NO771560L - Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivaterInfo
- Publication number
- NO771560L NO771560L NO771560A NO771560A NO771560L NO 771560 L NO771560 L NO 771560L NO 771560 A NO771560 A NO 771560A NO 771560 A NO771560 A NO 771560A NO 771560 L NO771560 L NO 771560L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- formula
- reaction
- radical
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 21
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 C 4 alkyl radical Chemical class 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHXSJZRGLGKZHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzoyloxycarbonylamino)-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 QHXSJZRGLGKZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQXZNIHTQSKYQH-UHFFFAOYSA-N 3-o-amino 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)ON VQXZNIHTQSKYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272808 Anser Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006360 carbonyl amino methylene group Chemical group [H]N(C([*:1])=O)C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye benzo-
diazepin derivater méd terapeutisk virkning. V
Familien'av benzodiazepin derivater er beskrevet for lang tid-"
siden, for eksempel i det franske patentskrift nr. 1.497.456,
og innvirkningen på det sentrale nervesystem av visse medlemmer av denne familie er likeledes beskrevet.
Fortsatte studier vedrørende de forskjellige produkter av denne familie og likeledes beslektede produkter har tillatt påvisning av interessante spesifikke egenskaper for visse underfamilier av benzod.iazepiner.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for .fremstilling av nye,benzodiazepin derivater med den generelle formel I
hvori
- F?2 står for et hydrogenatom eller et radikal valgt blant allyl, propa"^^'eller et radikal med formel
hvori Rj- er et hydrogenatom eller et til C4alkyl radikal og Rg er et til C, alkyl radikal
- R^er et C^' til ålkyl radikal, og
- R^er et halogenatom enten klor, brom eller fluor.
Produkter hvori er ,et hydrogenatom lar seg eventuelt fremstille ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i for eksempel det franske patentskrift nr. 1.497.456. Uheldigvis tillater ikke anvendelse av denne fremgangsmåte oppnåelse av angjeldende benzodiazepin med brukbart utbytte, slik at man ikke hittil har kunnet utprøve de nøyaktige farmakologiske egenskaper av disse produkter.'^
For fremstilling av disse produkter med et forhøyet utbytte kan man anvende en av de følgende metoder:
Den første metode illustrert ved skjema 1 består i å lukke diazepin-ringen ved dannelse av amidbindingen 1-2.
Man går ut fra passende substituert benzofenon og danner iminet 1 ved innvirkning av ethanolamin i overskudd og under tilbakeløp i nærvær av hydrokloridet av tertiært amin eller hydrokloridet av 2-methyl-imidazol.
På dette amin lar man hydrokloridet av et dialkyl aminomalonat innvirke i en alkohol og i nærvær av eddiksyre for oppnåelse av det substituerte imin 2.
Til slutt ringsluttes iminet 2 til benzodiazepin ved oppvarming i eddiksyre.
Den annen metode illustrert i skjema 2 består i å lukke diazepin-ringen ved dannelse av imin bindingen 4-5.
Det første trinn består i å kondensere syrekloridet av monoalkyl-N-karbobenzyloxyaminomalornat på et ortho-amin-benzofenon."'
Reaksjonen gjennomføres ved lav temperatur (-2o til 0°C) og fører til amidet 3. Dette fører i surt vannfritt miljø (eddiksyre eller bromhydrogensyre' i oppløsning i ethylacetat) ved 2o tilf;5o°C til den aminerte forbindelse 4. Den sistnevnte ringsluttes til benzodiazepin ved oppvarming under tilbakeløp i eddiksyre.
De forbindelser hvori radikalet R~er valqt blant allyl, proparqyl
eller
o
oppnås vea reaKsjon av et naiogenia mea rormei x-^ mea et Denzo-diazepin med formel I hvori R2er H. Denne reaksjon (hvori man da
anvender et allyl halogenidjet propargyl halogenid eller et carbamoyl halogenid, idet man som halogenid foretrukket anven<d>er
et klorid, lar seg gjennomføre i et dipolart aprotisk løsnings-middel som for eksempel dimethylformaEflid eller hexamethyl-phospho triamid (HMPT) i nærvær av natrium hydrid.
I det spesielle tilfelle hvor radikalet R 2 er et radikal
ved R,- er H kan man likeledes som fremgangsmåte anvende reaksjonen av et benzodiazepin med formel I hvori R£er H med et isocyanat
med formel RgN=C=0, idet reaksjonen lar seg gjennomføre i et inert
•- løsningsmiddel, som for eksempel tbenzene, i nærvær av en katalysator som for eksempel paratoluene sulfonsyre.
De følgende eksempler beskriver fremstillingen av de angjeldende benxodiazepiner.
EKSEMPEL i
7^ kl. or- 3- ethoxy' karbonyl- 5- 2- f luoro- phenyl- 2 oxo- 2, 3 dihydro 1 H benzodiazepine- 1, 4
kodebetegnelse CM 6912
a) l-amino-5-klor^
i
Man oppvarmer i 2 timer ved 135° C blandingen av 4o g hydroklorid 2-methyl-omodazole og 9o g 2-amino-5-klor-2<1>fluoro-benzofenon
i 24o ml ethanolamin. Ettéc. avkjøling helles reaksjonsblåndingen ut i en vandig løsning.av natriumbikarbonat. Det ekstraheres med -. eter, den organiske fase vaskes flere ganger med vann. Man tørker over natriumsulfat og avdamper løsningsmidlet til tørrhet. Rest-oljen kkrfomatograferes på silikagel-kolonne under eluering med en blanding aæ cyklohexan og ethyl acetat 5o/5o.
Man oppnår da 88 g av det ventede imin. Smeltepunkt K loS-llo0^,
b) l-2-amino-5-klor-phenyl-l-2-fluoro-phenyl £&- bis ethoxycarbonyl-. 2"^aza-1~pro£ene
Blandingen av 88 g av det produkt som er oppnådd i henhold til det foregående, 3oo g av hydrokloridet av ethyl-amino malonat og 60ml eddiksyre i 2,3 1 absolutt ethanol oppvarmes under til-? bakeløp i 6 timer.
Man inndamper alkohol og eddiksyre under vakuum og resten opptas i eter. Det vaskes med en fortynnet løsning av natriumbikarbonat og deretter med vann og løsningen tørkes over natriumsulfat.. Løsningsmidlet avdampes og deretter■foretas kromatografering på silikagel-kolonne under anvendelse av en blanding av kloroform og ethyl acetat 9o/lo for eluering. Det oppnås da en olje (64 g) som anvendes direkte ,ved ringslutningen.
En prøve omkrystallisert fra isopropyl eter har et smeltepunkt på 119°C.
c) Eorbindelsen med kodebetegnelse CM 6912
25 g av iminet oppnådd under b) oppløst i 4oo ml eddiksyre kokes
under tilbakeløp i 1 time. Etter avdamping av løsningsmidlet
under vakuum opptas resten i methylenklorid. Oppløsningen vaskes med en fortynnet oppløsning av natriumbikarbonat, deretter med vann. Etter avdamping av løsningsmidlet kromatograferes resten på silikagel med blandingen av eter og ethyl acetat 8o/2o som elueringsmiddel. Det oppnås 9 g benzodiazepin. Smeltepunkt
■ K 196° C.
EKSEMPEL 2
7 - klor - 3 - ethoxycarbonyl - 5 - 2 - klor -- phenyl - 2 - oxo -- 2 , 3 dihydro 1 H - benzodiazepin - 1 , 4
kodebetegnelse CM 71ol a)fremstilling_ay fo rbindelsen 3 . R^ = C2H5'R4= C*1 I 3oo ml methylenklorid bringes 52 g monoethyl bensyloxykarbonyl-amino malonat i suspensjon og det avkjøles til ^2o°C. Man tilsetter sakte" under omrøring 4o g fosforpentaklorid slik at temperaturen forblir mellom -15 og -2o°C. Det tilsettes deretter mellom -lo og
-2o°C, 5ti g 2-amino 2<»>, 5 diklorbenzofenon. Etter avsluttet til-setning lar man temperaturen stige til o°C og deretter tilsettes 3oo ml av en løsning av natriumkarbonat lo%. Det omrøres på nytt i 3o minCtbfcei: og deretter fraskilles den organiske fase som vaskes med vann og deretter tørkes over natriumsulfat.°
Løsningsmidlet avdampes til tørrhet og det oppnås en olje (9o g)
som utgjøres av forbindelsen 3 og som.anvendes direkte i neste trinn.
b) f£emstillir}2_ay_forbindelsen_4 R2= H, R3= C2H5»R4= cl 69 g av den ovennevnte forbindelse oppløses i 15o ml ethyl acetat,
C^J og deretter tilsettes ved en temperatur mellom 0 og + lo°C en opp-løsning av 5o g bromhydrogen gass i l§b ml. ethyl acetat.
Det oppvarmes vedjBo°C .inntil avsluttet utvikling av karbondioksyd gass (omtrent 3o minutter). Reaksjonsblandingen helles under om-røring ned i en blanding omfattende 6o ml konsentrert ammoniakk, loo ml vann og 2oo g knust is. Det ekstraheres med eter, eter-løsningen vaskes 3 ganger med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet ved 5o°C under vakuum, behandles resten med 2 liter pentan for å fjerne benzylbromidet dannet i løpet av reaksjonen.
Rgsten som utgjøres av forbindelsen 4 anvendes direkte for ring-slutningstrinnet.
c)fgf^j:D^g:i-ggn mgd kodebetegnelse CM 71 ol
Forbindelsen 4 oppnådd ovenfor opptas i 4oo ml eddiksyre og
løsningen kokes under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen ut i 6oo ml konsentrert ammoniakk tilsatt 4oo g knust is. Det utskilles et fast stoff som samles på fiiter, vaskes
med vann"ogjderetter med pentan og omkrystalliseres i methanol.
Det oppnås da 23 g av benzodiazepinet CM 7161.. Smeltepunkt
K 152°C.
Man anvender den samme fremgangsmåte, men erstatter som reaksjonskomponent ved fremstillingen av forbindfelsen 3 mono-ethylbenzoyloxykarbonylaminomalonatét med monomethylbenzoyloxo-karbonylaminomalonatet og fremstiller produktet med kodebetegnelse 7442 hvori:
Dette produkt har et smeltepunkt K 224°C.
EKSEMPEL 3
7- klor- 5- 2- klor- phenyl- 3- ethoxykarbonyl- l- methyl- carbamoyl- 2-oxo- 2, 3- dihydro- l H bénzodiazepin'
kodebetegnelse CM 7119
I løpet av 3o minutter bringes 2 g av benzodiazepinet CM 71ol (eksempel 2c) og o,14 g paratoluen sulfonsyre i 8o ml vannfritt benzen til koking under tilbakeløp og deretter tilsettes 8,4 mÉJ methyl isocyanat og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer.
Etter avkjøling omrøres benzenløsningen i 15 minutter med en vandig løsning av lo% natriumbikarbonat. Eter tilsettes og det organiske lag separeres og tørkes over natriumsulfat. Det inndampes til tørrhet og resten opptas i varm cyclohexan og får krystallisere.
Det oppnås et fargeløst-fast stoff (1,2 g). Smeltepunkt K 155°C, (spalting).
EKSEMPEL 4
7- klor- 5- 2- fluor- phenyl- 3- ethoxycabonyl- methyl- l- carbamoyl- 2-oxo- 2, 3- dihydro- l H benzodiazepm
kodebetegnelse CM 7l2o
Man går frem som i eksempel 3, idet man erstatter benzodiazepinet CM 7'iol med benzodiazepinet CM 6912 (eksempel 2). Det oppnås et ufarget fast stoff (1,5 g). Smeltepunkt K 169°C, (eter).
EKSEMPEL 5
7- klor- 3- ethoxycarbonyl- 5- 2- klor- phenyl- l- proparqyl- 2- oxo- 2, 3-dihydro- benzodiazepin- l14
kodebetegnelse CM 7129
Under nitrogenatmosfære oppløses 3,8 g av benzodiazepinet CM 71ol
i 3o ml hexamethylen fosfortriamid, deretter tilsettes i løpet av 3o minutter 1,2 g natriumhydrid (6o% suspensjon i mineralolje)
og det omrøres i 1 time. Det tilsettes deretter sakte 1,4 g propargyl-bromid og omrøringen fortsettes i 12 timer ved omgivelsenes temperatur.
Reaksjonsblandingen helles ii£ i en isblandet vandig løsning metteÆ med ammoniumklorid. Man ekstraherer med methylenklorid, den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over natriumsulfat.
Etter avdamping av løsningsmidlet opptas resten i eter og bringes til krystallisering. Det oppnås ufargede krystaller. Smeltepunkt K 164°C.
EKSEMPLER 6 og 7
Man går frem som i eksempel 5, men varierer utgangs/benzodiazepinet og/eller det anvendte hallogenid og isolerer produktene med formel I oppsatt^i den følgende tabell:
Produktene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen underkastes farmakologiske forsøk for å bestemme deres virkning på det sentrale nervesystem. I det følgende omtales forskjellige prøver som produktene underkastes.
I alle tilfeller tilføres produktene på oral måte.
1. spontan aktografi
Dyrene anbringes i separate bur som passeres av to stråler som. påvirker to fotoelektriske celler.
Under deres bevegelser bryter dyrene (mus) strålene og medfører en registrering av telleverk.
Variasjonene i mobiliteten av de behandlede dyr uttrykkes som prosentandel i fachold til blindprøver. Markeringen - viser en nedsettelse (prosentvis) av mobiliteten av dyrene.
2. trekkprøve'
Denne prøve består i å iaktta om dyrene (mus) er i stand til å komme opp på en horisontal tråd grepet av bakbenene. Denne prøve
viser en sedaterende eller relakserende virkning på den stripede muskulatur*
Resultatene uttrykkes som effektiv dose 5o (ED^o) som er den
v: dose (mg/kg) hvor 5o% av musene ikke lenger kan gjennomføre oppklatringen.
3. -dreieski veprøve :-' bal anser i ng^^
Normale dyr (mus) anbragt på en vannrett skive som er gitt en roterende bevegelse faller ikke.
Denne prøve viser balanse evnen av normale dyr som forsvinner eller nedsettesii dyr som er gjort ataraksiske.
Resultatene uttrykkes sora effektiv dose 5o (EDgQ) som er den éose (mg/kg) hvor 5o% av musene faller under forsøket.
Antikohvulsiv virkning overfor pent:e<trazol "
Tilført på intraperitoneal måte i dose 125 mg/kg pentylenetetrazol (eller kardiazol) medfører for loo% av de behandlede mus.dødelige kramper. ' .■
De aktive produkter tilført oralt før kardiazol motvirker krampene og tillater eventuelt at dyrene overlever/; 7> forsøket.
Resultatene uttrykkes som ED 5o, dvs. (^den dose (mg/kg) som beskytter 5o% av,-dyrene.
Antikonvulsiv virkning ved elektrosjokk
En vekselstrøm på 12,5 V påføres i sekund ved hjelp av kornea-el ek tr oder i .flokker på 12 behandlede mus.>l time før produktet som skal undersøkes. Ikke-behandlede mus underkastet dette elektriske sjokk får krampe av tonisk type* For behandlede mus noteres antallet mus som ikke får krampe og man bestemmer prosentvis beskyttelse mot krampen.
Dette resultat gis som effektiv dose 5o (ED5o) som er den dose (mg^kg) hvor 5(0% av musene ikke får krampe.
Anxiolytisk virkning: prøve med 4 plater
Apparatet er en parallellepipedisk beholder hvor bunnen ut-
gjøres av 4 metallplater med lik overflate. Mellom hver plate kan eksperimentatoren frembringe en potensialforskjell tilsvarende en strømstyrke på b,35 mA i o,2 sekunder. Hver (£gang en mus passerer fra en plate til den annen får den et elektrisk støt.
De anxiolytiske midler frembringer en likegyldighet overfor de elektriske støt og- derfor vil behandlede mus skifte plass oftere
. på platene enn blindprøve musene. Musene, 45 minutter etter til-førsel av det produkt som skal undersøkes, anbringes i ett minutt
i beholderen og man måler det antallet støt som mottas som sammen-'"" liknes med antallet støt mottatt av blindprøve dyrene. Resultatene uttrykkes som prosentvis, økning av antalletQ støt mottatt av behandlede dyr i forhold til blindprøVe dyr (som bestemmes som prosentvis virkning for en dose) eller som en enhetsdose (DS) som er den minste dose som frembringer en tydelig virkning.
Giftighet
Til slutt bestemmes for enkelte produkter LDQ i mg/kg (oral tilførsel).
Resultatene oppnådd ved disse forskjellige forsøk er samlet i
den etterfølgende tabell. I denne tabell vises'for sammenlikning resultatene oppnådd med beslektede forbindelser utenfor rammen av den foreliggende. oppfinnelse, idet disse sammenlik ni ngspr.oduk ter
er følgende:
CM 4279: benzodiazepin hvori R2er er C2H^ og R^ er H.
CM 7243: benzodiazepin hvori R^ er CONHCH3, R^er Cl men hvori gruppen ethoxykarbonyl (eller methoxykårbonyl) i 3-stillingen er erstattet med et hydrogenatom.
CM 7264: benzodiazepin hvori' R2 er CONHCH^, R4er F men hvori e.thoxykarbonyl gruppen (eller methoxykarbonyl) i 3-stilling-en er erstattet med et hydrogenatom.^
Produktene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan anvendes innen human medisinen for behandling av nevropsykiske forstyrrelser som angst, reaksjons-depressive tilstander og angst-nevroser.
Den aktive'bestanddel kan foreligge i passende form for oral, parenteral eller endorektalQ^tilførsel, for eksempel tabletter, siruper, granuler, sUpositoriér eller injiserbare løsninger.
Posolbgien, variabel alt eller de tilstander som skal behandles, kan variere mellom 2 mg og loo. mg pr. dag.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye benzodiazepin derivater
med formel I hvori
- Rp står for et hydrogenatom eller et radikal valgt blant
allyl, propargyl eller et radikal med formel
hvori R,- er enten et hydrogenatom eller et C^ -C^ alkyl radikal
og Rg-er et C^-C^ alkyl radikal,
- R^ er et C^ -C^ alkyl radikal, og
- R^ er et halogenatom enten brom, klor eller fluor, karakterisert ved at man som utgangsforbindelse anvender et ortoaminobenzofenon med formel:
hvori Rd har den ovennevnte forbindelse og som underkastes en diazepin-ringslutning mellom aminfunks<|>ciften og ketonfunksjonen hvoretter.det eventuelt gjennomføres substitusjon av hydrogenatomet i det oppnådde benzodiazepin med radikalet::,^ som har den
ovennevnte' betydning.
2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at dannelsen av diazepin-ringen gjennomføres ved omsetning mellom benzofenob og ethanolamin
i nærvær av hydrokloridet av et tertiært amin hvoretter det oppnådde produkt omsettes med hydrokloridet av et dialkylaminomalonat' i alkoholisk miljø og i nærvær av eddiksyre hvoretter det oppnådde imin ringslutteit ved oppvarming i eddiksyre.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at dannelsen av diazepin-ringén gjennomføres ved omsetning mellom benzofenonet og.syrekloridet av alkyl-N karbobenzyloxyaminomalonatet, idet denne reaksjon gjennomføres ved lavere temperatur enn 0°C, hvoretter blandingen syres og bringes til en temperatur mellom 2o og 5o°C og ved etterfølgende, oppvarming i nærvær av eddiksyre gjennomføres C~^2^ ringslutningen til diazepin.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, '
karakterisert ved at man gjennomfører substi-tueringen av hydrogenatomet i et benzodiazepin ved formel I hvori R2 er et hydrogenatom, med radikalet R2 ved å omsette den nevnte benzodiazepin med et halogenid, foretrukket et klorid, med formel X-R2 , idet reaksjonen gjennomføres i et dipolart aprotisk løsnings-middel i nærvær av natriumhydrid.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3,
karakterisert ved at et benzodiazepin med formel I fremstilles hvori R2 er
ved omsetning av et benzodiazepin med formel I hvori R2 er H med et isocyanat med formel RgN=C=0, hvori Rg har den ovennevnte betydning, idet reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel
i nærvær av en sur katalysator som for eksempel paratoluensulfon-syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO771560L true NO771560L (no) | 1977-11-08 |
Family
ID=10113358
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771560A NO771560L (no) | 1976-05-05 | 1977-05-03 | Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater |
| NO813180A NO149208C (no) | 1976-05-05 | 1981-09-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813180A NO149208C (no) | 1976-05-05 | 1981-09-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (no) |
| JP (3) | JPS52156883A (no) |
| AR (1) | AR219924A1 (no) |
| AT (1) | AT356655B (no) |
| AU (1) | AU509147B2 (no) |
| BE (1) | BE854249A (no) |
| CA (1) | CA1083146A (no) |
| CH (2) | CH620686A5 (no) |
| CS (3) | CS207399B2 (no) |
| DD (1) | DD129446A5 (no) |
| DE (2) | DE2719607A1 (no) |
| DK (2) | DK195177A (no) |
| EG (1) | EG12724A (no) |
| ES (1) | ES458481A1 (no) |
| FI (1) | FI771413A (no) |
| FR (2) | FR2350346A1 (no) |
| GB (1) | GB1538164A (no) |
| GR (1) | GR63203B (no) |
| HU (1) | HU177573B (no) |
| IE (1) | IE44830B1 (no) |
| IL (2) | IL51998A (no) |
| MX (1) | MX4720E (no) |
| NL (2) | NL7704911A (no) |
| NO (2) | NO771560L (no) |
| NZ (1) | NZ184012A (no) |
| PH (1) | PH12641A (no) |
| PT (1) | PT66500B (no) |
| SE (2) | SE431543B (no) |
| SU (1) | SU888820A3 (no) |
| YU (1) | YU41818B (no) |
| ZA (1) | ZA772628B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| IL33961A (en) * | 1969-03-13 | 1973-03-30 | Sparamedica Ag | Benzodiazepine aminoalkyl carboxylates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0059391B1 (de) | Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2609486C2 (no) | ||
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| DE2540522C2 (no) | ||
| NO119798B (no) | ||
| NO771560L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater | |
| EP0387618B1 (de) | 1,7-anellierte 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amide | |
| NO148455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater | |
| NO173503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-tioner | |
| DK156065B (da) | 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| NO167737B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-oner. | |
| DK145577B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)-(1,4)-benzodiazepiner eller 5n-oxyder eller syreadditionssalte deraf | |
| DE2220739A1 (de) | Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. XLIV. Formation of isoindoles by the ring contraction of 1-alkyl-1, 4-benzodiazepines | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| NO137153B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive sulfamoylfenyl-pyrrolidoner | |
| AU592637B2 (en) | Novel ergolene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US3413346A (en) | 2-(2-haloethylamino)-5-halo-benzophenones | |
| US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
| US3215698A (en) | 17-haloyohimbanes | |
| NO151462B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater | |
| FI67376B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1-alkylkarbamoyl-2-oxo-3-alkoxikarbonyl-5-halogenfenyl-7-klor-2,3-dihydro-1h-benzodiazepiner | |
| US4073785A (en) | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives |