CS207400B2 - Method of making the derivates of the benzodiazepine - Google Patents
Method of making the derivates of the benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS207400B2 CS207400B2 CS772937A CS63480A CS207400B2 CS 207400 B2 CS207400 B2 CS 207400B2 CS 772937 A CS772937 A CS 772937A CS 63480 A CS63480 A CS 63480A CS 207400 B2 CS207400 B2 CS 207400B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- test
- animals
- benzodiazepine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů bonzodiazopmu ,
Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzoOiazepinu.
Benzodiazepinové sloučeniny jsou známy · již řadu lei, ' například z francouzského patentového spisu č. 1 497 456; rovněž byl již popsán účinek některých členů z této skupiny·slou čenin na centrální nervovou soustavu.
Při pokračujícím výzkumu některých·sloučenin z lélo skupiny látek a rovněž příbuzných sloučenin byly objeveny některé zajímavé vlastnosti, speečfické pro určité podskupiny benzodiazepinů. Vynález se proto lýká způsobu výroby některých z těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R^ alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a
R^ atom chloru, bromu nebo fluoru.
Sloučeniny podle vynálezu je případně možno připravH postupem známým z dosavadního stavu techniky, například postupem podle francouzského patentu č. 1 497 456; tento postup však neumožňuje dosažení vhodného výtěžku vyráběného benzodiazepinu, takže až do nynějšího vynálezu nebylo možno dokonale zjistit farmakologické vlastnosti těchto sloučenin.
Způsob podle vynálezu spočává_v tom, že se uzavře diazepinový kruh vytvořením 4,5-emínové vazby, jak je znázorněno na reakěním schématu:
O
C6HSCH2OC —NH-CH—C — ORj o COCI (II)
(3)
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se vhodně substituovaný orthoaminobenzofenon obecného vzorce II, kde R^ má výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě v rozmezí od -20 °C do 0 °C s chloridem moonollylisteru kyseliny N-benzyloxykarbonylaminomalonové obecného vzorce III,
O c<hkch0oc-in-ch-Lor.
5 2 Ц .
o coci (III) kde Rj má výše uvedený význam, načež se reakční prostředí okyiseí a zahřeje na teplotu v rozmezí od 20 do 50 5-i takto získaný produkt se cykY-izuje zahříváním v kyselině octové při teplotě varu . reakční směěi.
Způsob podle·vynálezu je blíže objasněn dále uvedeným příkladem, který však rozsah vynálezu nikterak neomeeuje.
P4kla d
7--hlor-3-sthoxykyaboonl---(2-chlorfenyl·)-2-oxo-2, y-dihydro-l—•beenooi,4-diazepin obecného vzorce I, kde R. znamená ethylový zbytek a R^ chlor označení: 7101
a) Příprava, .loučeniny obecného vzzrce 5Q) kde Rr znamená ethylový .zbyetc a Rr 2hlor
Ve 300 ml meehylsnchlrriiu se suspenduje 52 g mornrshhllsteru kyseliny benz;^:loxykarbonylaminomalonové a získaná suspenze se -chhadí na teplotu -20 °C. Za míchání se pomalu při· dá 40 g kysličníku rosfosennélo tak, že teplota zůstává v rozmezí od·-15 do -20 °-.
Pak se za teploty v rozmezí od -10 do -20 °- přidá 50 g 2-amino-2*,5-iicllrrbenzrfenrnu. Po skončení přídavku se teplota nechá vystoupit na 0 °C, načež se přidá 300 ml 1096 roz3 toku uhličitanu sodného. Reakční směs se znovu míchá '30 minut, načež se oddělí organická fáze, která se promyje vodou a vysuSi síranem sodným.
Rozpooutědlo se odpaří do sucha, čímž se získá 90 g olejovité kapaliny, tvořené sloučeninou (J), které se použije bez dalšího zpracování v příštím stupni.
b) Příprava sloučeniny obecného vzorce (£, kde R^ znamená ethylový zbytek a R^ chlor
Ve.150 ml ethylacetátu se rozpustí 69 g sloučeniny získané podle odstavce a), ' načež se ke vzniklému roztoku přidá za teploty v rozmezí od 0 do +10 °C roztok 50 g plynného bromovodíku ve 150 ml ethylacetátu. Reakční směs se zahřívá při teplotě 50 °C až do ukončení vývoje kysličníku uhličitého (přibližně 30 mr^uu). Pak se za míchání reakčni směs vlije do sm^ísi 60 ml koncentrovaného čpavku, 100 ml vody a 200 g drceného ledu. VVsledná směs se extrahuje etherem a etherický roztok se. promyje třikrát vodou, načež se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě 50 °C se zbytek rozetře se 2 -litry pentanu k odstranění benzylbromidu vzniklého při- reakci. '
Zbytek, tvořený sloučeninou (4), se pouuije bez další úpravy k cyklizaci. .
c) 7-Chlor-3-ethoxykarbonyyl-5-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo-1,4-diazepin označení: CM 7101 .
Sloučenina obecného vzorce (4), získaná postupem podle odstavce b), se vyjme 400 ml kyseliny octové a získaný·roztok se zahřívá 1 hodinu pod zpětrým chladičem. Po · ochlazení se reakční směs vlije do směsi 600 ml koncentrovaného čpavku se 400 g drceného ledu. Vyloučí se tuhá látka, která se odsaje, promyje nejprve vodou, pak pentanem a překrystaluje z methanolu. Tím se získá 23 g benzodiazepinu o teplotě tání 152 °C.
označení CM 7101
Týmž · postupem, avšak za pouužtí moonoethyleeseru kyseliny beyzyloxykarboyylιmiyomaloyové místo m^o^nett^hyl^^teru kyseliny beyzyloxykarboyylιmiyomaloyové při přípravě sloučeniny (J), se připraví sloučenina-označená CM 7442, u níž Rj znameyá methylový zbytek a ř^c chlor. Teplota tání této sloučeniny je 224 °C.
Týmž postupem je možno připravit ostatní produkty obecného vzorce I, zejména pak sloučeninu označenou CM 6912, u níž R^ znamená ethylový zbytek a R fluor.
Sloučeniny získané způsobem · podle vynálezu se podrobí farmakologickým zkouškám pro zjištění jejich účinku na centrální nervovou soustavu. V dalším jsou popsány jednotlivé testy, jímž se sloučeniny získané způsobem podle vynálezu podrobí. .
Ve všech těchto případech se zkoumané sloučeniny aplikují orálně.
1. Spontánní aktografie
Pokusná zvířata se po jednom uníítí v oddělených Hecích, jimiž procházejí dva paprsky, které jsou namířeny na dvě fotobuňky. Při svém pohybu v kleci zvířata (myši) přerušují tyto paprsky a počet přerušení se zaznamenává počítači impulsů.
Změny motiiity pokusných zvířat se vyjádiří v procentech, vztaženo na lont,rolyí zvířata. VVsledek naznačuje procentové snížení motti-ity pokusných zvvřat.
2. Trakční test
Tento test spočívá v tom, zjistit, zda pokusná zvířata jsou schopna vzeppít se na vodorovné látce po jejím uchopení předními tlapkami. .
Tento test dokazuje sedativní nebo relaxační účinek na pruhované svalstvo. Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka (ΏΕ^θ), kterou je taková dávka v mg/kg, při níž 50 % pokusných myší již nemůže vzepření provést.
3. Test s rotující tyčí: udržení rovnováhy
Normální pokusná zvířata (myši), umístěná na vodorovné rotující tyči, nespadnou.
Tento test dokládá schopnost udržení rovnováhy u normálních zvířat, kterážto schopnost zmizí nebo se sníží u zvířat, jimž byla podána ataraktika.
Výsledky se vyjádří jako účinná dávka (DE^Q), kterou je dávka v mg/kg, při níž 5 % myší během testu spadne.
Antikonvulsivní účinnost vůči pentetrazolu;
Intraperitoneální aplikace 125 mg/kg pentylentetrazolu (kardiazolu) vyvolává u 100 % pokusných myší vznik smrtelných křečí.
Orální aplikace účinných sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu před aplikací kardiazolu působí proti vzniku křečí a umožňuje případné přežití pokusných zvířat. .
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka (DE^Q),tj. dávka v mg/kg, která uchrání 50 % pokusných zvířat.
Antikonvulsivní účinnost vůči elektrošoku:
Střídavý proud o napětí 12,5 V se nechá procházet po dobu 0,5 sekundy pomocí korneálních elektrod skupinami 12 myší, jimž se 1 hodinu předem podá zkoumaná látka. Myši, jimž nebyla aplikována zkoumaná látka a které se podrobí elektrickému šoku, dostanou křeč tonického typu, u myší, jimž byla aplikována zkoumaná látka, se zaznamenává počet, který nedostane křeč, čímž se zjistí procento ochrany vůči křečím.
Výsledky se vyjádří jako účinná dávka (ΕΕ^θ), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % zkoumaných zvířat nedostane křeč. !
Anxiolytický účinek: test se čtyřmi deskami
Zkušebním zařízením je klec tvaru rovnoběžnostěnu, jejíž podlaha je provedena ze 4 kovových desek stejné povrchové plochy. U jednotlivých desek je možno vytvořit rozdíl potenciálu, který odpovídá proudu o intenzitě 35 mA po dobu 0,2 sekundy. Pokaždé, když myš přejde s jedné desky na druhou, obdrží elektrický šok.
Anxiolytika vyvolávají netečnost vůči těmto elektrickým Šokům, a proto myši, jimž byly tyto látky aplikovány, překračují častěji s jedné desky na druhou než kontrolní myši. 45 minut po aplikaci zkoumané látky se myši umístí na 1 minutu do uvedené klece в stanoví se počet obdržených šoků, který se porovná s počtem šoků obdržených kontrolními zvířaty. Výsledky se vyjádří v procentech, udávajících zvýšení počtu obdržených Šoků zvířaty, jimž byly aplikovány zkoumané látky, ve srovnání s kontrolními zvířaty (což se vyjádří procentem účinnosti, vztaženo na 1 dávku), *nebo jako prahová dávka (DS), kteroužto dvákou je nejnižší dávka vyvolávající statisticky významný účinek.
Toxicita:
U určitých sloučenin získaných způsobem podle vynálezu se stanoví toxicita v podobě lethální dávky (DLQ) v mg/kg při orální aplikaci.
Výsledky získané v těchto jednotlivých testech jsou shrnuty v dále uvedené tabulce. V této tabulce se pro porovnání uvádějí výsledky získané s příbuznými sloučeninami, které v Sak nespadají do skupiny sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu; srovnávanými látkami jsou tyto sloučeniny:
CM 4279: benzodiazepin, u něhož R znamená ethylový zbytek a R^ vodík.
Sloučenin získaných způsobem podle vynálezu je možno použít v humánním lékařství pro léčení neuropsychických obtíží, jako je například úzkostlivost, depresivní stavy a úzkostné neurózy.
Aktivní složka je v podobě vhodné pro orální, parenterální nebo endorektální aplikaci, například v kapkách, sirupech, pastilkách, tobolkách, pilulkách, čípcích nebo injekčních roztocích.
Claims (1)
- PŘEDMĚTVYNALEZUZpůsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,Cl (i) kde znamenáЯд alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku aЯд atom chloru, bromu nebo fluoru, vyznačující se tím, že se substituovený orthojminobenzofenon obecného vzorce II, (II) kde R^ má výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě v rozmezí od -20 °C do 0°C s chloridem monnoHyliesteru kyseliny N-benzyloxykarbonylminomalonové obecného vzorce III,O nC6H5CH?0C-NH-CH-C-0R3(III)U IOC0C1 kde Яд má výše uvedený význam, naUež se reakUní prostředí okystseí a zahřeje na teplotu v rozmezí od 20 do 50 °C a takto získaný produkt se cyklizuje zahříváním v kyselině octové při teplotě varu reakUní směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207400B2 true CS207400B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10113358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (cs) |
| JP (3) | JPS52156883A (cs) |
| AR (1) | AR219924A1 (cs) |
| AT (1) | AT356655B (cs) |
| AU (1) | AU509147B2 (cs) |
| BE (1) | BE854249A (cs) |
| CA (1) | CA1083146A (cs) |
| CH (2) | CH620686A5 (cs) |
| CS (3) | CS207399B2 (cs) |
| DD (1) | DD129446A5 (cs) |
| DE (2) | DE2719607A1 (cs) |
| DK (2) | DK195077A (cs) |
| EG (1) | EG12724A (cs) |
| ES (1) | ES458481A1 (cs) |
| FI (1) | FI771413A (cs) |
| FR (2) | FR2350345A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538164A (cs) |
| GR (1) | GR63203B (cs) |
| HU (1) | HU177573B (cs) |
| IE (1) | IE44830B1 (cs) |
| IL (2) | IL51998A (cs) |
| MX (1) | MX4720E (cs) |
| NL (2) | NL7704911A (cs) |
| NO (2) | NO771560L (cs) |
| NZ (1) | NZ184012A (cs) |
| PH (1) | PH12641A (cs) |
| PT (1) | PT66500B (cs) |
| SE (2) | SE432099B (cs) |
| SU (1) | SU888820A3 (cs) |
| YU (1) | YU41818B (cs) |
| ZA (1) | ZA772628B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| IL33961A (en) * | 1969-03-13 | 1973-03-30 | Sparamedica Ag | Benzodiazepine aminoalkyl carboxylates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0230942B1 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| DE2221558A1 (de) | Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DD152935A5 (de) | Substituierte beta-carbolin-3-carbonsaeure-derivate | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| CS207400B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| DE2405682A1 (de) | Diazepin-derivate | |
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| GB2148296A (en) | 1,2-dithiolan derivatives, process for their production pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| US3711609A (en) | Certain furazan derivatives in therapeutic compositions and methods | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| US4182760A (en) | Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US3840558A (en) | Thieno(2,3-epsilon)(1,4)diazepine compounds | |
| US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
| US3894025A (en) | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds | |
| JPH08502027A (ja) | 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癇の処置のためのベンゾジアゼピン類及び組成物 | |
| EP1532105B1 (en) | Anthranyl derivatives having an anticholecystokinin activity (anti-cck-1), a process for their preparation, and pharmaceutical use thereof | |
| US3857854A (en) | 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones | |
| US3882101A (en) | 2-Halo-5-aryl-3H-1,4-benzodiazepines | |
| FI60712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| EP0008045B1 (de) | (1,2)-Anellierte 7-Phenyl-1,4-benzodiazepinderivate und deren Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FI84828B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| US3790563A (en) | Tetrahydro diazepinones and their preparation from hydrazines and delta-carbonylacids |