CS207399B2 - Method of making the derivates of the benzodiazepine - Google Patents
Method of making the derivates of the benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS207399B2 CS207399B2 CS772937A CS63380A CS207399B2 CS 207399 B2 CS207399 B2 CS 207399B2 CS 772937 A CS772937 A CS 772937A CS 63380 A CS63380 A CS 63380A CS 207399 B2 CS207399 B2 CS 207399B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- test
- benzodiazepine
- dose
- compounds
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzodiazepinu.
Benzodiazepinové sloučeniny jsou známy již řadu let, například z francouzského patentového spisu č. 1 497 456; rovněž byl již popsán účinek některých členů z .této skupiny sloučenin na centrální nervovou soustavu.
PPi pokračujícím výzkumu některých sloučenin z této skupiny a rovněž příbuzných sloučenin byly objeveny některé zajímavé vlastnooti, speečfické pro určité podskupiny benzocliazepinů. Vynález se proto týká způsobu výroby některých z těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,
kde znamená
Rg zbytek obecného vzorce -C-NHRg, v němž R^ znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
O Rj alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlík’* a
R, atom bromu, chloru nebo fluoru.
’
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se derivát benzodiazepinu obecného vzorce I, kde Rg znamená vodík, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce II,
R6N=C=O, (II) kde Rg má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a v přítomnootí kyselého katalyzátoru, jako je například kyselina p-toluensulfonová.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které vSak jeho rozsah neomeeují.
Pík 1 a dl
7-Chlor-5-(2-chlorfenyl)-3~ethoxykarbonyy-1-methylkarbaeeoУ-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzodiazepin obecného vzorce I, kde znamená Rg skupinu vzorce -C-NH-CHj, R ethylový zbytek a R chlor O označený: CM 7119
Jako výchozí sloučeniny se použije derivátu benzodiazepinu obecného vzorce I, kde Rg=H, R-^CgHj a Rr=C1 (sloučenina označená CM 7101).
V 80 . ml bezvodého benzenu se pod zpětným chladičem zahřívá 30 minut směs 2 g benzodiazepin CM 7101 s 0,14 g kyseliny p-toluensulfonové, načež se přidá 8,4 ml m^e^l^T^y-is^okyanátu a výsledná směs se zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se benzenový roztok míchá 15 minut vodným 10% roztokem hydrouuhičitariu sodného. Pak se k reakční smmsi přidá ether a oddělí se organická vrstva, která se vysuSí síranem sodným. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se vyjme teplým cyklohexanem a ponechá krystalovat.
Získá se 1,2 g tuhé bezbarvé látky o teplotě tání 155 °C (za rozkladu).
Příklad 2
7-СС1ог-5-( 2-fljorfeyyl)-3-ethoxykarbonyl-1 -me thylkarbammol^-oxo-^, 3-dihydro-1 H-benzodiazepin obecného vzorce I, kde znamená Rg skupinu vzorce -CO-NH-CH^, R^ ethylový zbytek a R^ fluor označem: CM 7120
Postupuje se jako v příkladu 1, přiěemž se jako výchozí látky použije benzodiazepinu obecného'vzorce I, v němž znamená Rj ethylový zbytek, R^ fluor a Rg vodík (sloučenina označená' CM 6912). Získá se 1,5 g tuhé bezbarvé sloučeniny o teplotě tání 169 °C (po překrystalování z etheru).
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se podrobí farmakrlrgickým zkouškám pro zjištění jejich účinku na centrální nervovou soustavu. V dalším jsou popsány jednotlivé testy, jimž se sloučeniny získané způsobem podle vynálezu podrobí.
Ve všech těchto případech se·zkoumané sloučeniny aplikují orálně.
1. Spontánní aktografie
Pokusná zvířata se po jednom umísSí do oddělených klecí, jimiž procházeeí dva paprsky, které jsou namířeny na dvě fotobuňky. Píi svém pohybu v kleci zvvřata (my!i) přerušují· tyto paprsky a počet přerušení se zaznamenává poččtači impulsů.
Změny pokusných zvířat se vyjádří v procentech, vztaženo na kontrolní zvířata. Výsledek naznačuje procentové snížení mooility pokusných zvířat.
2. Trakční test
Tento test spočívá v tom, zjistit, zda pokusná zvířata jsou schopna vzeeřít se na vodorovné látce po jejím uchopení předními tlapkami.
Tento test dokazuje sedativní nebo relaxační účinek na pruhované svalstvo.
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka (DE^q), kterou je taková dávka v mg/kg,, při níž 50 % pokusných myší již nemůže vzepření provést.
3. Test s rotující tyčí: udržení rovnováhy
Norrnminí pokusná zvířata (my-ái), umístěná na vodorovné rotující tyči, . nespadnou.
Tento test dokládá schopnost udržení rovnováhy u normminích zvířat, kterážto schopnost zmizí nebo se sníží u zvířat, jimž byla podána tttraktiCt.
Výsledky se.vyjádří jako účinná dávka (ΏΕ^θ), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % ^έί během testu spadne.
Annikonvuusivní účinnost vůči pente trazolu.:
Ittrtperitotelltí aplikace 125 mg/kg řentylentetrtzolu (Ctrditzolu) vyvolává u 100 % pokusných myší vznik smrtelných křečí.
Orální aplikace účinných sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, působí před aplikací kardiazolu protř vzniku křečí a umooňuje případné přežžtí pokusných zvířat.
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka (DE^q), to jest dávka v mg/kg, která uchrání 50 % pokusných zvířat.
Annikonvuusivní účinnost vůči elektrošoku:
Střídavý proud o napětí 12,5 V se nechá procházet po dobu 0,5 sekundy pomocí korneááních elektrod skupinami 12 mši, jimž se 1 hodinu předem podá zkoumaná látka. Myši, jimž nebyla aplikována zkoumaná látka a které se podrobí elektricéému šoku, dostanou křeč tonického typu; u myší, jimž byla aplikována zkoumaná látka, se zaznamenává počet, který nedostane křeč, čímž se zjistí procento ochrany vůči křečím.
Výsledek se vyjádří jako účinná dávka (DEt>0), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % pokusných zvířat nedostane křeč.
Anniolytický účinek: test se 4 deskami
Zkušebním zařízením je klec tvaru rovnoběžnostěnu, jejíž podlaha je provedena ze 4 kovových desek stejné povrchové plochy. U jednoHivých desek je možno vyšvvřřt rozdíl potenciálu, který odpovídá proudu o intenzitě 0,35 mA po dobu 0,2 sekundy. Pokaždé, když myš přejde s jedné desky na druhou, obdrží elektrický šok.
Analytika vyvolávej netečnost vůči těmto elektríkým šokům, a proto m^š, jimž byly tyto látky podány, překračují č^s^st^ěji s jedné desky na druhou než kontrolní myší. 45 minut po· aplikaci zkoumané IíLCš se myši umítí na 1 minutu do uvedené klece a stanoví se počet obdržených šoků, který se porovná s počtem šoků obdržených kontrolními zvířaty. Výsled207399 .4 ky se vyjádří v procentech, udávajících zvýšení počtu obdržených šoků zvířaty, jimž byly aplikovány zkoumané látky, ve srovnáni s kontrolními zvířaty, .(což se vyjádří procentem účinnosti, vztaženo na jednu dávku), nebo jako prahová dávka (DS), kteroužto dávkou je nejnižší dávka ^^\^c^oi^^va]Lcí statisticky významný účinek.
Tooiiita:
U určitých sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu se stanoví toxicita v podobě lethální dávky (DLq) v mg/kg při orální aplikaci.
Výsledky získané v těchto jednotlivých testech jsou shrnuty v dále uvedené tabulce. V této tabulce se pro porovnání uvádějí výsledky získané s příbuznými sloučeninami, které však nespadají do skupiny sloučenin vyrobených.způsobem podle vynálezu. Srovnávanými látkami jsou tyto sloučeniny:
CM 7243: benzodiazepin, u něhož R znamená skupinu vzorce -CONHCH^, znamená chlor, u něhož je však ethoxy- (nebo methoxy) -karbonylová skupina v poloze 3 nahrazena atomem vodíku;
CM 7264: benzodiazepin, u něhož Rj znamená skupinu vzorce -CO-NH-CHp R. znamená fluor, u něhož je však, ethoxy- (nebo methoxy) -karbonylová skupina v poloze 3 nahrazena atomem vodíku.
Sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno použít v humánním lékařství pro léčení neuropsychčckých ohb^í, jako je například úzktsttivostJ depresivní stavy a úzkostné neurózy.
Aktivní, složka je v podobě vhodné pro orální, perennerální nebo endooektální aplikaci, například v kapkách, sirupech, pastilkách, tobolkách, pilulkách,.čípcích nebo injekčních roztocích.
Dávky, toSlsající podle druhu nemjcíi, mohou být v rozm^5^:í od 2 do 100 mg denně.
| Jako příklad je uvedeno složení léků v | těchto formách |
| Pilulky: CM 7119 | 2 mg |
| kyselina vinná | 6 mg · |
| mastek | 1 07 mg |
| tablety: CM 7119 nebo 7120 | 2 mg . |
| kyselina vinná | 8 mg |
| miktoOtrstalictá celulóza | 40 mg |
| laktóza | 68 mg |
| stearát horečnatý | 2 mg |
| Tabulka |
| sloučenina | Toxicita DLO mg/kg | attsgrafCe | Pohhbbivost frakční test DE50’ mg/kg | udržení rovnováhy DE50' mg/kg | AnVikonvulsiuní účinek Anxiolytický | ||||
| kardiazd DE50> mg/kg | elektro^k DE50 mg/kg | účinek 4 desky dávka mg/kg | % účinku | ||||||
| dávka m/kg | % | ||||||||
| 71 19 | >300 | 0,5 | -40 | 20 | 048 | . 0,75 | 20 | 1 | 38 |
| 7120 | >300 | 2 | -45 | 8 | 64 | 0,50 | 20 | 1 | 35 |
| 7128 | - | 100 | -77 | neúčinná | neúčinná | 10 | - | 8 | 44 |
| 7129 | - | 2 | -64 | 10% při 6,25 | - | 10' | - | 5 | 45 |
| 7155 | - | 15 | -68 | 10% při 25 | 200 | 5 | - | 8 | 80 |
| sloučenina | toxicita DL0 mg/kg | aktografie | Pooiyblivost frakční test DE50> mg/kg | udržení rovnováhy DE50' mg/kg | Antikonvuusivní účinek kardiazol elektrošok | Anniolytický účinek 4 desky % dávka účin— mg/kg ku | ||
| dávka mg/kg | % | DE50' mg/kg | DE50> mg/kg | |||||
| 7243 | > 300 | 0,125 | -66 | 2 | 2 | 0,2 | 32 | maskovaná anxiolýza |
| 7264 | > 100 | 32 | -32 | 1 | 4 | 0,3 | 12 | DS > 4 |
PŘEDMĚT
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I, kde znamenáR zbytek obecného vzorce -C-NHiR, v němž Rg znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 Π bó .ORj alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku aR^ atom chloru, bromu nebo fluoru, vyznnčujjcí se tím, že se benzocliazepin obecného vzorce I, kde Rj a Rr mají výše uvedený význam a R^ znamená vodík, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce II r6n=c=q (II) kde Rg má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a v ..přítomnoosi kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207399B2 true CS207399B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10113358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (cs) |
| JP (3) | JPS52156883A (cs) |
| AR (1) | AR219924A1 (cs) |
| AT (1) | AT356655B (cs) |
| AU (1) | AU509147B2 (cs) |
| BE (1) | BE854249A (cs) |
| CA (1) | CA1083146A (cs) |
| CH (2) | CH620912A5 (cs) |
| CS (3) | CS207400B2 (cs) |
| DD (1) | DD129446A5 (cs) |
| DE (2) | DE2719607A1 (cs) |
| DK (2) | DK195077A (cs) |
| EG (1) | EG12724A (cs) |
| ES (1) | ES458481A1 (cs) |
| FI (1) | FI771413A7 (cs) |
| FR (2) | FR2350346A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538164A (cs) |
| GR (1) | GR63203B (cs) |
| HU (1) | HU177573B (cs) |
| IE (1) | IE44830B1 (cs) |
| IL (2) | IL51998A (cs) |
| MX (1) | MX4720E (cs) |
| NL (2) | NL7704912A (cs) |
| NO (2) | NO771560L (cs) |
| NZ (1) | NZ184012A (cs) |
| PH (1) | PH12641A (cs) |
| PT (1) | PT66500B (cs) |
| SE (2) | SE431543B (cs) |
| SU (1) | SU888820A3 (cs) |
| YU (1) | YU41818B (cs) |
| ZA (1) | ZA772628B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| DE2008612A1 (de) * | 1969-03-13 | 1970-10-01 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Benzodiazepin-Derivate |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9133139B2 (en) | Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds | |
| SI9111966A (sl) | N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo | |
| CA1161853A (en) | N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides | |
| DE69629618T2 (de) | Behandlung von motorischen Fehlfunktionen | |
| EP3310785A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| CS207399B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| US5789407A (en) | Method of treating depression with certain triazine derivatives | |
| KR880001077B1 (ko) | 4-페닐 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| EP2657225A2 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof | |
| EP4483880A1 (en) | Use of hpk1 inhibitor in treatment of interferon-related diseases | |
| Larsen et al. | Synthesis and hypocholesterolemic activity of 6, 7-dihydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine-5, 8-diones, novel inhibitors of acylCoA: cholesterol O-acyltransferase | |
| CN106831573A (zh) | (n‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基)‑阿魏酰胺化合物、制备方法及其应用 | |
| WO2016090313A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| JPH0324054A (ja) | 学習・記憶力増強のための１―アシル―２―ピロリジノンおよびその組成物 | |
| US3313696A (en) | Carbamate sedative compositions and method of use | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| NL8002271A (nl) | Werkwijze ter bereiding van isopropylaminopyrimidine- hydroxyderivaten. | |
| RU2655929C1 (ru) | Анксиолитическое средство | |
| EP0172526B1 (de) | Neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2441206A1 (de) | 1- oder 2-mono- und -dialkylsubstituierte thienobenzopyrane | |
| WO1992002498A1 (en) | Compounds having cognition enhancer activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU655227B2 (en) | Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent |