NO871375L - Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. - Google Patents
Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse.Info
- Publication number
- NO871375L NO871375L NO871375A NO871375A NO871375L NO 871375 L NO871375 L NO 871375L NO 871375 A NO871375 A NO 871375A NO 871375 A NO871375 A NO 871375A NO 871375 L NO871375 L NO 871375L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- bis
- butylamino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 BUTYLAMINO-SUBSTITUTED 1,3,5-TRIAZINE Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SUAJNEJYCUONBD-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-ditert-butyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical class CC(C)(C)NC1=NC=NC(NC(C)(C)C)=N1 SUAJNEJYCUONBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 6
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOCLPSNTXOGURM-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-ditert-butyl-6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(Cl)=NC(NC(C)(C)C)=N1 FOCLPSNTXOGURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INMRJUGWMTWQCB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n,n-di(propan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 INMRJUGWMTWQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNBRNCSBQCGIHP-UHFFFAOYSA-N 4-n,6-n-ditert-butyl-2-n,2-n-di(propan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)C)=N1 MNBRNCSBQCGIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine Chemical compound CCCCNN XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFZHGQSUNAKKSN-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylhydrazine Chemical compound CCN(N)CC IFZHGQSUNAKKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBOYOYVDOUXLH-UHFFFAOYSA-N 1,2-Diethylhydrazine Chemical compound CCNNCC YCBOYOYVDOUXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUPWORAIAQUQA-UHFFFAOYSA-N 2-N,4-N-ditert-butyl-6-N-pentyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCCCCNC1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)C)=N1 QKUPWORAIAQUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBMMYUQEPMSJH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4,6-bis(tert-butylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)CO)=N1 XEBMMYUQEPMSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWAGIQQTULHGU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CC)CN MGWAGIQQTULHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSOWKPBNFOQCR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylhydrazine Chemical compound CC(C)CNN NGSOWKPBNFOQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKRYUFUYDCUFM-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-tritert-butyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)C)=N1 XYKRYUFUYDCUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSQJDQMZFVIBY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-ditert-butyl-6-n-(3-methylbutan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CC(C)C(C)NC1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)C)=N1 FPSQJDQMZFVIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAECJBDXUCZTOH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4,6-bis(tert-butylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)CCO)=N1 MAECJBDXUCZTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRGRVVBODKGCW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n,n-dimethyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 ITRGRVVBODKGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZBADKSITUIKF-UHFFFAOYSA-N 4-n,6-n-ditert-butyl-2-n,2-n-diethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)C)=N1 NTZBADKSITUIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANMLWURWYTNZ-UHFFFAOYSA-N 4-n,6-n-ditert-butyl-2-n,2-n-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CN(C)C1=NC(NC(C)(C)C)=NC(NC(C)(C)C)=N1 JMANMLWURWYTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQHZENQKNIRSY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=CNC=N1 NJQHZENQKNIRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- JBYWPWCXVQBREO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NC1=NC(NN2CCOCC2)=NC(NC(C)(C)C)=N1 Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(NN2CCOCC2)=NC(NC(C)(C)C)=N1 JBYWPWCXVQBREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAZVWXGWMBUGJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]C(C)C URAZVWXGWMBUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HQLZFBUAULNEGP-UHFFFAOYSA-N hexan-3-amine Chemical compound CCCC(N)CC HQLZFBUAULNEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N propylhydrazine Chemical compound CCCNN UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine Chemical compound CC(C)(C)NN MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye bis-tertiærbutylamino-substituerte 1 , 3 , 5-triazinderivater, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske midler som inneholder de ifølge oppfinnelsen aktive forbindelser og deres anvendelse som legemidler, spesielt til profylaks og behandling av epilepsi og av angsttilstander.
2,4,6-tris-tertiærbutylamino-l,3,5-triazin er allerede omtalt (sammenlign f.eks. US-patent 2 691 021). Tilsvarende angivelsene i litteraturen finner disse 1,3,5-triazinderivater anvendelse ved fremstilling av syntetiske harpikser og overflateaktive stoffer (US-patent 2 691 021). Anvendelsen mot mycobakterier (US-patent 3 591 693) og mot fremskridning av Arthritis (US-patent 4 269 832) ble likeledes omtalt.
Overraskende ble det nå funnet at 2,4-bis-(tertiærbutylamino )-l , 3 , 5-triaziner med den generelle formel I
har antiepileptiske og anxiolytiske virkninger.
Oppfinnelsen vedrører følgelig 2,4-bis-(tertiærbutylamino)-1,3,5-triaziner med den generelle formel I, hvori
R<1>betyr C^-C^-alkyl, Cg-C^-monohydroksyalkyl, C3-C5-dihydroksyalkyl, Cj-C^-trihydroksyalkyl, alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer, C3-Cy-alkenyl, C3-Cy-cykloalkyl, cykloalkylalkyl med tllsammen 4 til 7 karbonatomer, C^-C^-alkylamino, dialkylamino med tllsammen 2 til 10 karbonatomer eller en aminorest
med formel
hvori
R<3>og R<*>sammen beteyr en alkylenkjede med 3 til 6 metylengrupper, hvorav eventuelt en er erstattet med 0 eller S eller hvorav en eventuelt er substituert ;med C^-C3-alkyl, og;R<2>betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, C2-C5~hydroksyalkyl, ;alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer eller ;C3-Cy-alkenyl eller;R-1- og R<2>danner sammen med nitrogenatometet 4 til 7 ;leddet 1, 2 eller 3 nitrogenatomholdig, umettet, delhydrogenert eller mettet heterocyklisk ringsystem, som eventuelt er substituert med C^-C3~alkyl, eller r! og R<2>danner sammen med nitrogenatomet morfol in eller tiomorfolinresten, ;idet imidlertid ikke samtidig R<1>betyr tertiærbutyl og R<2>betyr hydrogen. ;I det ovennevnte og følgende forstås med alkyl, alkoksy og alkenyl så vel rettlinjet som også forgrenederester. Alkoksyalkylrestene har 1 eller 2 alkoksygrupper. ;r! betyr fortrinnsvis C^-C^-alkyl, C^j-C^-mono-, di-eller tr i-hydroksyalkyl, C5-C£-cykloalkyl, dialkylamino med tllsammen 2 til 4 karboatomer eller en ;aminorest ; ;
hvori R<3>, R^ og nitrogenatomet sammen betyr en pyrrolidino-, piperidino, morfolino- eller tiomorfo-linorest. ;R<2>betyr fortrinnsvis hydrogen, C^-C^-alkyl eller C4-C5-monohydroksyalkyl. ;Hvis R-*- og R<2>sammen med ni trogenatomet danner en heterocyklisk ring, så er denne fortrinnsvis 5-6-leddet, har 1 til 2 nitrogenatomer og er mettet eller umetett.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, som erkarakterisert vedat på i og for seg kjent måte
a) en forbindelse med den generelle formel II
og et amin med den generelle formel III hvori R<1>og R<2>har samme betydninger som angitt for formel I, omsettes med hverandre eller b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvori R-1- og R<2>likeledes har samme betydninger som angitt for
formel I, omsettes med tertiært butylamin.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge formel I etter fremgangsmåtevariant a) fra en forbindelse med den generelle formel II og et amin med den generelle formel III gjennom-føres hensiktsmessig ved en temperatur mellom 20° og 200°C, fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i et trykk-kar. Egnede inerte oppløsningsmidler er hertil alifatiske, alicykliske og aromatiske hydrokarboner, spesielt petroleter, cykloheksan, klorbenzen, toluen, xylen eller mesitylen, etere som t et rahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan samt sulfolan eller a-pyridon. Foretrukne oppløsningsmidler er cykloheksan, tetrahydrofuran, toluen og xylen.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I etter fremgangsmåtevariant b) fra en forbindelse med den generelle formel IV med tertiært butylamin foregår fortrinnsvis ved en temperatur mellom 80° og 200°C, spesielt ved en temperatur mellom 100° ogl70°C i trykk-kari nærvær av et av de ovenfor anførte oppløsningsmidler.
I f remgangsmåtevariant a) og b) kan oppløsningsmidlet også erstattes med et overskudd av aminet. Etter avsluttet omsetning adskilles det ønskede reaksjonsproduktet fra dannet aminohydroklorid og oppløsningsmidlet. Rensingen foregår fordelaktig ved hjelp av omkrystallisering eller søylekroma-tografi.
Som aminer med formel III kan det foruten de i eksemplene nevnte fortrinnsvis anvendes følgende aminer: Primære aminer: metylamin, etylamin, 1-propylamin, 1-butylamin, isobuty1 amin, 2-penty1 amin , isopentyl amin , neopentylamin, 1-heksylamin, 2-heksylamin, 3-heksylamin, 1-metylpentylamin, 2-etylbutylamin, 2-hydroksyetylamin, 2-hydroksypropylamin, 3-hydroksypropylamin, 2-amino-l-butanol, 4-amino-l-butanol, 2-metoksyetylamin, 2-(dietoksy)-etylamin, allylamin, cyklopropylamin, cyklobutylamin og cykloheksylmetylamin.
Sekundære aminer: dimetylamin, dipropylamin, dibutylamin, metylbutylamin , metyl isopropylamin, metyl-tert.-butylamin, diallylamin, metylallylamin, cykloheksylmetylamin, cyklo-heksylallylamin.
Hydraziner: Metylhydrazin , etylhydrazin, propylhydrazin, isopropylhydrazin, butylhydrazin, 2-butylhydrazin, isobutyl-hydrazin, tert.-butylhydrazin, N,N-dietylhydrazin, N ,N' - dietylhydrazin , N , N-me tyl propylhydrazin , N-me ty 1-N'-butylhydrazin, N-aminopyrrolidin, N-aminotiomorfolin.
Cykliske aminer: 3-pyrrolin, 4-metylpiperidin, 2-etylpiperi-din, 3 , 5-dimetylpiperidin , 1 , 2 , 5 , 6-tetrahydropyridin , heksametylenimin, morfolin, tiomorfolin, imidazol, 2-metyl-imidazol, 4-etylimidazol, pyrazol og 1,2,4-triazol.
Forbindelsene med den generelle formel I har farmakologiske egenskaper, som karakteriserer de som mulige krampehindrende og angstutløsende farmaka.
Den krampehindrende (antikonvulsive) virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt på mus mot pentetrazol- og mot elektrosjokk- induserte kramper i anordningen av
SWINYARD.
1. Antagonismus mot pentetrazol- induserte krampe ( mus) Metode (E.A. SWINYARD, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106,
(1952), 319-330): Grupper på 10 hannmus (stamme: NMRI, SPF-71, KF) med vekt på 18-22 g anvendes i dette forsøk. Stoffene som skal undersøkes suspenderes i en l#-ig oppslemming av "Tylose"
(metyl-hydroksy-etyl-cel lulose ) i vann og administreres oralt per sluksonde i et volum på 10 ml/kg legemsvekt. Kontrollgruppene får et tilsvarende volum tylosesuspensjon uten prøvestoff.
Pentetrazol ("Cardiazol" ) injiseres subkutant i vandig oppløsning i en dose på 125 mg/kg legemsvekt 1 time etter administrering av prøvestoffene. Denne dose frembringer ved 90-100$ av kontrolldyrene i løpet av iakttagelsestiden på 60 minutter etter injeksjon toniske extensorkramper av bakreekstremiteter . Som beskyttelsesvirkning av prøve-stoffene vurderes når antallet av dyr med krampe er nedsatt ovenfor kontrollgruppen.
Ved tilstedeværende beskyttelsesvirkning av prøvestoffet fastslås en midlere effektiv dose (ED-50) grafisk (Licht-field og Wilcoxon) eller regnemessig (probittanalyse). 2. Antagonismus mot elektros. 1 okk- indusert krampe ( mus) Metode (E.A. SWINYARD, i "Experimental Models of Epi-lepsy", Raven Press, New York, 1972, s. 433-458): Grupper på 6 hannmus (stamme: NMRI, SPF-71, KF) med vekt på 18-22 g anvendes i dette forsøk. Stoffene som skal undersøkes suspenderes i en 1%-ig oppslemming av tylose (metyl-hydroksy-etyl-cellulose) i vann og administreres oralt per sluksonde i et volum på 10 mg/kg legemsvekt. Kontrollgruppen får et tilsvarende volum tylosesuspensjon uten prøvestoff.
En time etter prøvestofftilsetningen administreres dyrene over Cornea-elektroder et elektrosjokk (strømstyrke 12-22 mA, varighet0,2 sek., 50 Hz), etter at det på forhånd på en annen kontrollgruppe var fastslått en strømstyrke som ved 100$ av dyrene frembragte en tonisk extensorkrampe av de bakre ekstremiteter. Antallet avdeved prøvestoffet mot en extensorkrampe beskyttede dyr tjener som mål for den antikonvulsive virkning i denne prøve.
Ved tilstedeværende beskyttelsesvirkning av prøvestoffet fastslås en midlere effektiv dose (ED-50) grafisk (Licht-field og Wilcoxon) eller regnemessig (probittanalyse).
De fastslåtte 50$-hemmedoser ved oral inngivning ligger mellom 2,0 og 30 mg/kgved pentetrazol-krampe og 14 og 46 mg/kg ved elektrosjokk-induserte kramper (se tabell). Den angstløsende (anxiolytiske virkning) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i "Lick-shock-conflict-Test" etter VOGEL og i "Geller-Seifter-Konf1ikt-Test" ifølge GELLER og SEIFTER på WISTAR-rotter.
3. Slikke- sjokk- konfllkt- prøve
Metode (Vogel, J.R. Psychopharmacologia 21, (1971), 1-7).
Hann-Wistar-rotter fra egen oppdrett (SPF Hattersheim) med vekt mellom 90 og 120 g anvendes. Fra dyrene blir det48 timer før prøvebegynnelsen unndratt drikkevann. Til prøven settes dyrene en plastikkboks (14x12x28 cm, bxdxh), som er utrustet med en vannflaske med metalldrikkerør og som dessuten muliggjør over en elektronisk kobling å måle antall kontakter av dyrenes tunge med drikkerøret. Boksens bunn består av metallstaver som kan settes under strøm ved styringselektronikken.
Dyrene har etter innsetting i boksen 5 minutters tid til å finne drikkerøret og å slikke 50 ganger på det. Dyr som ikke har funnet drikkerøret i løpet av denne tiden, anvendes ikke for forsøket. Etter disse 50 slikkepro-sesser (lickings) settes drikkerør og bunnstaver for respektivt 5 sekunder under strøm (likestrøm 300 pA) og frigjøres igjen for ytterligere 5 sekunder. Denne rekkefølge videreføres alternerende for en tid på 5 minutter, idet antallet av drikkerør-kontakter av dyret under irritasjonsstrøm- og den irritasjonsstrømfrie fase registreres på forskjellige elektroniske tellere.
Grupper på respektivt 8 dyr pr. dose behandles med prøvestoffene som er oppslemmet i en l$-ig tylosegel, oralt per sluksonde. Injeksjonsvolumet utgjør 5 mg/kg legemsvekt. Undersøkelsen i den ovennevnte prøveapparatur foregår 1 og 2 timer etter applikasjon av prøvestoffet. Antallet av drikkerør-kontakter i irritasjonsstrømfasen tjener som prøvevar i ab 1e . Det midlere antallet av kontakter i denne fase ved kontrollgruppen settes til 100$ og til- og avgang av kontakttall ved de med prøvestoffet behandlede dyr uttrykkes prosentuelt med referanse til kontroilgruppen.
Anxiolytika bevirker i denne prøve vanligvis en tydelig økning av vannopptaket (slikkinger) i irritasjonsstrøm-fasen i forhold til ubehandlede kontroller. Hvis det er gitt et lineært eller logaritmisk forhold mellom dose og virkning, beregnes en ED + 100 (dvs. den dose som bevirker en økning av vannopptaket med 100$ ovenfor kontrollgruppen) beregnet ved hjelp av regresjonsanalyse. Er det ikke gitt en lineær dosisavhengighet, så bestemmes en minimal effektiv dose (MED), dvs. den laveste dose av prøvestoffet som enda bevirker en statistisk signifikant økning av vannopptaket sammenlignet til kontrollgruppen (p = 0,05, Dunnet-prøve).
4. Geller- Seifter- Konflikt- prøve
Metode (Geiler, I. og Seifter, J. Psychopharmacologia 1
(1962), 482): Hann-Wistar-rotter av egen oppdrett (SPF Hattersheim) med vekt mellom240 og370 g anvendes og tilordnes forsøks-grupper på hver 8 dyr. Hver gang settes 4 dyr sammen i plastikkbur (56x38x20 cm) og holdes ved hjelp av avveid foringsmengde på ca. 80$ av deres normale kroppsvekt.
Dyrene treneres i en Skinne-boks å trykke på en knapp for å få belønning i form av søtet kondensmelk. Boksen inneholder to taster med mikrokoblere, en høytaler, et huslys, to signallys over tastene samt et gulv av metallstaver. Treningsskjemaet ble utledet av arbeidet av Geiler og Seitfter ( 1962 ) i modifikasjon av Davidson & Cook (Psychopharmacologia 15 (1969), 159-168): Hvert møte består av fire 15-minutters avsnitt som alle er sammensatt av en 12-minutters ""Variabelt intervall" (VI) fase og en 3-minutters "Fixed ration" (FR) fase. Under VI-fasen får dyrene på tastetrykk melkebelønning i et ved hjelp av en tilfallsgenerator styrt intervall på 10-110 sekunder med en middelverdi på 60 15 sekunder. Uner FR-fasen får dyrene for hvert tastetrykk en belønning, i tillegg administreres imidlertid hvert 3. tastetrykk en smertbar elektrisk irritasjon over gulvstavene for å frembringe en konfliktsituasjon.
Strømstyrken av den elektriske irritasjon innstilles for hvert dyr individuelt således (0,3-0,6 mA) at tastetrykkgraden i den samlede FR-fase ligger mellom 5 og 15.
Treningen finner sted 5 dager i uken, forsøk med prøve-stoff ene gjennomføres en gang ukentlig. Da dyrene tjener som deres egne kontroller, gjennomføres for hvert forsøk med prøvestoffer minst to forverdier uten prøvestoff. Forbindelsene som skal undersøkes, suspenderes i en 1%-ig tylosegel og administreres 30 minutter før prøvebegynn-elsen oralt per sluksonde i et volum på 2 ml/kg. End-ringer av tastetrykkgraden i VI-fasen vurderes som påvirkning av den motoriske aktivitet og økning av tastetrykkgraden i FR-fasen vurderes som anvisning for en "antikonf1 ikt-" resp. "anxiolyti sk" virkning. Det bestemmes for det meste den minimale effektive dose (MED) av prøvestoffet, dvs. den lavest undersøkte dose som enda bevirker en statistisk signifikant endring av tastetrykkgraden (p = 0,05, Wilcoxon matched pairs signed rank test).
De i disse to forsøksmodeller fastslåtte MED's etter oral inngivning ligger mellom 2,5 og 30 mg/kg forsøksdyr (se tabell). I tabellen er det dessuten angitt de prosentuelle økninger av de antatte belønninger (vann resp. melk).
Fra følgende tabell sees resultatene av ovenfor omtalte dyreforsøk. Den viser den antiepileptiske og anxiolytiske virkning av biis-tertiærbutyl-substituerte 1,3 , 5-triazinderivater ifølge oppfinnelsen.
Da epileptiske anfall hyppig utløses ved stress og angstsitu-asjoner er kombinasjonen av antiepileptisk og anxiolytisk virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt verdifulle for terapi av epileptiske sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av 2,4-bis-(tertiærbutylamino )-l,3,5-triazinderivater med formel I ved behandling og profylaks av epileptiske sykdommer og angsttilstander, videre anvendelsen av nevnte forbindelser ved fremstillingen av legemidler som anvendes til behandling og profylaks av de ovenfor nevnte sykdommer.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler som inneholder disse forbindelser.
Legemidlene fremstilles etter i og for seg kjente, for fagmannen vanlige fremgangsmåter. Som legemiddel anvendes en farmakologisk virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som virksomt stoff enten som sådant eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede hjelpestoffer i form av tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, idet det virksomme stoffinn-hold utgjør inntil ca. 95$, fortrinnsvis mellom 10 og 75$.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede legemiddel-f ormul er inger er kjent for fagmannen på grunn av hans fagkunnskaper. Ved siden av tabletthjelpestoffer, oppløs-ningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag og andre virksomme stoffbærere kan eksempelvis anvendes antioksy-danter, dispergeringsmidier, emulgatorer, skumbrytere, smakskorrigenter, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
Det virksomme stoff kan appliseres oralt, parenteralt, intravenøst eller rektalt, idet den orale applikasjon er foretrukket.
For en oral anvendelsesform blandes den aktive forbindelse med de dertil egnede tilsetningsstoffer som bærerstof fer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved de vanlige metoder til egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan det eksempelvis anvendes gummi arabicum, magnesia, magne s iumkarb onat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå så vel som tørt som også fuktig granulat. Som oljeaktige bærerstoffer kommer det eksempelvis i betraktning plante- eller dyriske oljer, som solsikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes det virksomme stoff, hvis ønsket, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsfor-midlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis på tale vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, eksempelvis etanol , propanol , glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger eller også en blanding av de forskjellig nevnte oppløsningsmidler.
Som daglig administrerbar dose er det å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte triazinderivat og den ønskede effekt. Pr. pasient administreres daglig ca. 5 til 200 mg, fortrinnsvis oralt. Ved anvendelsen som antiepilep-tikum utgjør doseringen fortrinnsvis 10 til 100 mg daglig, idet doseringen alt etter enhet hensiktsmessig utgjør 2,5 til 25 mg. Som anxiolytikum administreres daglig ca. 5 til 50 mg i enkeltdoseringer mellom ca. 1,0 og 20 mg. Det kan selvsagt også anvendes høyere eller lavere liggende doseringsenheter, som eventuelt før applikasjon er å dele resp. å mangfoldig-gjøre.
Eksempel 1
2. 4- bis-( tert.- butylamino)- 6- piperidino- l. 3. 5- triazin
25,8 g 2 , 4-b i s - ( t er t .-buty 1 amino )-6-klor-l , 3 , 5-tr iazin oppløses i en blanding av 18 g piperidin og 300 ml tetrahydrofuran under omrøring. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen under ti 1bake 1øpskjø1 ing til koking inntil fullstendig omsetning som kan følges tynnsjiktkromatografisk ved hjelp av Merckk DC-ferdigplater kiselgel 60F-254, deteksjon under UV-lampe 254 nm, elueringsmiddel kloroform/- metanol, 9:1 (v/v), Rf 0,81.
I en rotasjonsfordamper fjerner man oppløsningsmidlet i vakuum og opptar residuet i tofasesystem (250 ml metylen- klorid/250 ml vann). Metylenkloridoppløsningen har man etter adskillelse av den vandige fase for rensing over en alumi-niumoksyd/nøytral-søyle. Fra den fargeløse oppløsning får man 2 , 4-bi s-(tert. -butylamino )-6-piperidino-l,3,5-triazin i krystallinsk form av smeltepunkt 208°C.
Utbytte: 28,8 g (94$ av det teoretiske).
Ifølge eksempel 1 får man under anvendelse av de ovenfor anførte oppløsningsmidler ytterligere stoffer ifølge oppfinnelsen (eksemplene 2 til 11): Eksempel 2 2,4-bis-(tert.-butyalmino)-6-pyrroiidino-1,3,5-triazin, smeltepunkt 246°C. Eksempel 3 2,4-bis-(tert. -bu ty 1 am i no )-6-(piperidino-amino)-l ,3,5-triazin, smeltepunkt 206°C. Eksempel 4 2,4-bis-(tert.-butyalmino)-6-(morfolino-amino)-l,3,5-triazin, smeltepunkt 185°C. Eksempel 5 2 , 4-bis-( tert. -butylamino )-6-imidazolyl-l ,3 ,5-triazin, smeltepunkt 187°C.
Eksempel 6
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(N'-dimetylhydraz ino)-l, 3 ,5-triaziin, smeltepunkt 193°C.
Eksempel 7
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-dietylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 121°C.
Eksempel 8 2,4-bis-(tert. -butylamino ) - 6-i sopropylamino-1,3 , 5-triazin, smeltepunkt 146°C.
Eksempel 9
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-cyklopentylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 150°C.
Eksempel 10
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(1,2-dimetylpropylamino)-l,3,5-triazin, smeltepunkt 143°C.
Eksempel 11
2,4-bis-(tert. -bu ty 1 am i no ) - 6 - ( 4-hy dr oksybutylamino )-l,3,5-triazin, smeltepunkt 175°C.
Eksempel 12
2,4-bis-(tert. -butylamino )-6-(1, l-dimetyl-3-hydroksypropyl-amino)-l,3,5-triazin.
12,9 g 2 ,4-bis-(tert.-butylamino)-6-klor-l,3,5-triazin og
13,5 g 3-metyl-3-amino-butanol (1) holdes med 300 ml p-xylen i trykk-kar i 24 timer på 150°C. Etter avkjøling utrører man reaksjonsblandingen med 300 ml vann. Residuet av den organiske utrøres nå med 200 ml petroleter. Det ønskede reak-sjonsprodukt viser etter isolering og tørking i tynnsjiktkromatogram (betingelser som anført i eksempel 1) Rf = 0,43. Smeltepunkt 147°C / utbytte 15,3 g (94,2$ av det teoretiske).
Ifølge eksempel 12 ble det dannet følgende stoffer ifølge oppfinnelsen: Eksempel 13
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-N-metyl-n-butylamino-1,3,5-triazin, smeltepunkt 139°C.
Eksempel 14 2,4-bis-(tert. -butylamino ) - 6- ( 2-butylamino )-l, 3,5-triazin, smeltepunkt 133°C.
Eksempel 15 2 , 4-bis-( tert. -butylamino)-6-pentylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt108° C.
Eksempel 16
2,4-bis-(tert. -butylamino )-6-(3-pentylamino )-l, 3 , 5-triazin, smeltepunkt 125°C.
Eksempel 17
2,4-bis-(tert. -butylamino )-6-di i sobutylamino-1,3 , 5-triazin, smeltepunkt 81°C.
Eksempel 18
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(N-isopropyl-N-metylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 199°C.
Ekempel 19
a) 2,4-diklor-6-diisopropylamino-l,3,5-triazin.
Til en oppløsning av 18,4 g 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin i 100
ml tetrahydrofuran tildryppes under omrøring ved 0°C 22 g di i sopropylamin. Deretter lar man det etteromrøre ved 0°C enda i 30 minutter. utfelt diisopropylamin-hydroklorid adskilles og filterresiduet ettervaskes med tetrahydrofuran. Det fra de forenede filtrater utvunnede residuet viser i tynnsjiktkromatogram (se eksempell, elueringsmiddel imidlertid eddiksyre-etylester/heksan 1:3) Rf = 0,77. Smeltepunktet ligger ved 102°C. Utbytte 24,3 g (97,5 av det teoretiske). b) 2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-diisopropylamino-l,3,5-triazin.
12,5 g 2 , 4-diklor-6-di i sopropyamino-1, 3 , 5-triazin omsettes med 200 ml tert.-butylamin vedl50°C i 24 timer i trykk-kar. Det overskytende tert.-butylamin gjenvinnes ved hjelp av en rotasjonsfordamper i vakuum. Residuet oppløser man nå i tofasesystem av 250 ml kloroform og 250 ml vann. Fra den adskilte organiske fase får man det ønskede 2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-diisopropylamino-l,3,5-triazin og omkrystalliserer fra etanol.
Fargeløse krystaller. Utbytte 14,7 g (91$ av det teoretiske) Smeltepunkt 145'C. Tynnsjiktkromatografi (se også eksempel 1), elueringsmiddel eddiksyreetylester Rf 0,56, deteksjon UV-lampe 254 nm.
Eksempel 20
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-dimetylamino-l,3,5-triazin, smeltepunkt 192°C.
Dette triazinderivat fremstilles analogt eksempel 19b ved hjelp av 2,4-diklor-6-dimetylamino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 108°C).
Eksempel 21
2,4-bis-(tert. -butylamino ) - 6- (1, l-dimetyl-2-hydroksy-etyl-amino)-l,3,5-triazin. 45 g 2-amino-2-metylpropanol (1) og 12,9 g 2,4-bis-( tert.-butylamino)-6-klor-l,3,5-triazin omrøres 3 timer ved 150°C.
Reaks j onsblandingen gjennomrører man deretter godt med 1000 ml destillert vann ved ca. 35-40°C. Den uoppløselige del isoleres og ettervaskes med vann. Etter tørking i vakuum omkrystalliserer man fra toluen. Utbytte 14,2 g (91,0$ av det teoretiske). Smeltepunkt 163°C. DC se eksempel 1, elueringsmiddel eddiksyreetylester, Rf = 0,38.
Eksempel 22
2,4-bis-(tert.-butylamino)-6-(1,1-bis-hydroksymetyletyl-amino- )-l , 3 , 5-triazin , smeltepunkt 198°C.
Eksempel 23
2,4-bls-(tert.-butylamino)-6-(tris-hydroksymetyl-metylamino)-1,3,5-triazin, smeltepunkt 236"C.
Eksemplene 22 og 23 ble gjennomført analogt eksempel 21. Ved eksempel 23 ble reaksjonstemperaturen øket til 175-180°C.
Claims (1)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av 2 , 4-bis-(tertiærbutylamino)-l,3,5-triaziner med den generelle formel I
hvori
Ri betyr C^ -C^ -alkyl, C2 -C6 -monohydroksyalkyl, C^- C- b-
dihydroksyalkyl, C^ C^tTTh^ydroksyalkyl, alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer, C3 -Cy-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl , cykloalkkylalkyl med tllsammen 4 til 7 karbonatomer, C^ -C^ -alkylamino, dialkylamino med tllsammen 2 til 10 karbonatomer eller en aminorest med formel
hvori
R <3> ___og R <4> sammen betyr en alkylenkjede med 3 til 6 metylengrupper, hvorav eventuelt en er erstattet med 0 eller S eller hvorav en eventuelt er substituert med C^ -C3~ alkyl, og
R <2> betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl, Cg-C^ -hydroksyalkyl,
alkoksyalkyl med tllsammen 3 til 7 karbonatomer eller C3 -Cy-alkenyl eller
R-1- og R <2> danner sammen med ni trogenatomet et 4 til 7 leddet 1,2 eller 3 nitrogenatomholdig, umettet, delhydrogenert eller mettet heterocyklisk ringsystem, som eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkyl, eller R-1- og R <2> danner sammen med nitrogenatomet morfolin eller tiomorfolinresten,
imidlertid ikke samtidig betyr R <1> tertiærbutykl og R <2> hydrogen,
karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II
og et amin med den generelle formel III
hvori Ri og R <2> har samme betydninger som angitt ovenfor for formel I, omsettes med hverandre til en forbindelse med formel I, hvori R^ og R <2> har de angitte betydninger, ellerb) en forbindelse med den generelle formel IV
hvori R <1> og R <2> likeledes har samme betydninger som for formel I, omsettes med tertiært butylamin.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori
R 1 betyr C^ -C^ -alkyl, C^C^-mono-, di- eller tri-
hydroksyalkyl, C^-Cfc-cykloalkyl, dialkylamino med tilsammen 2 til 4 karbonatomer, eller en aminorest
hvori R <3> og R^ og ni trogenatomet sammen danner en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller tiomor-f olinorest,
R <2> betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl eller C^Ck-monohydroksy-
alkyl eller
R <1> og R <2> sammen med ni trogenatomet danner en hetero-
cykisk 5-6-leddet ring, som har 1 til 2 nitrogenatomer og er mettet eller umettet.
3.
2 , 4-bi s-(tertiærbutylamino )-l, 3,5-triaziner av den i krav 1 angitte formel I oppnådd etter fremgangsmåte ifølge krav 1.
4.
Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en virksom mengde av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 overføres i en egnet administreringsform.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863611427 DE3611427A1 (de) | 1986-04-05 | 1986-04-05 | Bis-tertiaerbutylamino-substituierte 1,3,5-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO871375D0 NO871375D0 (no) | 1987-04-02 |
NO871375L true NO871375L (no) | 1987-10-06 |
Family
ID=6298002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO871375A NO871375L (no) | 1986-04-05 | 1987-04-02 | Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0240854A1 (no) |
JP (1) | JPS62240673A (no) |
AU (1) | AU7105687A (no) |
DE (1) | DE3611427A1 (no) |
DK (1) | DK171587A (no) |
FI (1) | FI871448A (no) |
HU (1) | HU196973B (no) |
IL (1) | IL82099A0 (no) |
NO (1) | NO871375L (no) |
PH (1) | PH22967A (no) |
PT (1) | PT84618B (no) |
ZA (1) | ZA872443B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9024617D0 (en) * | 1989-12-05 | 1991-01-02 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
WO1993017009A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-09-02 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT |
US6335339B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-01-01 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Triazine antiviral compounds |
JP2002509140A (ja) * | 1998-01-13 | 2002-03-26 | アナディーズ・ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | トリアジン抗ウイルス化合物 |
DE60217322T2 (de) | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Zenyaku Kogyo K.K. | Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2691021A (en) * | 1954-10-05 | Trimerization of t | ||
BR6915234D0 (pt) * | 1969-05-22 | 1973-06-07 | American Cyanamid Co | Novos derivados de melamina e processo para sua preparaca |
US4269832A (en) * | 1978-04-12 | 1981-05-26 | American Cyanamid Company | Method of treating arthritic disease |
DE3218966A1 (de) * | 1981-08-29 | 1983-03-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorhaltige 4,6-diamino-s-triazine, verfahren und neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
-
1986
- 1986-04-05 DE DE19863611427 patent/DE3611427A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-26 EP EP87104465A patent/EP0240854A1/de not_active Withdrawn
- 1987-04-02 FI FI871448A patent/FI871448A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-02 NO NO871375A patent/NO871375L/no unknown
- 1987-04-03 IL IL82099A patent/IL82099A0/xx unknown
- 1987-04-03 PT PT84618A patent/PT84618B/pt unknown
- 1987-04-03 AU AU71056/87A patent/AU7105687A/en not_active Abandoned
- 1987-04-03 PH PH35106A patent/PH22967A/en unknown
- 1987-04-03 HU HU871444A patent/HU196973B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 ZA ZA872443A patent/ZA872443B/xx unknown
- 1987-04-03 DK DK171587A patent/DK171587A/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 JP JP62081325A patent/JPS62240673A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS62240673A (ja) | 1987-10-21 |
PH22967A (en) | 1989-02-10 |
ZA872443B (en) | 1987-11-25 |
EP0240854A1 (de) | 1987-10-14 |
PT84618B (de) | 1989-05-08 |
FI871448A (fi) | 1987-10-06 |
DK171587A (da) | 1987-10-06 |
NO871375D0 (no) | 1987-04-02 |
IL82099A0 (en) | 1987-10-30 |
AU7105687A (en) | 1987-10-08 |
PT84618A (de) | 1987-05-01 |
HUT45513A (en) | 1988-07-28 |
DE3611427A1 (de) | 1987-10-08 |
FI871448A0 (fi) | 1987-04-02 |
DK171587D0 (da) | 1987-04-03 |
HU196973B (en) | 1989-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
HU196793B (en) | Process for producing 4-benzoyl-1-/2h/-phtalazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CN107406420B (zh) | 取代的三唑及与其相关的方法 | |
GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
CH622019A5 (en) | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines | |
NO871375L (no) | Bis-tertiaerbutylamino-substituerte 1,3,5-triazinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse. | |
US3459757A (en) | Imidazolidines | |
US3574221A (en) | Derivatives of aminoalkyl pyridines | |
DE3854981T2 (de) | 1-Pyrrolidinacetamid-Derivate und ihre Verwendung | |
US4826866A (en) | 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acids and esters thereof as anticonvulsants, muscle relaxants and anxiolytics | |
WO1996023790A1 (de) | Acetylimidazobenzodiazepine | |
US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
DE69404322T2 (de) | 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen | |
DE69107874T2 (de) | Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika. | |
AU649302B2 (en) | Tricyclic pyridone derivative | |
US4524147A (en) | Uracil derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
US3887543A (en) | Thieno(2,3-E)(1,4)diazepine derivatives | |
EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE69113773T2 (de) | Verwendung von 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazolen zur Behandlung von Überreflexen infolge von Rückenmarkstrauma. | |
DE68911951T2 (de) | 5-(Substituierte Amino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one. | |
NO754001L (no) | ||
US3840558A (en) | Thieno(2,3-epsilon)(1,4)diazepine compounds | |
CS41991A3 (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons |