NO149208B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO149208B NO149208B NO813180A NO813180A NO149208B NO 149208 B NO149208 B NO 149208B NO 813180 A NO813180 A NO 813180A NO 813180 A NO813180 A NO 813180A NO 149208 B NO149208 B NO 149208B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- therapeutically active
- mice
- animals
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 12
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- -1 fluorine-substituted benzodiazepine Chemical class 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner med den generelle formel:
hvori
R6er C-^- C^ alkyl..
R3er C1-C4alkyl, og
er klor eller fluor,
og det særegne ved oppfinnelsen er et benzodiazepin med formel:
hvori
R^og R^har den ovennevnte betydning i et inært løsnings-middel og i nærvær av en sur katalysator som paratoluensul-fonsyre reageres med et isocyanat med formel R6,N=C=0, hvori RD,, har den ovennevnte betydning.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Familien av benzodiazepin-derivater er beskrevet for lang
tid siden, for eksempel i det franske patentskrift nr r 1. 497.456, og innvirkningen på det sentrale nervesystem av
visse medlemmer av denne familie ér likeledes beskrevet.
Fortsatte studier vedrørende de forskjellige produkter av denne familie og likeledes beslektede produkter har tillatt påvisning av interessante spesifikke egenskaper for visse underfamiler av benzodiazepiner.
De følgende eksempler beskriver fremstillingen av de an-gjeldende benzodiazepiner.
EKSEMPEL 1
7- klor- 5- 2- klor- fenyl- 3- etoksvkarbonvl- l- metvl- karbamovl-2- okso- 2, 3- dihvdro- l H- benzodiazepin
I løpet av 3 0 minutter bringes 2 g av benzodiazepinet med formel
og 0 ,14 g paratoluen-sulfonsyre i 80 ml vannfritt benzen til koking under tilbakeløp og deretter tilsettes 8,4
ml metyl-isocyanat og blandingen oppvarmes under tilbake-løp i 7 timer.
Etter avkjøling omrøres benzenløsningen i 15 minutter med
en vandig løsning på 10% natriumbikarbonat. Eter tilsettes og det organiske lag separeres og tørkes over natriumsulfat. Det inndampes til tørrhet og resten opptas i varm cykloheksan og krystalliseres.
Det oppnås et fargeløst fast stoff (1,2 g). Smeltepunkt
K 155°C, (spalting).
EKSEMPEL 2
7- klor- 5-( 2- fluor- fenyl)- 3- etoksykarbonvl- metvl- l- karba-moyl- 2- okso- 2, 3- dihydro- l H- benzodiazepin
(R6= CH3, R3 = C2H5, R4= F)
kodebetegnelse CM 7120
Man c,år frem som i eksempel 1, idet man erstatter det klor-substituerte utgangsbenzodiazepinet med det tilsvarende fluorsubstituerte benzodiazepin. Det oppnås et ufarget fast stoff (1,5 g) . Smeltepunkt K 169°C, (eter).
Produktene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen underkastes farmakologiske forsøk for å bestemme deres virkning på det sentrale nervesystem. I det følgende omtales forskjellige prøver som produktene underkastes.
I alle tilfeller tilføres produktene på oral måte.
1. spontan aktografi
Dyrene anbringes i separate bur som passeres av to stråler som påvirker to fotoelektriske celler.
Under deres bevegelser bryter dyrene (mus) strålene og medfører en registrering av telleverk. Variasjonene i motiliteten av de behandlende dyr uttrykkes som prosentandel i forhold til blindprøver. Markeringen - viser en nedsettelse (prosentvis) av mobiliteten av dyrene.
2. trekkprøve
Denne prøve består i å iaktta om dyrene (mus) er i stand til å trekke seg opp på en horisontal tråd grepet av forlabbene. Denne prøve viser en sedate-rende eller relakserende virkning på den stripede muskulatur.
Resultatene uttrykkes som effektiv dose 50 (EDr.)
bU som er den dose (mg/kg) hvor 50% av musene ikke leng-er kan gjennomføre oppklatringen.
3. dreieskiveprøve: balansering
Normale dyr (mus) anbragt på en vannrett skive som er gitt en roterende bevegelse faller ikke.
Denne prøve viser balanse-evnen av normale dyr som forsvinner eller nedsettes i dyr som er gjort atarak-siske.
Resultatene uttrykkes som effektiv dose 50 (ED5Q) som er den dose (mg/kg) hvor 50% av musene faller under forsøket.
Antikonvulsiv virkning overfor pentetrazol
Tilført på intraperitoneal måte i dose 125 mg/kg pentyl-enetetrazol (eller kardiazol) medfører for 100% av de behandlede mus dødelige kramper.
De aktive produkter tilført oralt før kadiazol motvirker krampene og tillater eventuelt at dyrene overlever for-søket.
Resultatene uttrykkes som ED 50, dvs. den dose (mg/kg) som beskytter 50% av dyrene.
Antikonvulsiv virkning ved elektrosjokk
En vekselstrøm på 12,5 V påføres i sekund ved hjelp av korneaelektroder i flokker på 12 behandlede mus 1 timer før produktet som skal undersøkes. Ikke-behandlede mus underkastet dette elektriske sjokk får krampe av tonisk type. For behandlede mus noteres antallet mus som ikke får krampe og man bestemmer prosentvis beskyttelse mot krampen.
Dette resultat gis som effektiv dose 50 (ED,.,,) som er
bU
den dose (mg/kg) hvor 50% av musene ikke får krampe.
Anxiolvtisk virkning: prøve med 4 plater
Apparatet er en parallellepipedisk beholder hvor bunnen utgjøres av 4 metallplater med lik overflate. Mellom hver plate kan eksperimentatoren frembringe en pbtensial-forskjell tilsvarende en strømstyrke på 0,35 mA i 0,2 sek-under. Hver gang en mus passerer fra en plate til den annen får den et elektrisk støt.
De anxiolytiske midler frembringer en likegyldighet overfor de elektriske støt og derfor vil behandlede mus skifte plass oftere på platene enn blindprøve musene. Musene, 45 minutter etter tilførsel av det produkt som skal under-søkes, anbringes i ett minutt i beholderen og man måler det antallet støt som mottas som sammenlignes med antallet støt mottatt av blindprøve dyrene. Resultatene uttrykkes som prosentvis økning av antallet støt mottatt av behandlede dyr i forhold til blindprøve dyr (som bestemmes som prosentvis virkning for en dose) eller som en enhets-dose (DS) som er den minste dose som frembringer en tyde-lig virkning.
Giftighet
Til slutt bestemmes for enkelte produkter LDq i mg/kg (oral tilførsel).
Resultatene oppnådd ved disse forskjellige forsøk er sam-let i den etterfølgende tabell. I denne tabell vises for sammenligning resultatene oppnådd med beslektede forbind-elser utenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, idet disse sammenligningsprodukter er følgende:
CM 7243: benzodiazepin hvori R, erCH_, R. er Cl men
6 3 4
hvori gruppen i 3-stillingen er en karboksyl-syregruppe (R3=H).
CM 7264: benzodiazepin hvori R,, er CH_, R. er F men
6 3 4
hvori gruppen i 3-stillingen er en karboksyl-syregruppe (R^=H).
Produktene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan anvendes innen human medisinen for behand-ling av nevropsykiske forstyrrelser som angst,feaksjons-depressive tilstander og angstnevroser.
Den aktive bestanddel kan foreligge i passende form for oral, parenteral eller endorektal tilførsel, for eksempel
tabletter, siruper, granuler, supositorier eller injiser-bare løsninger
Posologien, variabel alt etter de tilstander som skal be-handles kan variere mellom 2 mg og 100 mg pr. dag.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner med den generelle formel:R6er C^-C^alkyl, - R^ er C^~C4alkyl. og R^j er klor eller fluor, karakterisert vedat et benzodiazepinhvori R^og R^har den ovennevnte betydning i et inært løsnings-middel og i nærvær av en sur katalysator som paratoluensul-fonsyre reageres med et isocyanat med formel R/rN=C=0, hvori Rg har den ovennevnte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813180L NO813180L (no) | 1977-11-08 |
| NO149208B true NO149208B (no) | 1983-11-28 |
| NO149208C NO149208C (no) | 1984-03-07 |
Family
ID=10113358
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771560A NO771560L (no) | 1976-05-05 | 1977-05-03 | Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater |
| NO813180A NO149208C (no) | 1976-05-05 | 1981-09-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771560A NO771560L (no) | 1976-05-05 | 1977-05-03 | Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (no) |
| JP (3) | JPS52156883A (no) |
| AR (1) | AR219924A1 (no) |
| AT (1) | AT356655B (no) |
| AU (1) | AU509147B2 (no) |
| BE (1) | BE854249A (no) |
| CA (1) | CA1083146A (no) |
| CH (2) | CH620686A5 (no) |
| CS (3) | CS207399B2 (no) |
| DD (1) | DD129446A5 (no) |
| DE (2) | DE2719607A1 (no) |
| DK (2) | DK195177A (no) |
| EG (1) | EG12724A (no) |
| ES (1) | ES458481A1 (no) |
| FI (1) | FI771413A (no) |
| FR (2) | FR2350346A1 (no) |
| GB (1) | GB1538164A (no) |
| GR (1) | GR63203B (no) |
| HU (1) | HU177573B (no) |
| IE (1) | IE44830B1 (no) |
| IL (2) | IL51998A (no) |
| MX (1) | MX4720E (no) |
| NL (2) | NL7704911A (no) |
| NO (2) | NO771560L (no) |
| NZ (1) | NZ184012A (no) |
| PH (1) | PH12641A (no) |
| PT (1) | PT66500B (no) |
| SE (2) | SE431543B (no) |
| SU (1) | SU888820A3 (no) |
| YU (1) | YU41818B (no) |
| ZA (1) | ZA772628B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| IL33961A (en) * | 1969-03-13 | 1973-03-30 | Sparamedica Ag | Benzodiazepine aminoalkyl carboxylates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bailey et al. | Pyrrole antibacterial agents. 2. 4, 5-Dihalopyrrole-2-carboxylic acid derivatives | |
| JPH04103585A (ja) | ピロリジン環を有する化合物 | |
| NO912902L (no) | Nye vitamin d-analoger. | |
| NO149208B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepiner | |
| Shao-Chi et al. | Discovery of novel limonin derivatives as potent anti-inflammatory and analgesic agents | |
| CH619953A5 (en) | Process for the preparation of diazepine derivatives | |
| US4585769A (en) | Benzenesulfonyl-lactams and their use as active substances of pharmaceutical compositions | |
| EP0387618B1 (de) | 1,7-anellierte 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amide | |
| US3309404A (en) | Derivatives of dibenzocycloheptenes and a process for their preparation | |
| US4829079A (en) | 1-benzenesulphonyl-2-oxo-5-alkoxypyrrolidines and medical methods of use thereof | |
| JPH0324054A (ja) | 学習・記憶力増強のための１―アシル―２―ピロリジノンおよびその組成物 | |
| JPH08502027A (ja) | 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癇の処置のためのベンゾジアゼピン類及び組成物 | |
| DE2900017A1 (de) | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| NO871375L (no) | Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. | |
| US3637746A (en) | Process for preparing n-aryl-alpha-oxocyclopolymethylene amines an related compounds | |
| US3215694A (en) | Quinazoline-z-carboxaldehydes, acids, intermediates and process | |
| NO151462B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater | |
| US3790563A (en) | Tetrahydro diazepinones and their preparation from hydrazines and delta-carbonylacids | |
| KR820000807B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US3887548A (en) | Pyrazole derivatives | |
| Lutz et al. | Cyclic Diketals of 1, 2-Disubstituted cis-1, 2-Dibenzoylethylenes1 | |
| Raiford et al. | ALKYL AND ARYSULFONYL DERIVATIVES OF ORTHO-AMINOPHENOLS | |
| IT8922595A1 (it) | Agente colinergico, in particolare glicil-p-ammino-piridina-anilide- monoacetato, per il trattamento degli stati di demenza senile. | |
| WO1992002498A1 (en) | Compounds having cognition enhancer activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH477458A (fr) | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines |