CS207399B2 - Method of making the derivates of the benzodiazepine - Google Patents
Method of making the derivates of the benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS207399B2 CS207399B2 CS772937A CS63380A CS207399B2 CS 207399 B2 CS207399 B2 CS 207399B2 CS 772937 A CS772937 A CS 772937A CS 63380 A CS63380 A CS 63380A CS 207399 B2 CS207399 B2 CS 207399B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- test
- benzodiazepine
- dose
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzodiazepinu.
Benzodiazepinové sloučeniny jsou známy již řadu let, například z francouzského patentového spisu č. 1 497 456; rovněž byl již popsán účinek některých členů z .této skupiny sloučenin na centrální nervovou soustavu.
PPi pokračujícím výzkumu některých sloučenin z této skupiny a rovněž příbuzných sloučenin byly objeveny některé zajímavé vlastnooti, speečfické pro určité podskupiny benzocliazepinů. Vynález se proto týká způsobu výroby některých z těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,
kde znamená
Rg zbytek obecného vzorce -C-NHRg, v němž R^ znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
O Rj alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlík’* a
R, atom bromu, chloru nebo fluoru.
’
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se derivát benzodiazepinu obecného vzorce I, kde Rg znamená vodík, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce II,
R6N=C=O, (II) kde Rg má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a v přítomnootí kyselého katalyzátoru, jako je například kyselina p-toluensulfonová.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které vSak jeho rozsah neomeeují.
Pík 1 a dl
7-Chlor-5-(2-chlorfenyl)-3~ethoxykarbonyy-1-methylkarbaeeoУ-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzodiazepin obecného vzorce I, kde znamená Rg skupinu vzorce -C-NH-CHj, R ethylový zbytek a R chlor O označený: CM 7119
Jako výchozí sloučeniny se použije derivátu benzodiazepinu obecného vzorce I, kde Rg=H, R-^CgHj a Rr=C1 (sloučenina označená CM 7101).
V 80 . ml bezvodého benzenu se pod zpětným chladičem zahřívá 30 minut směs 2 g benzodiazepin CM 7101 s 0,14 g kyseliny p-toluensulfonové, načež se přidá 8,4 ml m^e^l^T^y-is^okyanátu a výsledná směs se zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se benzenový roztok míchá 15 minut vodným 10% roztokem hydrouuhičitariu sodného. Pak se k reakční smmsi přidá ether a oddělí se organická vrstva, která se vysuSí síranem sodným. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se vyjme teplým cyklohexanem a ponechá krystalovat.
Získá se 1,2 g tuhé bezbarvé látky o teplotě tání 155 °C (za rozkladu).
Příklad 2
7-СС1ог-5-( 2-fljorfeyyl)-3-ethoxykarbonyl-1 -me thylkarbammol^-oxo-^, 3-dihydro-1 H-benzodiazepin obecného vzorce I, kde znamená Rg skupinu vzorce -CO-NH-CH^, R^ ethylový zbytek a R^ fluor označem: CM 7120
Postupuje se jako v příkladu 1, přiěemž se jako výchozí látky použije benzodiazepinu obecného'vzorce I, v němž znamená Rj ethylový zbytek, R^ fluor a Rg vodík (sloučenina označená' CM 6912). Získá se 1,5 g tuhé bezbarvé sloučeniny o teplotě tání 169 °C (po překrystalování z etheru).
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se podrobí farmakrlrgickým zkouškám pro zjištění jejich účinku na centrální nervovou soustavu. V dalším jsou popsány jednotlivé testy, jimž se sloučeniny získané způsobem podle vynálezu podrobí.
Ve všech těchto případech se·zkoumané sloučeniny aplikují orálně.
1. Spontánní aktografie
Pokusná zvířata se po jednom umísSí do oddělených klecí, jimiž procházeeí dva paprsky, které jsou namířeny na dvě fotobuňky. Píi svém pohybu v kleci zvvřata (my!i) přerušují· tyto paprsky a počet přerušení se zaznamenává poččtači impulsů.
Změny pokusných zvířat se vyjádří v procentech, vztaženo na kontrolní zvířata. Výsledek naznačuje procentové snížení mooility pokusných zvířat.
2. Trakční test
Tento test spočívá v tom, zjistit, zda pokusná zvířata jsou schopna vzeeřít se na vodorovné látce po jejím uchopení předními tlapkami.
Tento test dokazuje sedativní nebo relaxační účinek na pruhované svalstvo.
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka (DE^q), kterou je taková dávka v mg/kg,, při níž 50 % pokusných myší již nemůže vzepření provést.
3. Test s rotující tyčí: udržení rovnováhy
Norrnminí pokusná zvířata (my-ái), umístěná na vodorovné rotující tyči, . nespadnou.
Tento test dokládá schopnost udržení rovnováhy u normminích zvířat, kterážto schopnost zmizí nebo se sníží u zvířat, jimž byla podána tttraktiCt.
Výsledky se.vyjádří jako účinná dávka (ΏΕ^θ), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % ^έί během testu spadne.
Annikonvuusivní účinnost vůči pente trazolu.:
Ittrtperitotelltí aplikace 125 mg/kg řentylentetrtzolu (Ctrditzolu) vyvolává u 100 % pokusných myší vznik smrtelných křečí.
Orální aplikace účinných sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, působí před aplikací kardiazolu protř vzniku křečí a umooňuje případné přežžtí pokusných zvířat.
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka (DE^q), to jest dávka v mg/kg, která uchrání 50 % pokusných zvířat.
Annikonvuusivní účinnost vůči elektrošoku:
Střídavý proud o napětí 12,5 V se nechá procházet po dobu 0,5 sekundy pomocí korneááních elektrod skupinami 12 mši, jimž se 1 hodinu předem podá zkoumaná látka. Myši, jimž nebyla aplikována zkoumaná látka a které se podrobí elektricéému šoku, dostanou křeč tonického typu; u myší, jimž byla aplikována zkoumaná látka, se zaznamenává počet, který nedostane křeč, čímž se zjistí procento ochrany vůči křečím.
Výsledek se vyjádří jako účinná dávka (DEt>0), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % pokusných zvířat nedostane křeč.
Anniolytický účinek: test se 4 deskami
Zkušebním zařízením je klec tvaru rovnoběžnostěnu, jejíž podlaha je provedena ze 4 kovových desek stejné povrchové plochy. U jednoHivých desek je možno vyšvvřřt rozdíl potenciálu, který odpovídá proudu o intenzitě 0,35 mA po dobu 0,2 sekundy. Pokaždé, když myš přejde s jedné desky na druhou, obdrží elektrický šok.
Analytika vyvolávej netečnost vůči těmto elektríkým šokům, a proto m^š, jimž byly tyto látky podány, překračují č^s^st^ěji s jedné desky na druhou než kontrolní myší. 45 minut po· aplikaci zkoumané IíLCš se myši umítí na 1 minutu do uvedené klece a stanoví se počet obdržených šoků, který se porovná s počtem šoků obdržených kontrolními zvířaty. Výsled207399 .4 ky se vyjádří v procentech, udávajících zvýšení počtu obdržených šoků zvířaty, jimž byly aplikovány zkoumané látky, ve srovnáni s kontrolními zvířaty, .(což se vyjádří procentem účinnosti, vztaženo na jednu dávku), nebo jako prahová dávka (DS), kteroužto dávkou je nejnižší dávka ^^\^c^oi^^va]Lcí statisticky významný účinek.
Tooiiita:
U určitých sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu se stanoví toxicita v podobě lethální dávky (DLq) v mg/kg při orální aplikaci.
Výsledky získané v těchto jednotlivých testech jsou shrnuty v dále uvedené tabulce. V této tabulce se pro porovnání uvádějí výsledky získané s příbuznými sloučeninami, které však nespadají do skupiny sloučenin vyrobených.způsobem podle vynálezu. Srovnávanými látkami jsou tyto sloučeniny:
CM 7243: benzodiazepin, u něhož R znamená skupinu vzorce -CONHCH^, znamená chlor, u něhož je však ethoxy- (nebo methoxy) -karbonylová skupina v poloze 3 nahrazena atomem vodíku;
CM 7264: benzodiazepin, u něhož Rj znamená skupinu vzorce -CO-NH-CHp R. znamená fluor, u něhož je však, ethoxy- (nebo methoxy) -karbonylová skupina v poloze 3 nahrazena atomem vodíku.
Sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno použít v humánním lékařství pro léčení neuropsychčckých ohb^í, jako je například úzktsttivostJ depresivní stavy a úzkostné neurózy.
Aktivní, složka je v podobě vhodné pro orální, perennerální nebo endooektální aplikaci, například v kapkách, sirupech, pastilkách, tobolkách, pilulkách,.čípcích nebo injekčních roztocích.
Dávky, toSlsající podle druhu nemjcíi, mohou být v rozm^5^:í od 2 do 100 mg denně.
| Jako příklad je uvedeno složení léků v | těchto formách |
| Pilulky: CM 7119 | 2 mg |
| kyselina vinná | 6 mg · |
| mastek | 1 07 mg |
| tablety: CM 7119 nebo 7120 | 2 mg . |
| kyselina vinná | 8 mg |
| miktoOtrstalictá celulóza | 40 mg |
| laktóza | 68 mg |
| stearát horečnatý | 2 mg |
| Tabulka |
| sloučenina | Toxicita DLO mg/kg | attsgrafCe | Pohhbbivost frakční test DE50’ mg/kg | udržení rovnováhy DE50' mg/kg | AnVikonvulsiuní účinek Anxiolytický | ||||
| kardiazd DE50> mg/kg | elektro^k DE50 mg/kg | účinek 4 desky dávka mg/kg | % účinku | ||||||
| dávka m/kg | % | ||||||||
| 71 19 | >300 | 0,5 | -40 | 20 | 048 | . 0,75 | 20 | 1 | 38 |
| 7120 | >300 | 2 | -45 | 8 | 64 | 0,50 | 20 | 1 | 35 |
| 7128 | - | 100 | -77 | neúčinná | neúčinná | 10 | - | 8 | 44 |
| 7129 | - | 2 | -64 | 10% při 6,25 | - | 10' | - | 5 | 45 |
| 7155 | - | 15 | -68 | 10% při 25 | 200 | 5 | - | 8 | 80 |
| sloučenina | toxicita DL0 mg/kg | aktografie | Pooiyblivost frakční test DE50> mg/kg | udržení rovnováhy DE50' mg/kg | Antikonvuusivní účinek kardiazol elektrošok | Anniolytický účinek 4 desky % dávka účin— mg/kg ku | ||
| dávka mg/kg | % | DE50' mg/kg | DE50> mg/kg | |||||
| 7243 | > 300 | 0,125 | -66 | 2 | 2 | 0,2 | 32 | maskovaná anxiolýza |
| 7264 | > 100 | 32 | -32 | 1 | 4 | 0,3 | 12 | DS > 4 |
PŘEDMĚT
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I, kde znamenáR zbytek obecného vzorce -C-NHiR, v němž Rg znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 Π bó .ORj alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku aR^ atom chloru, bromu nebo fluoru, vyznnčujjcí se tím, že se benzocliazepin obecného vzorce I, kde Rj a Rr mají výše uvedený význam a R^ znamená vodík, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce II r6n=c=q (II) kde Rg má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a v ..přítomnoosi kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207399B2 true CS207399B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10113358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (cs) |
| JP (3) | JPS52156883A (cs) |
| AR (1) | AR219924A1 (cs) |
| AT (1) | AT356655B (cs) |
| AU (1) | AU509147B2 (cs) |
| BE (1) | BE854249A (cs) |
| CA (1) | CA1083146A (cs) |
| CH (2) | CH620686A5 (cs) |
| CS (3) | CS207399B2 (cs) |
| DD (1) | DD129446A5 (cs) |
| DE (2) | DE2719607A1 (cs) |
| DK (2) | DK195177A (cs) |
| EG (1) | EG12724A (cs) |
| ES (1) | ES458481A1 (cs) |
| FI (1) | FI771413A (cs) |
| FR (2) | FR2350346A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538164A (cs) |
| GR (1) | GR63203B (cs) |
| HU (1) | HU177573B (cs) |
| IE (1) | IE44830B1 (cs) |
| IL (2) | IL51998A (cs) |
| MX (1) | MX4720E (cs) |
| NL (2) | NL7704911A (cs) |
| NO (2) | NO771560L (cs) |
| NZ (1) | NZ184012A (cs) |
| PH (1) | PH12641A (cs) |
| PT (1) | PT66500B (cs) |
| SE (2) | SE431543B (cs) |
| SU (1) | SU888820A3 (cs) |
| YU (1) | YU41818B (cs) |
| ZA (1) | ZA772628B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| IL33961A (en) * | 1969-03-13 | 1973-03-30 | Sparamedica Ag | Benzodiazepine aminoalkyl carboxylates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9133139B2 (en) | Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds | |
| EP3310785A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| DE69629618T2 (de) | Behandlung von motorischen Fehlfunktionen | |
| CS207399B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| WO2016090317A1 (en) | Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| EP3072882A1 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof | |
| Larsen et al. | Synthesis and hypocholesterolemic activity of 6, 7-dihydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine-5, 8-diones, novel inhibitors of acylCoA: cholesterol O-acyltransferase | |
| IE911304A1 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| JPH0324054A (ja) | 学習・記憶力増強のための１―アシル―２―ピロリジノンおよびその組成物 | |
| DK156063B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 6-chlor-4-phenylquinazolin-derivater | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
| WO2016090313A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| DE602004003831T2 (de) | 2-ä4-(2-hydroxymethyl-phenylamino)-piperidin-1-ylü-n-(9h-carbazol-3-yl) - acetamid derivate und verwandte verbindungen als neuropeptide y5 (npy5) liganden zur behandlung von fettleibigkeit | |
| RU2655929C1 (ru) | Анксиолитическое средство | |
| FI57256C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-laegre-alkyl-2-cyano-2,3-dihydro-1h-1,4-bensodiazepinderivat | |
| EP0172526B1 (de) | Neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| WO1992002498A1 (en) | Compounds having cognition enhancer activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8002271A (nl) | Werkwijze ter bereiding van isopropylaminopyrimidine- hydroxyderivaten. | |
| DE2900017A1 (de) | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US3639457A (en) | N-substituted-beta-oxybutyramide semisuccinate and its salt having effects of increasing paradoxical sleep and tranquillizing | |
| GB1560247A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU655227B2 (en) | Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent | |
| WO2015200674A1 (en) | Neuroactive compounds and methods of using the same |