NO871375L - Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. - Google Patents

Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse.

Info

Publication number
NO871375L
NO871375L NO871375A NO871375A NO871375L NO 871375 L NO871375 L NO 871375L NO 871375 A NO871375 A NO 871375A NO 871375 A NO871375 A NO 871375A NO 871375 L NO871375 L NO 871375L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
bis
butylamino
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO871375A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871375D0 (no
Inventor
Alfred Kreutzberger
Alfons Boder
Hermann-Josef Gerhards
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO871375D0 publication Critical patent/NO871375D0/no
Publication of NO871375L publication Critical patent/NO871375L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye bis-tertiærbutylamino-substituerte 1 , 3 , 5-triazinderivater, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske midler som inneholder de ifølge oppfinnelsen aktive forbindelser og deres anvendelse som legemidler, spesielt til profylaks og behandling av epilepsi og av angsttilstander.
2,4,6-tris-tertiærbutylamino-l,3,5-triazin er allerede omtalt (sammenlign f.eks. US-patent 2 691 021). Tilsvarende angivelsene i litteraturen finner disse 1,3,5-triazinderivater anvendelse ved fremstilling av syntetiske harpikser og overflateaktive stoffer (US-patent 2 691 021). Anvendelsen mot mycobakterier (US-patent 3 591 693) og mot fremskridning av Arthritis (US-patent 4 269 832) ble likeledes omtalt.
Overraskende ble det nå funnet at 2,4-bis-(tertiærbutylamino )-l , 3 , 5-triaziner med den generelle formel I
har antiepileptiske og anxiolytiske virkninger.
Oppfinnelsen vedrører følgelig 2,4-bis-(tertiærbutylamino)-1,3,5-triaziner med den generelle formel I, hvori
R<1>betyr C^-C^-alkyl, Cg-C^-monohydroksyalkyl, C3-C5-dihydroksyalkyl, Cj-C^-trihydroksyalkyl, alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer, C3-Cy-alkenyl, C3-Cy-cykloalkyl, cykloalkylalkyl med tllsammen 4 til 7 karbonatomer, C^-C^-alkylamino, dialkylamino med tllsammen 2 til 10 karbonatomer eller en aminorest
med formel
hvori
R<3>og R<*>sammen beteyr en alkylenkjede med 3 til 6 metylengrupper, hvorav eventuelt en er erstattet med 0 eller S eller hvorav en eventuelt er substituert ;med C^-C3-alkyl, og;R<2>betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, C2-C5~hydroksyalkyl, ;alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer eller ;C3-Cy-alkenyl eller;R-1- og R<2>danner sammen med nitrogenatometet 4 til 7 ;leddet 1, 2 eller 3 nitrogenatomholdig, umettet, delhydrogenert eller mettet heterocyklisk ringsystem, som eventuelt er substituert med C^-C3~alkyl, eller r! og R<2>danner sammen med nitrogenatomet morfol in eller tiomorfolinresten, ;idet imidlertid ikke samtidig R<1>betyr tertiærbutyl og R<2>betyr hydrogen. ;I det ovennevnte og følgende forstås med alkyl, alkoksy og alkenyl så vel rettlinjet som også forgrenederester. Alkoksyalkylrestene har 1 eller 2 alkoksygrupper. ;r! betyr fortrinnsvis C^-C^-alkyl, C^j-C^-mono-, di-eller tr i-hydroksyalkyl, C5-C£-cykloalkyl, dialkylamino med tllsammen 2 til 4 karboatomer eller en ;aminorest ; ; hvori R<3>, R^ og nitrogenatomet sammen betyr en pyrrolidino-, piperidino, morfolino- eller tiomorfo-linorest. ;R<2>betyr fortrinnsvis hydrogen, C^-C^-alkyl eller C4-C5-monohydroksyalkyl. ;Hvis R-*- og R<2>sammen med ni trogenatomet danner en heterocyklisk ring, så er denne fortrinnsvis 5-6-leddet, har 1 til 2 nitrogenatomer og er mettet eller umetett.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, som erkarakterisert vedat på i og for seg kjent måte
a) en forbindelse med den generelle formel II
og et amin med den generelle formel III hvori R<1>og R<2>har samme betydninger som angitt for formel I, omsettes med hverandre eller b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvori R-1- og R<2>likeledes har samme betydninger som angitt for
formel I, omsettes med tertiært butylamin.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge formel I etter fremgangsmåtevariant a) fra en forbindelse med den generelle formel II og et amin med den generelle formel III gjennom-føres hensiktsmessig ved en temperatur mellom 20° og 200°C, fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i et trykk-kar. Egnede inerte oppløsningsmidler er hertil alifatiske, alicykliske og aromatiske hydrokarboner, spesielt petroleter, cykloheksan, klorbenzen, toluen, xylen eller mesitylen, etere som t et rahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan samt sulfolan eller a-pyridon. Foretrukne oppløsningsmidler er cykloheksan, tetrahydrofuran, toluen og xylen.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I etter fremgangsmåtevariant b) fra en forbindelse med den generelle formel IV med tertiært butylamin foregår fortrinnsvis ved en temperatur mellom 80° og 200°C, spesielt ved en temperatur mellom 100° ogl70°C i trykk-kari nærvær av et av de ovenfor anførte oppløsningsmidler.
I f remgangsmåtevariant a) og b) kan oppløsningsmidlet også erstattes med et overskudd av aminet. Etter avsluttet omsetning adskilles det ønskede reaksjonsproduktet fra dannet aminohydroklorid og oppløsningsmidlet. Rensingen foregår fordelaktig ved hjelp av omkrystallisering eller søylekroma-tografi.
Som aminer med formel III kan det foruten de i eksemplene nevnte fortrinnsvis anvendes følgende aminer: Primære aminer: metylamin, etylamin, 1-propylamin, 1-butylamin, isobuty1 amin, 2-penty1 amin , isopentyl amin , neopentylamin, 1-heksylamin, 2-heksylamin, 3-heksylamin, 1-metylpentylamin, 2-etylbutylamin, 2-hydroksyetylamin, 2-hydroksypropylamin, 3-hydroksypropylamin, 2-amino-l-butanol, 4-amino-l-butanol, 2-metoksyetylamin, 2-(dietoksy)-etylamin, allylamin, cyklopropylamin, cyklobutylamin og cykloheksylmetylamin.
Sekundære aminer: dimetylamin, dipropylamin, dibutylamin, metylbutylamin , metyl isopropylamin, metyl-tert.-butylamin, diallylamin, metylallylamin, cykloheksylmetylamin, cyklo-heksylallylamin.
Hydraziner: Metylhydrazin , etylhydrazin, propylhydrazin, isopropylhydrazin, butylhydrazin, 2-butylhydrazin, isobutyl-hydrazin, tert.-butylhydrazin, N,N-dietylhydrazin, N ,N' - dietylhydrazin , N , N-me tyl propylhydrazin , N-me ty 1-N'-butylhydrazin, N-aminopyrrolidin, N-aminotiomorfolin.
Cykliske aminer: 3-pyrrolin, 4-metylpiperidin, 2-etylpiperi-din, 3 , 5-dimetylpiperidin , 1 , 2 , 5 , 6-tetrahydropyridin , heksametylenimin, morfolin, tiomorfolin, imidazol, 2-metyl-imidazol, 4-etylimidazol, pyrazol og 1,2,4-triazol.
Forbindelsene med den generelle formel I har farmakologiske egenskaper, som karakteriserer de som mulige krampehindrende og angstutløsende farmaka.
Den krampehindrende (antikonvulsive) virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt på mus mot pentetrazol- og mot elektrosjokk- induserte kramper i anordningen av
SWINYARD.
1. Antagonismus mot pentetrazol- induserte krampe ( mus) Metode (E.A. SWINYARD, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106,
(1952), 319-330): Grupper på 10 hannmus (stamme: NMRI, SPF-71, KF) med vekt på 18-22 g anvendes i dette forsøk. Stoffene som skal undersøkes suspenderes i en l#-ig oppslemming av "Tylose"
(metyl-hydroksy-etyl-cel lulose ) i vann og administreres oralt per sluksonde i et volum på 10 ml/kg legemsvekt. Kontrollgruppene får et tilsvarende volum tylosesuspensjon uten prøvestoff.
Pentetrazol ("Cardiazol" ) injiseres subkutant i vandig oppløsning i en dose på 125 mg/kg legemsvekt 1 time etter administrering av prøvestoffene. Denne dose frembringer ved 90-100$ av kontrolldyrene i løpet av iakttagelsestiden på 60 minutter etter injeksjon toniske extensorkramper av bakreekstremiteter . Som beskyttelsesvirkning av prøve-stoffene vurderes når antallet av dyr med krampe er nedsatt ovenfor kontrollgruppen.
Ved tilstedeværende beskyttelsesvirkning av prøvestoffet fastslås en midlere effektiv dose (ED-50) grafisk (Licht-field og Wilcoxon) eller regnemessig (probittanalyse). 2. Antagonismus mot elektros. 1 okk- indusert krampe ( mus) Metode (E.A. SWINYARD, i "Experimental Models of Epi-lepsy", Raven Press, New York, 1972, s. 433-458): Grupper på 6 hannmus (stamme: NMRI, SPF-71, KF) med vekt på 18-22 g anvendes i dette forsøk. Stoffene som skal undersøkes suspenderes i en 1%-ig oppslemming av tylose (metyl-hydroksy-etyl-cellulose) i vann og administreres oralt per sluksonde i et volum på 10 mg/kg legemsvekt. Kontrollgruppen får et tilsvarende volum tylosesuspensjon uten prøvestoff.
En time etter prøvestofftilsetningen administreres dyrene over Cornea-elektroder et elektrosjokk (strømstyrke 12-22 mA, varighet0,2 sek., 50 Hz), etter at det på forhånd på en annen kontrollgruppe var fastslått en strømstyrke som ved 100$ av dyrene frembragte en tonisk extensorkrampe av de bakre ekstremiteter. Antallet avdeved prøvestoffet mot en extensorkrampe beskyttede dyr tjener som mål for den antikonvulsive virkning i denne prøve.
Ved tilstedeværende beskyttelsesvirkning av prøvestoffet fastslås en midlere effektiv dose (ED-50) grafisk (Licht-field og Wilcoxon) eller regnemessig (probittanalyse).
De fastslåtte 50$-hemmedoser ved oral inngivning ligger mellom 2,0 og 30 mg/kgved pentetrazol-krampe og 14 og 46 mg/kg ved elektrosjokk-induserte kramper (se tabell). Den angstløsende (anxiolytiske virkning) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i "Lick-shock-conflict-Test" etter VOGEL og i "Geller-Seifter-Konf1ikt-Test" ifølge GELLER og SEIFTER på WISTAR-rotter.
3. Slikke- sjokk- konfllkt- prøve
Metode (Vogel, J.R. Psychopharmacologia 21, (1971), 1-7).
Hann-Wistar-rotter fra egen oppdrett (SPF Hattersheim) med vekt mellom 90 og 120 g anvendes. Fra dyrene blir det48 timer før prøvebegynnelsen unndratt drikkevann. Til prøven settes dyrene en plastikkboks (14x12x28 cm, bxdxh), som er utrustet med en vannflaske med metalldrikkerør og som dessuten muliggjør over en elektronisk kobling å måle antall kontakter av dyrenes tunge med drikkerøret. Boksens bunn består av metallstaver som kan settes under strøm ved styringselektronikken.
Dyrene har etter innsetting i boksen 5 minutters tid til å finne drikkerøret og å slikke 50 ganger på det. Dyr som ikke har funnet drikkerøret i løpet av denne tiden, anvendes ikke for forsøket. Etter disse 50 slikkepro-sesser (lickings) settes drikkerør og bunnstaver for respektivt 5 sekunder under strøm (likestrøm 300 pA) og frigjøres igjen for ytterligere 5 sekunder. Denne rekkefølge videreføres alternerende for en tid på 5 minutter, idet antallet av drikkerør-kontakter av dyret under irritasjonsstrøm- og den irritasjonsstrømfrie fase registreres på forskjellige elektroniske tellere.
Grupper på respektivt 8 dyr pr. dose behandles med prøvestoffene som er oppslemmet i en l$-ig tylosegel, oralt per sluksonde. Injeksjonsvolumet utgjør 5 mg/kg legemsvekt. Undersøkelsen i den ovennevnte prøveapparatur foregår 1 og 2 timer etter applikasjon av prøvestoffet. Antallet av drikkerør-kontakter i irritasjonsstrømfasen tjener som prøvevar i ab 1e . Det midlere antallet av kontakter i denne fase ved kontrollgruppen settes til 100$ og til- og avgang av kontakttall ved de med prøvestoffet behandlede dyr uttrykkes prosentuelt med referanse til kontroilgruppen.
Anxiolytika bevirker i denne prøve vanligvis en tydelig økning av vannopptaket (slikkinger) i irritasjonsstrøm-fasen i forhold til ubehandlede kontroller. Hvis det er gitt et lineært eller logaritmisk forhold mellom dose og virkning, beregnes en ED + 100 (dvs. den dose som bevirker en økning av vannopptaket med 100$ ovenfor kontrollgruppen) beregnet ved hjelp av regresjonsanalyse. Er det ikke gitt en lineær dosisavhengighet, så bestemmes en minimal effektiv dose (MED), dvs. den laveste dose av prøvestoffet som enda bevirker en statistisk signifikant økning av vannopptaket sammenlignet til kontrollgruppen (p = 0,05, Dunnet-prøve).
4. Geller- Seifter- Konflikt- prøve
Metode (Geiler, I. og Seifter, J. Psychopharmacologia 1
(1962), 482): Hann-Wistar-rotter av egen oppdrett (SPF Hattersheim) med vekt mellom240 og370 g anvendes og tilordnes forsøks-grupper på hver 8 dyr. Hver gang settes 4 dyr sammen i plastikkbur (56x38x20 cm) og holdes ved hjelp av avveid foringsmengde på ca. 80$ av deres normale kroppsvekt.
Dyrene treneres i en Skinne-boks å trykke på en knapp for å få belønning i form av søtet kondensmelk. Boksen inneholder to taster med mikrokoblere, en høytaler, et huslys, to signallys over tastene samt et gulv av metallstaver. Treningsskjemaet ble utledet av arbeidet av Geiler og Seitfter ( 1962 ) i modifikasjon av Davidson & Cook (Psychopharmacologia 15 (1969), 159-168): Hvert møte består av fire 15-minutters avsnitt som alle er sammensatt av en 12-minutters ""Variabelt intervall" (VI) fase og en 3-minutters "Fixed ration" (FR) fase. Under VI-fasen får dyrene på tastetrykk melkebelønning i et ved hjelp av en tilfallsgenerator styrt intervall på 10-110 sekunder med en middelverdi på 60 15 sekunder. Uner FR-fasen får dyrene for hvert tastetrykk en belønning, i tillegg administreres imidlertid hvert 3. tastetrykk en smertbar elektrisk irritasjon over gulvstavene for å frembringe en konfliktsituasjon.
Strømstyrken av den elektriske irritasjon innstilles for hvert dyr individuelt således (0,3-0,6 mA) at tastetrykkgraden i den samlede FR-fase ligger mellom 5 og 15.
Treningen finner sted 5 dager i uken, forsøk med prøve-stoff ene gjennomføres en gang ukentlig. Da dyrene tjener som deres egne kontroller, gjennomføres for hvert forsøk med prøvestoffer minst to forverdier uten prøvestoff. Forbindelsene som skal undersøkes, suspenderes i en 1%-ig tylosegel og administreres 30 minutter før prøvebegynn-elsen oralt per sluksonde i et volum på 2 ml/kg. End-ringer av tastetrykkgraden i VI-fasen vurderes som påvirkning av den motoriske aktivitet og økning av tastetrykkgraden i FR-fasen vurderes som anvisning for en "antikonf1 ikt-" resp. "anxiolyti sk" virkning. Det bestemmes for det meste den minimale effektive dose (MED) av prøvestoffet, dvs. den lavest undersøkte dose som enda bevirker en statistisk signifikant endring av tastetrykkgraden (p = 0,05, Wilcoxon matched pairs signed rank test).
De i disse to forsøksmodeller fastslåtte MED's etter oral inngivning ligger mellom 2,5 og 30 mg/kg forsøksdyr (se tabell). I tabellen er det dessuten angitt de prosentuelle økninger av de antatte belønninger (vann resp. melk).
Fra følgende tabell sees resultatene av ovenfor omtalte dyreforsøk. Den viser den antiepileptiske og anxiolytiske virkning av biis-tertiærbutyl-substituerte 1,3 , 5-triazinderivater ifølge oppfinnelsen.
Da epileptiske anfall hyppig utløses ved stress og angstsitu-asjoner er kombinasjonen av antiepileptisk og anxiolytisk virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt verdifulle for terapi av epileptiske sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av 2,4-bis-(tertiærbutylamino )-l,3,5-triazinderivater med formel I ved behandling og profylaks av epileptiske sykdommer og angsttilstander, videre anvendelsen av nevnte forbindelser ved fremstillingen av legemidler som anvendes til behandling og profylaks av de ovenfor nevnte sykdommer.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler som inneholder disse forbindelser.
Legemidlene fremstilles etter i og for seg kjente, for fagmannen vanlige fremgangsmåter. Som legemiddel anvendes en farmakologisk virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som virksomt stoff enten som sådant eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede hjelpestoffer i form av tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, idet det virksomme stoffinn-hold utgjør inntil ca. 95$, fortrinnsvis mellom 10 og 75$.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede legemiddel-f ormul er inger er kjent for fagmannen på grunn av hans fagkunnskaper. Ved siden av tabletthjelpestoffer, oppløs-ningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag og andre virksomme stoffbærere kan eksempelvis anvendes antioksy-danter, dispergeringsmidier, emulgatorer, skumbrytere, smakskorrigenter, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
Det virksomme stoff kan appliseres oralt, parenteralt, intravenøst eller rektalt, idet den orale applikasjon er foretrukket.
For en oral anvendelsesform blandes den aktive forbindelse med de dertil egnede tilsetningsstoffer som bærerstof fer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved de vanlige metoder til egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan det eksempelvis anvendes gummi arabicum, magnesia, magne s iumkarb onat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå så vel som tørt som også fuktig granulat. Som oljeaktige bærerstoffer kommer det eksempelvis i betraktning plante- eller dyriske oljer, som solsikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes det virksomme stoff, hvis ønsket, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsfor-midlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis på tale vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, eksempelvis etanol , propanol , glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger eller også en blanding av de forskjellig nevnte oppløsningsmidler.
Som daglig administrerbar dose er det å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte triazinderivat og den ønskede effekt. Pr. pasient administreres daglig ca. 5 til 200 mg, fortrinnsvis oralt. Ved anvendelsen som antiepilep-tikum utgjør doseringen fortrinnsvis 10 til 100 mg daglig, idet doseringen alt etter enhet hensiktsmessig utgjør 2,5 til 25 mg. Som anxiolytikum administreres daglig ca. 5 til 50 mg i enkeltdoseringer mellom ca. 1,0 og 20 mg. Det kan selvsagt også anvendes høyere eller lavere liggende doseringsenheter, som eventuelt før applikasjon er å dele resp. å mangfoldig-gjøre.
Eksempel 1
2. 4- bis-( tert.- butylamino)- 6- piperidino- l. 3. 5- triazin
25,8 g 2 , 4-b i s - ( t er t .-buty 1 amino )-6-klor-l , 3 , 5-tr iazin oppløses i en blanding av 18 g piperidin og 300 ml tetrahydrofuran under omrøring. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen under ti 1bake 1øpskjø1 ing til koking inntil fullstendig omsetning som kan følges tynnsjiktkromatografisk ved hjelp av Merckk DC-ferdigplater kiselgel 60F-254, deteksjon under UV-lampe 254 nm, elueringsmiddel kloroform/- metanol, 9:1 (v/v), Rf 0,81.
I en rotasjonsfordamper fjerner man oppløsningsmidlet i vakuum og opptar residuet i tofasesystem (250 ml metylen- klorid/250 ml vann). Metylenkloridoppløsningen har man etter adskillelse av den vandige fase for rensing over en alumi-niumoksyd/nøytral-søyle. Fra den fargeløse oppløsning får man 2 , 4-bi s-(tert. -butylamino )-6-piperidino-l,3,5-triazin i krystallinsk form av smeltepunkt 208°C.
Utbytte: 28,8 g (94$ av det teoretiske).
Ifølge eksempel 1 får man under anvendelse av de ovenfor anførte oppløsningsmidler ytterligere stoffer ifølge oppfinnelsen (eksemplene 2 til 11): Eksempel 2 2,4-bis-(tert.-butyalmino)-6-pyrroiidino-1,3,5-triazin, smeltepunkt 246°C. Eksempel 3 2,4-bis-(tert. -bu ty 1 am i no )-6-(piperidino-amino)-l ,3,5-triazin, smeltepunkt 206°C. Eksempel 4 2,4-bis-(tert.-butyalmino)-6-(morfolino-amino)-l,3,5-triazin, smeltepunkt 185°C. Eksempel 5 2 , 4-bis-( tert. -butylamino )-6-imidazolyl-l ,3 ,5-triazin, smeltepunkt 187°C.
Eksempel 6
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(N'-dimetylhydraz ino)-l, 3 ,5-triaziin, smeltepunkt 193°C.
Eksempel 7
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-dietylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 121°C.
Eksempel 8 2,4-bis-(tert. -butylamino ) - 6-i sopropylamino-1,3 , 5-triazin, smeltepunkt 146°C.
Eksempel 9
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-cyklopentylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 150°C.
Eksempel 10
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(1,2-dimetylpropylamino)-l,3,5-triazin, smeltepunkt 143°C.
Eksempel 11
2,4-bis-(tert. -bu ty 1 am i no ) - 6 - ( 4-hy dr oksybutylamino )-l,3,5-triazin, smeltepunkt 175°C.
Eksempel 12
2,4-bis-(tert. -butylamino )-6-(1, l-dimetyl-3-hydroksypropyl-amino)-l,3,5-triazin.
12,9 g 2 ,4-bis-(tert.-butylamino)-6-klor-l,3,5-triazin og
13,5 g 3-metyl-3-amino-butanol (1) holdes med 300 ml p-xylen i trykk-kar i 24 timer på 150°C. Etter avkjøling utrører man reaksjonsblandingen med 300 ml vann. Residuet av den organiske utrøres nå med 200 ml petroleter. Det ønskede reak-sjonsprodukt viser etter isolering og tørking i tynnsjiktkromatogram (betingelser som anført i eksempel 1) Rf = 0,43. Smeltepunkt 147°C / utbytte 15,3 g (94,2$ av det teoretiske).
Ifølge eksempel 12 ble det dannet følgende stoffer ifølge oppfinnelsen: Eksempel 13
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-N-metyl-n-butylamino-1,3,5-triazin, smeltepunkt 139°C.
Eksempel 14 2,4-bis-(tert. -butylamino ) - 6- ( 2-butylamino )-l, 3,5-triazin, smeltepunkt 133°C.
Eksempel 15 2 , 4-bis-( tert. -butylamino)-6-pentylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt108° C.
Eksempel 16
2,4-bis-(tert. -butylamino )-6-(3-pentylamino )-l, 3 , 5-triazin, smeltepunkt 125°C.
Eksempel 17
2,4-bis-(tert. -butylamino )-6-di i sobutylamino-1,3 , 5-triazin, smeltepunkt 81°C.
Eksempel 18
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(N-isopropyl-N-metylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 199°C.
Ekempel 19
a) 2,4-diklor-6-diisopropylamino-l,3,5-triazin.
Til en oppløsning av 18,4 g 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin i 100
ml tetrahydrofuran tildryppes under omrøring ved 0°C 22 g di i sopropylamin. Deretter lar man det etteromrøre ved 0°C enda i 30 minutter. utfelt diisopropylamin-hydroklorid adskilles og filterresiduet ettervaskes med tetrahydrofuran. Det fra de forenede filtrater utvunnede residuet viser i tynnsjiktkromatogram (se eksempell, elueringsmiddel imidlertid eddiksyre-etylester/heksan 1:3) Rf = 0,77. Smeltepunktet ligger ved 102°C. Utbytte 24,3 g (97,5 av det teoretiske). b) 2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-diisopropylamino-l,3,5-triazin.
12,5 g 2 , 4-diklor-6-di i sopropyamino-1, 3 , 5-triazin omsettes med 200 ml tert.-butylamin vedl50°C i 24 timer i trykk-kar. Det overskytende tert.-butylamin gjenvinnes ved hjelp av en rotasjonsfordamper i vakuum. Residuet oppløser man nå i tofasesystem av 250 ml kloroform og 250 ml vann. Fra den adskilte organiske fase får man det ønskede 2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-diisopropylamino-l,3,5-triazin og omkrystalliserer fra etanol.
Fargeløse krystaller. Utbytte 14,7 g (91$ av det teoretiske) Smeltepunkt 145'C. Tynnsjiktkromatografi (se også eksempel 1), elueringsmiddel eddiksyreetylester Rf 0,56, deteksjon UV-lampe 254 nm.
Eksempel 20
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-dimetylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 192°C.
Dette triazinderivat fremstilles analogt eksempel 19b ved hjelp av 2,4-diklor-6-dimetylamino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 108°C).
Eksempel 21
2,4-bis-(tert. -butylamino ) - 6- (1, l-dimetyl-2-hydroksy-etyl-amino)-l,3,5-triazin. 45 g 2-amino-2-metylpropanol (1) og 12,9 g 2,4-bis-( tert.-butylamino)-6-klor-l,3,5-triazin omrøres 3 timer ved 150°C.
Reaks j onsblandingen gjennomrører man deretter godt med 1000 ml destillert vann ved ca. 35-40°C. Den uoppløselige del isoleres og ettervaskes med vann. Etter tørking i vakuum omkrystalliserer man fra toluen. Utbytte 14,2 g (91,0$ av det teoretiske). Smeltepunkt 163°C. DC se eksempel 1, elueringsmiddel eddiksyreetylester, Rf = 0,38.
Eksempel 22
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(1,1-bis-hydroksymetyletyl-amino- )-l , 3 , 5-triazin , smeltepunkt 198°C.
Eksempel 23
2,4-bls-(tert.-butylamino)-6-(tris-hydroksymetyl-metylamino)-1,3,5-triazin, smeltepunkt 236"C.
Eksemplene 22 og 23 ble gjennomført analogt eksempel 21. Ved eksempel 23 ble reaksjonstemperaturen øket til 175-180°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2 , 4-bis-(tertiærbutylamino)-l,3,5-triaziner med den generelle formel I
hvori Ri betyr C^ -C^ -alkyl, C2 -C6 -monohydroksyalkyl, C^- C- b- dihydroksyalkyl, C^ C^tTTh^ydroksyalkyl, alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer, C3 -Cy-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl , cykloalkkylalkyl med tllsammen 4 til 7 karbonatomer, C^ -C^ -alkylamino, dialkylamino med tllsammen 2 til 10 karbonatomer eller en aminorest med formel
hvori R <3> ___og R <4> sammen betyr en alkylenkjede med 3 til 6 metylengrupper, hvorav eventuelt en er erstattet med 0 eller S eller hvorav en eventuelt er substituert med C^ -C3~ alkyl, og R <2> betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl, Cg-C^ -hydroksyalkyl, alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer eller C3 -Cy-alkenyl eller
R-1- og R <2> danner sammen med ni trogenatomet et 4 til 7 leddet 1,2 eller 3 nitrogenatomholdig, umettet, delhydrogenert eller mettet heterocyklisk ringsystem, som eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkyl, eller R-1- og R <2> danner sammen med nitrogenatomet morfolin eller tiomorfolinresten, imidlertid ikke samtidig betyr R <1> tertiærbutykl og R <2> hydrogen, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II
og et amin med den generelle formel III
hvori Ri og R <2> har samme betydninger som angitt ovenfor for formel I, omsettes med hverandre til en forbindelse med formel I, hvori R^ og R <2> har de angitte betydninger, ellerb) en forbindelse med den generelle formel IV
hvori R <1> og R <2> likeledes har samme betydninger som for formel I, omsettes med tertiært butylamin. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori R 1 betyr C^ -C^ -alkyl, C^C^-mono-, di- eller tri- hydroksyalkyl, C^-Cfc-cykloalkyl, dialkylamino med tilsammen 2 til 4 karbonatomer, eller en aminorest
hvori R <3> og R^ og ni trogenatomet sammen danner en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller tiomor-f olinorest, R <2> betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl eller C^Ck-monohydroksy- alkyl eller R <1> og R <2> sammen med ni trogenatomet danner en hetero- cykisk 5-6-leddet ring, som har 1 til 2 nitrogenatomer og er mettet eller umettet.
3.
2 , 4-bi s-(tertiærbutylamino )-l, 3,5-triaziner av den i krav 1 angitte formel I oppnådd etter fremgangsmåte ifølge krav 1.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en virksom mengde av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 overføres i en egnet administreringsform.
NO871375A 1986-04-05 1987-04-02 Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. NO871375L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863611427 DE3611427A1 (de) 1986-04-05 1986-04-05 Bis-tertiaerbutylamino-substituierte 1,3,5-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO871375D0 NO871375D0 (no) 1987-04-02
NO871375L true NO871375L (no) 1987-10-06

Family

ID=6298002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871375A NO871375L (no) 1986-04-05 1987-04-02 Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0240854A1 (no)
JP (1) JPS62240673A (no)
AU (1) AU7105687A (no)
DE (1) DE3611427A1 (no)
DK (1) DK171587A (no)
FI (1) FI871448A (no)
HU (1) HU196973B (no)
IL (1) IL82099A0 (no)
NO (1) NO871375L (no)
PH (1) PH22967A (no)
PT (1) PT84618B (no)
ZA (1) ZA872443B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9024617D0 (en) * 1989-12-05 1991-01-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
WO1993017009A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US6335339B1 (en) 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
JP2002509140A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 アナディーズ・ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド トリアジン抗ウイルス化合物
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2691021A (en) * 1954-10-05 Trimerization of t
BR6915234D0 (pt) * 1969-05-22 1973-06-07 American Cyanamid Co Novos derivados de melamina e processo para sua preparaca
US4269832A (en) * 1978-04-12 1981-05-26 American Cyanamid Company Method of treating arthritic disease
DE3218966A1 (de) * 1981-08-29 1983-03-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorhaltige 4,6-diamino-s-triazine, verfahren und neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62240673A (ja) 1987-10-21
PH22967A (en) 1989-02-10
ZA872443B (en) 1987-11-25
EP0240854A1 (de) 1987-10-14
PT84618B (de) 1989-05-08
FI871448A (fi) 1987-10-06
DK171587A (da) 1987-10-06
NO871375D0 (no) 1987-04-02
IL82099A0 (en) 1987-10-30
AU7105687A (en) 1987-10-08
PT84618A (de) 1987-05-01
HUT45513A (en) 1988-07-28
DE3611427A1 (de) 1987-10-08
FI871448A0 (fi) 1987-04-02
DK171587D0 (da) 1987-04-03
HU196973B (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
HU196793B (en) Process for producing 4-benzoyl-1-/2h/-phtalazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN107406420B (zh) 取代的三唑及与其相关的方法
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
CH622019A5 (en) Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines
NO871375L (no) Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse.
US3459757A (en) Imidazolidines
US3574221A (en) Derivatives of aminoalkyl pyridines
DE3854981T2 (de) 1-Pyrrolidinacetamid-Derivate und ihre Verwendung
US4826866A (en) 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acids and esters thereof as anticonvulsants, muscle relaxants and anxiolytics
WO1996023790A1 (de) Acetylimidazobenzodiazepine
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
KR900003301B1 (ko) 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법
DE69404322T2 (de) 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen
DE69107874T2 (de) Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika.
AU649302B2 (en) Tricyclic pyridone derivative
US4524147A (en) Uracil derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same
US5439940A (en) Benz[e]indene derivatives
US3887543A (en) Thieno(2,3-E)(1,4)diazepine derivatives
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69113773T2 (de) Verwendung von 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazolen zur Behandlung von Überreflexen infolge von Rückenmarkstrauma.
DE68911951T2 (de) 5-(Substituierte Amino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one.
NO754001L (no)
US3840558A (en) Thieno(2,3-epsilon)(1,4)diazepine compounds
CS41991A3 (en) 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons