析　０−３Ｈコ、Ｎ、０ 計算値　Ｃ、７３，７７ｉＨ，７００ｉＮ　、　／ｌＡ
？６実験値　Ｃ，７Ｊ、ｇ６；Ｈ，４Ｊ’６；Ｎ、／％
７ｊ実施例２／ ３−（ｌ−エトキシ−７−ピペリジニル）−ｊ６−ビス
（ｌ−メチルフェニル）−１２４Ｚ−トリアジンの製造 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いること以外
は実施例２０と同様にして、標記生成物を得た（収率約
３％）。”Ｐ／２’ｌ−−／２１．、°ｃ０元素分析　
ＣＪ４！ＨＪｊＮやφ （ 計算値　Ｃ，７’Ａ２０；Ｈ，７２６；Ｎ、／’ＡｌＡ
２実験値　Ｃ，７１Ａ１０．Ｈ，７０θ、Ｎ、／４／、
＆７実施例２２ ／−［ｊ４−ビス（ｔ−メチルフェニル）−４λｇ−）
リアジン−３−イル］−弘一ピペリジニル・フェニルエ
ステルの製造 実施例１θの方法に従って、／−［ｉ４−ビス（ｔ−７
７７，７エ＝７．）二１２グードリア、、−３−イル］
　−４Ｚ−ピペリジツ−ルｌよθＩＩ（００１１／ｍ）
をフェニルクロロホルメート／１ｊｒ１／（θＯｒ２ｍ
）と反応させて目的物質／７３１１（収率ｊ７９％）を
得た。ｑ／１ｉｉｓ’−ｔａ３°Ｃ０元素分析　ＣＪＰ
”Ｊｆｆ’％ＯＪ 計算値　Ｃ０７２ダｆ；Ｈ，よざ７：Ｎ、／ｉｔ、乙実
験値　ｃ、７ユ２７；Ｈ，６，０７；Ｎ、／１３１実施
例２３−２３ カルバメート誘導体の製造 カルバメート誘導体はアミツリシスにより直接製造した
。実施例２２で得た生成物（３；、！；ｌｉｔ・００１
１ｍ）を、無水アンモニヤ／θＯｍｌをエタノール♂θ
ｍｌに溶かした溶液と共に一夜攪拌した。
この溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに、溶解した。
このエーテル溶液を水、０／Ｎ水酸化ナトリウムおよび
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた
。酢酸エチル／スケジーＢから結晶化して純粋な／−［
ｊ４−ビス（グーメチルフェニル）−４２１−トリアジ
ン−３−イル］−ｑ−ピペリジツール・カルバメート（
エステル）を得た。ＲＰ／♂３−／ｆ！ｉ℃。
元素分析　Ｃ２ＪＨおＮ、Ｏユ 計算値　Ｃ０乙ざ＆７．Ｈ，乙２３−、Ｎ、／７３６実
験値　Ｃ，４と２３；Ｈ，６，ゲ！；；Ｎ、／７／！；
アンモニヤの代わりにメチルアミンを用いろこと以外は
実施例２３と同様にして、／−［ｉ乙−ビス（ｌ−メチ
ルフェニル）−１２，Ｉｔ−）リアジン−３−イル］−
ｑ−ピペリジツール・Ｎ−メチルカルバメートｃ′エス
テリレ）を得た。”Ｐ／３ｒ−／３９３°Ｃｏ　　　　
　　　’ 元素分析　しＨコ、Ｎ釦。
アンモニヤの代わりに′ジメチルアミンヲ用いること以
外は実施例２３と同様にして、／−［よ６−ビス（グー
メチルフェニルーに２４！−）リアジン−３−イル］−
＆−ピペリジツール会Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバメート（
エステル）を得た。苧１； ／６２−／乙３ｓ０ｃ０　’； １ ２．１１−トリアジン−３−イル、］　−］４−ピペリ
ジツールメタンスルホネート（エステル）の製造ピバロ
イルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライド
を用いること以外は実施例１０と同様にして標記生成物
を得た。”Ｐ／７’１−−７７７℃。
元素分析　ＣＪＪＨＪ４Ｎ４”ＪＳ 計算値　Ｃ０乙ユ９９．Ｈ，！；、９ざｉＮ、／Ｑ７Ｊ
’実験値　Ｃ１乙２７７；Ｈ，！；、７３電Ｎ、／ｌ”
４’実施例２７ ／−［ｊ乙−ビスＣμｍメチルフェニル）−１，２，ク
ートリアジン−３−イル］−ｌ−ピペリジツール・ｌ−
メチルベンゼン・スルホネート（エステル）の製造 ピバロイルクロライドの代わりにＰ−）ルエンスルホニ
ルクロライドを用いること以外は実施例１θと同様にし
て標記生成物を得た。”Ｐ／３２−７３ゲ℃。
元素分析　Ｃ２りＨＪｏＮヤ０３Ｓ 計算値　Ｃ、６７１，♂；Ｈ０まｌｌ；Ｎ、１０ざ９実
験値　Ｃ，６７’ｔ／易Ｈ，！；、ｔ２：Ｎ、１０１．
ざ実施例２ｇ ／−（Ｊ、乙−ビス（ｑ−メチルフェニル）−４２を一
トリアジンー３−イル］−４−ピペリジツール・ホルメ
ート（エステル）の製造 ／−［，５：乙−ビス（ｉｔ−メチルフェニル）−４２
ｇ−トリアジン−３−イルコーク−ピペリジツール／θ
ｇ（θθ、２ｍ）を９ｇ％ギ酸３０ｔｇｌ中で９５°Ｃ
に５０分間加熱した。この反応液を実施例／の方法に従
って後処理し、スケクーＢ／酢酸エチルから結晶化して
、目的物質１．、ＩＱ（収率６５３％）を得た。望／／
９−／２／’Ｃ０ 元素分析　Ｃ、ＪＨ２□ＮやＯユ 計算値　Ｃ，７１／／；Ｈ，乙２３；Ｎ、／’Ａ’ｌ−
２実験値　ｃ、７θ９／；Ｈ，乙ｌθ：Ｎ、／１Ａ２２
実施例２９ ／−［，５’、４−ビス（グーメチルフェニル）−／２
１−トリアジン−３−イルコーク−ピペリジンカルボン
酸・エチルエステルの製造 ３−ピロリジノールの代わりにイソニペコチン酸エチル
を用いる以外は実施例１２の方法に従って標記生成物を
得た。”Ｐ２Ｏ３−／θｕ　’ｃ。
元素分析　ＣＪ、ＨＪｆＮ４！ＯＪ 計算値　Ｃ１７２θ９暮Ｈ１乙７９ｉＮ、／３グｊ実験
値　Ｃ，７１１’ｌ：Ｈ，６，６／　；Ｎ、／３．２ｒ
実施例３０ ／−［改６−ビス（４ｔ−メチルフェニル）−７λ、ｇ
−）ＩＪアジン−３−イル］−ｌ−ピペリジンカルボキ
シアミドの製造 ３−ピロリジノールの代わりにイソニペコタミドを用い
ること以外は実施例１２の方法に従って標記生成物を得
た。を２２２−２２３！；”Ｃ。
元素分析　Ｃ１ＨおＮ、０ 計算値　Ｃ，７１２９；Ｈ，ｌＪθ；Ｎ、７！、θ７実
施例３１ １−［洩６−ビス（ｌＡ−メチルフェニル）−４２、＆
−トリアジンー３−イル］−ｌ−ピペリジンメタノール
の製造 ｔ−ヒドロキシピペリジンの代わりにｌ−ピペン リジρルビノールを用いること以外は実施例／の方法に
従って目的物質を製造した。ｑ／３ニー１ｓｘｓ’ｃ。
元素分析　ＣユＪＨユ６Ｎ７０ 計算値　Ｃ，７３，７７纂Ｈ１７０θ、Ｎ、／４４９６
実験値　Ｃ，７３，！；２；Ｈ，７，２２；Ｎ、／ｌＡ
ｌ、１実施例３２ ざ−［３，６−ビス（グーメチルフェニル）−にＱｇ−
トリアジン−３−イル］−１ｉｔ−ジオキサーＪ’−ア
ザスピロ（ｌＡ！；’）デカンの製造３−ピロリジノー
ルの代わりに１ｌＡ−ジオキサ−Ｊ’−アザスピロ［ｌ
Ａ！］デカンを用いること以外は実施例１２の方法に従
って目的物質を得た。
望／１，９−／７θ℃。
元素分析　０Ｊ４１４’ｊ２４Ｎ参０２計算値　Ｃ，７
／、ム計Ｈ，６，ｊ／；Ｎ、／３９．２実験値　Ｃ，７
１３μ；　Ｈ、６，，５−θｉＮ、／３７９実施例３３ ｔ−［ｊ４−ビス（ｌｌ−メチルフェニル）−４，２，
ゲートリアジン−３−イル］　−＆−ピペリジノンの製
造 ？−ＣＡ；、１．−ヒス（ＩＩ−メチルフェニル）−ｔ
２１−トリアジン−３−イル］−にｌ−ジオキサ−ざ−
アザスピロ［ｌＡｊ］デカンユθｆ　（０００！；ｍ）
を９０％ギ酸／　！；　ｍｌで７５分間処理し、この溶
液を蒸発させ、残渣をイソプロピルアルコールから結晶
化して目的物質１！；ｆ（収率１１Ａ２％）を得た。望
／９７−／９９°Ｃ０ 元素分析　ＣユＪＨＪＪ’％Ｏ 計算値　Ｃ，７３，７２＋Ｈ，ｌ、、／９；Ｎ、／よ６
３実験値　Ｃ，７４１，θθ；Ｈ１乙２２；Ｎ、／３．
！；３実施例３グ ／−ＩＪ：ｔ４−ビス（グーメチルフェニル）−Ｚλゲ
ートリアジン−３−イルコーク−ピペリジノン・オキシ
ムの製造 実施例３３で製造したピペリジノン誘導体（／ｒｆ、０
０３ｍ）をエタノール１００ｗ１中にスラリー化したも
のを、ヒドロキシルアミン・塩酸塩３．１．’ｌ−９（
０θ！；２ｍ）、水酸化ナトリウムＱ／２ｆ／ＣＯθ３
２ｍ）、水／□ｓｌおよびエタノールｌθθｍｌから成
る溶液にゆっくり加える。ｊＯｏＣで３時間加熱したの
ち１反応液を冷却して得られる沈澱を炉去し、まずエタ
ノールから結晶化し次に酢酸エチルから結晶化して目的
物質を得た。望／　７９−　／　ｌｒ／　℃。
元素分析　ＣλコＨ２３Ｎ、０ 計算値　Ｃ，７０７１，；Ｈ，６２／　；Ｎ、／１７！
；実験値　ｃ、７θ３；３；Ｈ，・ま９９ｉＮ、／ざ９
３実施例３ｊ ／−［ｊ４−ビス（グーメチルフェニル）ビラジンーコ
ーイル］　−４−ピペリジツールの製造２−クロロ−よ
６−ビス（４Ｚ−メチルフェニル）−ピラジン／３．／
　ｆ　（００’ｌｌＡｍ　）をトルエン２００　ｍｌお
よびｌ−ヒドロキシピペリジンに９９（Ｏθｒｆｍ）中
で３日間加熱還流した。高圧液体クロマトグラフィー（
Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　！；　００　、シリカゲル、
酢酸エチルで溶出）にかけたのち、標記化合物１．、！
；１／（収率ｌｌ−ｌ１１％）を回収した。”ＰＩ３乙
−／７ｆ℃。
元素分析　ＣＪＪＨ２，Ｎ３０ 計算値　Ｃ，７４，ざ３；Ｈ，７θ／：Ｎ、／ｉ１．９
実験値　ｃ、７乙１．６；Ｈ，７０／；Ｎ、／ｌ’ｔ２
実施例３乙 ／−［ｊ４−ビス（ｔ−メチルフェニル）ピラジン−ニ
ーイルヨー４−ピペリジツール・アセテート（エステル
）の製造 実施例乙の方法に従って、実施例３３の生成物（２，６
９，０００７２ｍ）をアセチル化した。エタノール−水
から結晶化して目的物質を得た。望／’１９−／１１９
３”ｃ。
元素分析　Ｃ３Ｈ２７Ｎ３０コ 計・算値　Ｃ，７１Ａ７９　ｉＨ，６，７Ｊ’ｉＮ、　
ＩＯ’ｔ２実験値　ｃ、７先灯：Ｈ，ｌ、、９７；Ｎ、
１０２０本発明の新規化合物のＧＡＢＡおよびベンゾジ
アゼピン（Ｂｚ）の結合を賦活化する能力を生体外系に
おいて試験した。化合物がＧＡＢＡの結合に与えろ影響
を測定するために、トライトンｘ−ｉｏθ（ＴｒｉＬｏ
ｎ　Ｘ−／　００　Ｈオクチルフェノキシポリエトキシ
エタノール、　Ｒｏｈｎ　ａｎｄ迅５ｓＣｏ、）処理し
た膜蛋白を被検化合物とピＨ］−ＧＡＢＡの存在化で、
ＨｏｒｎｇａｎｄＷｏｎｇ、　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　、３２（！；　）、　／３７９　（／９７
９　）に詳細に記載されているとおりにインキュベ−ト
シた。Ｂｚの結合を試験するために、［／Ｊｍ−フルニ
ラゼパムおよび被検化合物を非処理膜蛋白と、　Ｗｏｎ
ｇ　ｅｔ　ａｌ　　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅａ　Ｂｕｌｌ、、
！；　（Ｓｕｐｐｌ、　２）。
♂３３（／９Ｉｒθ）に報告されているとおりにインキ
ュベートした。第１表は、ＧＡＢＡまたはＢｖの結合を
５０％増加させるに要する化合物（実施例随で表示）の
ナノモル濃度（ＳＣ、、）で結果を表わしたものである
。それぞれの結果は７回またはそれ以上の試験の平均で
ある。
（以下余白） 第　　／　表 生体外系におけるＧＡＢＡおよび ベンゾジアゼピン（Ｂｚ）結合？賦活化２　　　　　〉
／ＱθθＱ　　　　３．３００３　　　　　〉／θＯＯ
θ　　〉／Ｑθθθｔｌ　　　　　　　　　　ＮＴ　　
　＞１０θθ０３　　　　　　　〉１００θθ　　　　
ｔＡｏｏ。
乙　　　　　　　　３３　　　　　３．３７　　　　　
　　　　　／３；　　　　　　　／２ざ　　　　　　　
　　　６０　　　　１０００９　　　　　　　　　１０
　　　　　　／９／θ　　　　　　　　　／１０　　　
　　　　／４’ｉｉ　　　　　　　　３ｏｏ　　　　ｙ
、ｏｏ。
／２　　　　　　　　　ｓθ００　　　＞／θ００θ／
　３　　　　　　　　　　１７３　　　　　　１．０／
４Ｚ　　　　　　　ｉコθｏ　　　　　５ｉｓ−７ｊ　
　　　　　　　λθｏｏ　　　　　　６ｏ。
／乙　　　　　　　　　ざ７！；　　　　　１１３ざ／
７　　　　　　　　　弘００　　　　　７θＯ７ざ　　
　　　　　　　　／乙Ｏ／ざＯ１２７０／ざ ２θ　　　　　　　　　　　ざθ　　　　　　９０２／
　　　　　　　　　　　　／θ　　　　　　　２／２２
　　　　　　　　　　　／乙θ　　　　　　ｔＳＯ２３
３乙　　　　　　　／３ ２ｔ　　　　　　　　　　　１０θ　　　　　　　２’
１２３　　　　　　　　　　　　　　／　　　　　　　
　　３２６６ざ乙 ２７　　　　　　　　　よθＯθ　　　　　にコθθ２
ざ　　　　　　　　　　　　／３　　　　　　１０２９
　　　　　　　　　　　　／ユ　　　　　　　／ざ３θ
　　　　　　　　　　ざθＯよｊθθ３／　　　　　　
　　　　　　／６０　　　　　　　！；２０３２　　　
　　　　　＞／４θ００　　　　　よＯθθ３３　　　
　　　　　　　　２００　　　　　　１１３θ３１ｔ　
　　　　　　　　　１３０θ　　　　　＜６００３３　
　　　　　　　１２θｏ　　　　　　１Ｌｔｏ。
３６　　　　　　　　　　　　　７　　　　　　　１０
※実験の詳細ハウテキスト、　Ｈｏｒｎｇ　ａｎｄ　Ｗ
ｏｎｇ　、　Ｊ。
ＮｅｕｒｏｃｈｅｒｒＩｉｓｔｒｙ、３２Ｃ！；）＋／
３７９（／９７９）およびＷｏｎｇ、　ｅｔ、ａｌ、、
　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、Ｂｕｌｌ、、　！；　（５ｕｐ
ｐ１．２）ざｊ３（７９♂Ｏ）を参照。
齋壷結合を５θ％増加させるナノモル濃度ＮＴ＝試験せ
ず 化合物を選んで、下記の生体内試験を行なｌ、Ｎ。
第２表にまとめた。
定法 本試験系においては、被検化合物をアラヒアコム（５％
）に懸濁し、試験するそれぞれの用量について３匹のＣ
ｏｘ標準種の雄性白ネスｊ　（／　ｌ　−２１１９”ｌ
の各々に摂食させて与えｔコ。経口投与の７時間後にメ
トラゾール（ペンチレノテトラゾール）水溶液を各マウ
スに７１ｏＩＩｇ／／ｋｑづつ非経口的に投与しｔコ。
マウスを１時間観察し、その間のメトラゾールにより誘
発される痙千の程度により評価した。痙饋行動の徴候が
みられなかつｔコマウスをθ点で表わし１こ。間代性痙
ｆｉｔ　（ｃｌｏｎｉｃ　ｃｏｎ　−マｕｌｓｉｏｎｓ
　）を起こしたマウスは７点とし１こ。屈筋強直性痙彎
（口ｅｘｏｒ　ｔｏｎｉｃ　ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）
を示しｔこマウスは２点とした。伸筋強直性痙＠　（ｅ
ｘｔｅｎｓｏｒｔｏｎｉｃ　ｃｏｎ■ｌａｉθｎｓ　）
を示し丁こマウス＋ｓ３点とし丁こ。
そ１７て／週間以内に死亡したマウスをｑ点とした。
３匹のマウスの点数を各化合物および各用量について合
計し１こ。合計点数は０から／２の範囲をとり得る。６
点以下の場合はその用量で活性化合物であると解釈した
。下記の第２表に示Ｉ７だ値は。
上記の活性を示した最少経口用量（■／ｋｑ　１を表わ
“・参考まで１′・９３；％食塩水まｔこ番まアラヒ゛
アゴムて処理した対照群は上記の条件で死亡した。ジア
ゼパムは本試験において約ｌ■／ｋｑで活性を示しｔこ
。
電気ショック誘発痙釆の抑制活性測定法本試験系におけ
る薬投与および試験の条件は。
メトラゾールではなく０７秒、！；ＯｍＡの電気ショッ
クを角膜電極（ｃｏｒｎｅａｌ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ
　）に通じることにより痙千を誘発すること以外は、上
記のメトラゾール誘発痙千の抑制反応系と同様の条件を
用いｔコ。動物は電気ショックの直後に観察し評価し、
前述の如く採点しｆ、ｍ。第２表の結果は先に定義し１
こ活性を示す最少用量を各被検化合物について表わした
ものである。参考までに、　／　ｌ　ｍＡで対照群の動
物の約半数に伸筋強直性痙千を起こすのに通常充分であ
った。ｊθｍＡではほぼ全数の対照群動物が死亡した。
ジアゼパムは約／■／ｋｑで活性であった。
本試験においては、７群３匹のＣｏｘ標準種雄性白ネズ
ミの体重を測り（／♂−２１１Ｑ　）　、　／夜（／６
−７！時間）絶食させた。このマウスの体重を再び測り
、被検化合物をアラビアゴム（５％）に懸濁し、摂食さ
せて与えた。経口投与の３θ分後から／時間マウスを自
由に摂食させたのち、マウスの体重を再度測定した。そ
して、絶食期間中の体重減少量に対する（マウスに被検
化合物を与えた時点から自由摂食期間終了時点までの）
体重増加量の占めるパーセントを算出した。薬非処置で
ある対照群の動物は、絶食期間中の体重減少量の３！；
−！；３％の体重を取戻した。試験した用量で体重増加
量が７０％未満となつｔコ化合物は活性とみなしｔコ。
第２表の結果は、各々の被検化合物Ｇζついて、活性を
示す最少用量を表わしたものである。デキストロアムフ
エタミン・硫酸塩は本試験系において約２．！；１１１
９／ｋＱで活性である。
ライジングは、腹筋の牽縮、後肢の伸展および体幹の回
転を以って特徴づけられる。ライジングはＣｏｘ標準種
雄性白ネズミにおいて誘発した。体重７ｇ−２’ｌ−ｐ
のマウスを／夜絶食させて、θｊｊ％酢酸！３■／　ｋ
ｑの非経口投与によりライジングが誘発される６θ分前
に、被検化合物のアラ、ビアゴム懸濁液（５％）を摂食
させて与えた。各々の処置群は３匹のマウスで構成した
。酢酸投与の５分後から始めてＳ分間観察し、その間の
処置群のライジングの合計数を計測した。対照群では、
観察期間内に合計３θ−４０回のライジングがみられた
。ライジング数を７０回未満に減少させた化合物はその
用量において活性とみなした。第２表の結果は、各々の
被検化合物について、活性を示す最少用量を表わしたも
のである。アスピリン（アナチルサリチル酸）は本試験
系において２θθ〜／ｋｑで活性である。
第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４　　　　　　　　　　　　　
−２５３１００　　　　　　　　　　　７１３２−４　
Ｃ２１１１００）　　　　　　　　　　　７１３８−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４　　　　　　　　　　　　
　−２４１１００　　　　　　　　　　　７４３１−４
　Ｃ２１１１００）　　　　　　　　　　　７１３８−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０３１０４　　　　　　　　　　　
　　−２５３１００　　　　　　　　　　　７１３２−
４　Ｃ２０７１００）　　　　　　　　　　　７２４２
−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４９１／１１３　　　　　　　　　
　　　−２２１１００　　　　　　　　　　　６６７５
−４　Ｃ３１７１００）　　　　　　　　　　　７４３
２−４Ｃ＠発　明　者　ウィリアム・ビー・レイスフイ
ールド アメリカ合衆国インディアナ用 インディアナポリス・ボウルダ ー・ロード６３６番地

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ／、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびその製
    薬上許容される塩。 ［式中、Ｒ２およびＲ２は独立してＣ，−Ｃ３アルキル
    またはクロロを、ＸはＣＨまたはＮを、Ｑは酸素または
    −（ＣＨ，２）ｎ−（但し、ｎはｏ、ｉまたは２）を。 Ｗは（１）水素、　ｃ、−ｃ、？アルキル、ｃ、−ｃ３
    アルコキシ。 ヒドロキシ、ヒトＣ１＊　シＪ、チ）Ｌｔ　、　−０Ｃ
    ＨＯ、−０ＣＯＡ　。 −ｏｓｏユＡおよび−ＣＯＢ　（但し、ＡはＣ／　’ｌ
    アルキル、フェニル、フェノキシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，
    アルキル置換フェニルまたはモノ−もしくはジー（Ｃ。 −ＣＪ）アルキルアミノ、ＢはＣ，−ＣＪアルコキシ。 アミノまたはモノ−もしくはジー（Ｃ，−ＣＪ）　　ア
    ルを表わす、］ ２、Ｒ，および弓がｑ−クロロである特許請求の範囲を
    記載の化合物。 ３Ｒ７およびＲ２がグーメチルである特許請求の範囲を
    記載の化合物。 ｌＡＱが−（ＣＨ，）ｎ−である特許請求の範囲ｔない
    し３記載の化合物。 ｊＸがＮである特許請求の範囲ｌ、ないし３．記載の化
    合物。 ｔ、Ｗがヒドロキシである特許請求の範囲メないしｊ記
    載の化合物。 ７Ｗが一０ＣＯＡである特許請求の範囲ｔないしょ記載
    の化合物。 ｌｒ、／−［式６−ビス（グーメチルフェニル）−ｉ２
    ．　’Ｉ−−トリアジンー３−イルコーμｍピペリジツ
    ールである特許請求の範囲３記載の化合物・５’！／−
    ［よ６−ビス（ｔ−クロロフェニル）−１．２Ｊｔ−ト
    リアジン−３−イル］−ｇ−ピペリジツールである特許
    請求の範囲Ｊ記載の化合物。 １０、／−［ムロ−ビス（グーメチルフェニル）−ｚ２
    ｇ−トリアジン−３−イルコーグ−ピペリシノール・ア
    セテート（エステル）である特許請求の範囲３．記載の
    化合物。 ／／、／−［ムロ−ビス（グーメチルフェニル）−／：
    ２ｇ−）リアジン−３−イル］−＆−ピペリジツール・
    プロパノエート（エステル）であル特許請求の範囲３．
    記載の化合物。 ／、２．／−［弐ｔ−ビス（グーメチルフェニル）−３
    −（ｌ−ピペリジニル）−／：２４Ｚ−）リアジンであ
    る特許請求の範囲３記載の化合物。 １３．１−［ムロ−ビス（ｌ−メチルフェニル）−／、
    ２．４’−）リアジン−３−イル］−３−ピペリジツー
    ルである特許請求の範囲３記載の化合物。 １ｌＡ３−（Ｉｔ−メトキシ−１−ピペリジニル）−５
    ６−ビス（ｑ−メチルフェニル）−／：２＃−トリアジ
    ンである特許請求の範囲３．記載の化合物・／ｊ：／−
    ［式６−ビス（弘−メチルフェニル）一１２ｕ−）リア
    ジン−３−イル］−４−ピペリジツール・カルバメート
    （エステル）であ；４特許請求の範囲３．記載の化合物
    。 ／４．　／−［改６−ビス（４１，−メチルフェニル）
    −１２、ｌＩ−トリアジン−３−イルコーグ−ピペリシ
    ノール・メタンスルホネート（エステル）＋ある特許請
    求の範囲３記載の化合物。 １７１−［弐６−ビス（４！−メチルフェニル）−１２
    、ＩＡ−トリアジン−３−イルコーグ−ピペリジノンで
    ある特許請求の範囲３記載の化合物・１１１−Ｃ５Ａ−
    ビス（ｇ−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］−り
    一ビペリジノールである特許請求の範囲３記載の化合物
    。 １９１−３５６−ビス（グーメチルフェニル）ピラジン
    −２−イルコーク−ピペリジツール・アセテート（エス
    テル辻ある特許請求の範囲よ記載の化合物。 Ｃ以下余白） ２０、一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ７および弓は独立してＣ７−０３アルキルま
    たはクロロを、ＸはＣＨまたはＮを、Ｑは酸素または−
    （ＣＨ，）、＝（但し、ｎはθ、　／　マタハ２　）　
    ヲ。 Ｗは（１）水素、ｃ、−ｃヨアルキル、　ｃ、−ｃ、ア
    ルコキシ。 ヒドロキシ、ヒドロキシＪ　チ）Ｌｔ　、　−０ＣＨＯ
    、−０ＣＯＡ　。 −０８０，Ａ　オヨヒ−ＣＯＢ　（但シ、ＡハＣ７−ｃ
    ４フルキル、フェニル、フェノキシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ
    ３アルキル置換フエニルまたはモノ−もしくはジー（Ｃ
    ７−Ｃ３）アルキルアミノ、ＢはＣ，−Ｃ，アルコキシ
    、アミノまたはモノ−もしくはジー（Ｃ，−Ｃ，）アル
    キ／ す。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を得
    るに当り。 （ａ）一般式（Ｕ） ［式中、　Ｒ，、ｎ、ｂよびＸは前記と同意義を有し。 Ｒ８は親核置換を受は得る脱離基を表わす。］で表わさ
    れる化合物を、一般式（ＩＩＩ）［式中、ＷおよびＱは
    前記と同意味を有する。］で表わされるアミンと反応さ
    せ、Ｗがヒドロキシであるときは、さらに必要に応じて
    これをアルキル化またはアシル化するか、あるいは （ｂ）一般式（Ｉ）においてＷが式 −〇（−岬フェニル で表わされる化合物をアンモニヤまたは式［式中、Ｒ７
    ７はｃ、−ｃＪアルキルを、Ｒ７，は水素またはＣ，−
    Ｃ３アルキルを表わす。］ で表わされるアミンと反応させて、一般式（Ｉ）におい
    てＷが−ＱＣＯＡであり、Ａがアミノまたはモノ−もし
    くはジー（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノである化合物を
    得ることを特徴とする製造方法。 ２／、一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ７および−は独立してＣ，−ＣＪアルキルま
    たはクロロを、ＸはＣＨまたはＮを、Ｑは酸素または−
    （ＣＨ２）ｎ−（但し、ｎは０．／または２）を。 ｗ＋、ｔ（１）水素、　Ｃ，−Ｃ，７ＪＬ／キＪＬＩ　
    、　Ｃ，−Ｃ３７ＪＬ／　：）　キシ。 ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、　−０ＣＨＯ、−０Ｃ
    ＯＡ。 −０８０２Ａ　オヨ（Ｆ　−ＣＯＢ　（但Ｌ　、　Ａハ
    ｃ、−Ｃ，７ＪＬ’＊ル、フェニル、フェノキシ、アミ
    ノ、Ｃ７−Ｃ５アルキル置換フェニルまたはモノ−もし
    くはジー（Ｃ７−Ｃ３）アルキルアミノ、ＢはＣ，−Ｃ
    Ｊアルコキシ。 アミノまたはモノ−もしくはジー（Ｃ，−Ｃ３）アルキ
    ルアミノ）から選ばれた１価の基または（２）−〇。 す。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩と製
    薬上許容される賦形剤とからなる医薬組成物。
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