DE3854981T2 - 1-Pyrrolidinacetamid-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents

1-Pyrrolidinacetamid-Derivate und ihre Verwendung

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Masayasu C O Sanwa Kaga Kurono
Yukiharu C O Sanwa K Matsumoto
Hiroshi C O Sanwa Kagaku Ozawa
Kiichi C O Sanwa Kagaku Sawai
Tomoo C O Sanwa Kagaku Suzuki
Tsunemasa C O Sanwa Kag Suzuki
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Pyrrolidinacetamid- Derivate, Salze derselben, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und die Verwendung derselben im pharmazeutischen Bereich, insbesondere als wirksamer Bestandteil von Arzneimitteln zur Verhütung oder Heilung von zerebralen Funktionsstörungen.
  • Auf der Suche nach einem wirksamen Bestandteil eines Arzneimittels zur Verhütung und Heilung zerebraler Funktionsstörungen sind bisher zahlreiche Untersuchungen an γ- Aminobuttersäure (GABA) und deren Derivaten durchgeführt worden. Durch diese Untersuchungen ist 2-Oxo-1- pyrrolidinacetamid [Piracetam; 2- (Pyrrolidin-2-on-1- yl)acetamid] entdeckt worden, das eine bemerkenswerte Aufmerksamkeit erregt hat, aber höhere pharmazeutische Wirkungen als ursprünglich erwartet sind durch tatsächliche klinische Tests nicht nachgewiesen worden.
  • Jedoch sind verschiedene Untersuchungen an Derivaten dieser Verbindung weitergeführt worden, und einige der gegenwärtigen Erfinder haben auch die folgenden 2-Oxopyrrolidin-Verbindungen im jap. Pat. Nr. 62-22785 (A) (das US-A-4,678,801 und EP-A2- 0213713 entspricht) vorgeschlagen.
  • worin R' und R" jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sind, A eine Alkylengruppe oder Phenylsubstituierte Alkylengruppe ist und B eine Alkylengruppe ist.
  • Ein Hauptziel der Erfindung ist es, einen wirksamen Bestandteil für ein Arzneimittel zur Verhütung und Heilung zerebraler Funktionsstörungen bereitzustellen, welcher anstelle von Piracetam eingesetzt werden kann und von den in den genannten Patenten offenbarten Verbindungen verschieden ist.
  • Ein zweites Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitzustellen, die für die Verhütung und Heilung zerebraler Funktionsstörungen wirksam sind.
  • Ein drittes Ziel der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die mindestens eine der Verbindungen umfaßt, um die zerebralen Funktionsstörungen zu verhüten oder zu heilen.
  • Gemäß der Erfindung können die obigen und andere Ziele grundsätzlich durch ein 1-Pyrrolidinacetamid-Derivat der Formel
  • in der
  • R&sub4; Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R&sub5;
  • ist, worin R&sub6; und R&sub7; Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, m und n jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, oder R&sub4; zusammen mit R&sub5; und dem Stickstoffatom, an das R&sub4; und R&sub5; gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, der aus der Gruppe ausgewählt ist&sub1; die aus 4,4-Dimethyl-1-aza-4- silacyclohexan, 4, 4-Diethyl-1-aza-4-silacyclohexan und 3,3- Dimethyl-1-aza-3-silacyclopentan besteht, oder einen Piperazinring bildet, der einen Substituenten
  • aufweist, worin R&sub6; und n wie oben definiert sind;
  • oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben erreicht werden.
  • Die Verbindungen (I) und Salze derselben weisen eine ausgezeichnete Schutzwirkung auf die Gehirnfunktion auf.
  • In den Verbindungen der Formel (I) können Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl als "Trialkylsilylgruppe" aufgeführt werden. Als "heterocyclischer Ring", in dem R&sub2; und R&sub4; sowie R&sub3; und R&sub5; durch eine Alkylenkette verbunden sind, können der 1-Azabicyclo[3.3.0]octan-Ring, der 1- Azabicyclo[4.4.0]decan-Ring angeführt werden. Als "Alkylgruppe" können Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl aufgeführt werden. Als "heterocyclischer Ring mit Stickstoffund Siliciumatomen" können der 4,4-Dimethyl-1-aza-4- silacyclohexan-Ring, der 4,4-Diethyl-l-aza-4-silacyclohexan- Ring, der 3,3-Dimethyl-1-aza-3-silacyclopentan-Ring aufgeführt werden.
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze gemäß einem der folgenden synthetischen Wege hergestellt werden.
    • Weg 1
  • Ein Verfahren, in dem eine Verbindung der Formel
  • in der R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe ist, mit einer anderen Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, in der R4 und R&sub5; die angegebenen Bedeutungen aufweisen, und, falls erforderlich, das Reaktionsprodukt in das Salz überführt wird.
  • Bie diesem synthetischen Wege ist es vorzuziehen, die Ausgangsmaterialien (II) und (III) in einem Molverhältnis von ungefähr 1:0,8 bis 1:1,5 einzusetzen. Die Umsetzung findet bei einer Temperatur von 50 - 150ºC und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels statt. Als Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, Isopropanol oder ein ähnlicher Alkohol; Benzol, Toluol oder ein ähnlicher aromatischer Kohlenwasserstoff; Dimethylformamid oder ein ähnliches aprotisches polares Lösungsmittel; Methylenchlorid, Chloroform oder ein ähnliches chloriertes Lösungsmittel; Diethylether, Tetrahydrofuran oder ein ähnlicher Ether aufgeführt werden. Die Isolierung und Reinigung einer erf indungsgemäßen Verbindung aus der Reaktionsmischung kann mittels Konzentration, Extraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation oder einem ähnlichen herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden.
    • Weg 2
  • Ein Verfahren, in dem eine Verbindung der Formel
  • in der R&sub4; die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit einer anderen Verbindung der Formel
  • X-R&sub5; (V)
  • umgesetzt wird, in der R&sub5; die angegebene Bedeutung aufweist und X ein Halogenatom ist, und, falls erforderlich, das Reaktionsprodukt in das Salz überführtwird.
  • Die Umsetzung kann in Anwesenheit einer basischen Verbindung, wie beispielsweise Triethylamin, Hünig-Base oder einer ähnlichen organischen Verbindung; Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen durchgeführt werden. In diesem Fall ist es vorzuziehen, die Ausgangsmaterialien (IV) und (V) sowie die basische Verbindung in einem Molverhältnis von 1:0,8:0 bis 1:5:30 einzusetzen. Die Reaktionsbedingungen, das Lösungsmittel und die Verfahrensweise fur diesen Weg sind denjenigen von Weg 1 ähnlich.
    • Weg 3
  • Ein Verfahren, in dem ein Verbindung der Formel
  • in der R&sub4;, R&sub7; und n die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer anderen Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, in der R&sub6;, m und X die angegebenen Bedeutungen aufweisen, und, falls erforderlich, das Reaktionsprodukt in das Salz überführt wird.
  • Die Umsetzung kann ebenfalls in Anwesenheit einer wie beim Weg 2 angegebenen basischen Verbindung durchgeführt werden. Das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien (VI) und (VII) sowie der basischen Verbindung ist demjenigen von Weg 2 ähnlich, und die Reaktionsbedingungen, das Lösungsmittel und die Verfahrensweise sind denjenigen im Weg 1 ähnlich.
    • Weg 4
  • Ein Verfahren, in dem eine Verbindung der Formel
  • mit einer anderen Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, in der R&sub6; und X die angegebenen Bedeutungen aufweisen und o und p jeweils ganze Zahlen von 1 bis 3 sind, und, falls erforderlich, das Reaktionsprodukt in das Salz überführt wird.
  • Die Reaktion kann ebenfalls in Anwesenheit einer wie im Weg 2 angegebenen basischen Verbindung durchgeführt werden. In diesem Fall ist es vorzuziehen, die Ausgangsmaterialien (VIII) und (IX) sowie die basische Verbindung in einem Molverhältnis 1:0,4:0 bis 1:2,5:30 einzusetzen. Die Reaktionsbedingungen, das Lösungsmittel und die Verfahrensweise bei diesem Weg sind denjenigen im Weg 1 ähnlich.
    • Weg 5
  • Ein Verfahren, in dem eine Verbindung der Formel
  • mit einer anderen Verbindung der Formel
  • umgesetzt wird, in der R&sub6;, X und n die angegebenen Bedeutungen aufweisen, und, falls erforderlich, das Reaktionsprodukt in das Salz überführt wird.
  • Die Umsetzung kann ebenfalls in Anwesenheit einer wie im Weg 2 angegebenen basischen Verbindung durchgeführt werden. In diesem Fall kann das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien (X) und (XI) sowie der basischen Verbindung gleich wie im Fall von Weg 2 sein. Die Reaktionsbedingungen, das Lösungsmittel und die Verfahrensweise bei diesem weg sind denjenigen im weg 1 ähnlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze können als Arzneimittel hergestellt werden, das mindestens eine(s) derselben als wirksamen Bestandteil umfaßt. Es gibt bezüglich der Form des Arzneimittels keine Beschränkung, und demgemäß kann es als Tablette, Pille, Hartkapsel, Weichkapsel, Pulver, Granulat, Suppositorium oder ähnliche feste Darreichungsform oder als Lösung, Suspension, Emulsion oder ähnliche flüssige Darreichungsform formuliert werden.
  • Die Dosierungsmenge der Verbindung oder ihres Salzes hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Art der gewählten Verbindung oder des gewählten Salzes, der Darreichungsform des Arzneimittels, der Art und dem Zustand der Erkrankung, dem Alter und dem Zustand eines Patienten und dergleichen, aber bei einem Erwachsenen ist es vorzuziehen, daß 1 bis 1000 mg/Tag und spezieller 10 bis 100 mg/Tag verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun weiter mit Bezug auf Beispiele für die Herstellung von Verbindungen und Salzen, einem pharmakologischen Testbeispiel und Beispielen für die Herstellung von Arzneimitteln erläutert.
    • Beispiel 1 (Bezug) 2-oxo-N-[(pyrrolizidin-7a-yl)(trimethylsilyl)methyl]-1- pyrrolidinacetamid
  • Eine Mischung von 150 mg (0,706 mMol) 7a-[(Amino)(trimethylsilyl)methyl]pyrrolizidin und 133 mg (0,777 mMol) Ethyl-2-oxo- 1-pyrrolidinacetat wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Aluminiumoxid chromatographiert, was 95,3 mg (Ausbeute: 40,0%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl lieferte.
  • Massenspektrum (EI/DI) m/z:
    • 322 (M&spplus;-15) , 110 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,07 (9H, s)
  • 1,00 - 3,23 (17 H, m)
  • 3,50 - 3,77 (2H, m)
  • 4,10 (2H, s)
  • 6,75 (1H, br.)
  • IR-Spektrum (νmax (Lösung)) cm&supmin;¹:
  • 2950, 2880, 1670
    • Beispiel 2 N-[2-[(Isopropyl)(trimethylsilylmethyl)amino]ethyl]-2-oxo-1- pyrrolidinacetamid
  • Eine Mischung von 5,00 g (22,0 mMol) N-[2- (Isopropylamino)ethyl]-2-oxo-pyrrolidinacetamid, 8,10 g (66,0 mMol) Trimethylsilylmethylchlorid, 30 ml Triethylamin und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde 24 Stunden bei 150ºC in einem abgeschirmten Rohr gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, was 3,5 g (Ausbeute: 51,3%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl lieferte.
  • Massenspektrum (EI/DI) m/z:
  • 313 (M&spplus;), 298 (M&spplus;-15), 158 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • -0,06 (9H, s)
  • 0,85 (6H, d)
  • 1,84 (2H, s)
  • 2,15 - 3,68 (11H, m)
  • 3,85 (2H, s)
  • 6,44 (1H, br.)
  • IR-Spektrum (νmax (rein)) cm&supmin;¹:
  • 3250, 3100, 2960, 1700, 1650, 850
    • Beispiel 3 N-[2-[(Isopropyl)-[2-[(methyl)(trimethylsilylmethyl)amino]ethyl]amino]ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
  • Eine Mischung von 8,71 g (30,7 mMol) N-[2-[(Isopropyl)-[2- (methylamino)ethyl]aminolethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid und 3,76 g (30,7 mMol) Trimethylsilylmethylchlorid wurde 30 Stunden bei 80 - 90ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer methanolischen NaOH-Lösung neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert und im Vakuum destilliert, was 3,20 g (Ausbeute: 28,1%) der gewünschten Verbindung ergab.
  • Siedepunkt: 90 - 96ºC (0,6 mmHg)
  • Massenspektrum (EI/DI) m/z:
  • 370 (M&spplus;), 355 (M&spplus;-15), 240 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • -0,03 (9H, s)
  • 0,90 (6H, d)
  • 1,84 (2H, s)
  • 2,0 - 3,6 (15H, m)
  • 2,19 (3H, s)
  • 3,87 (2H, s)
  • 7,10 (1H, br.)
  • IR-Spektrum (νmax (rein)) cm&supmin;¹:
  • 3300, 2960, 1670, 1250, 850
    • Beispiel 4 N-[2-[(Isopropyl)-[2-[(methyl)-[2-(trimethylsilyl)ethyl]- amino]ethyl]amino]ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
  • Eine Mischung von 2,48 g (8,73 mMol) N-[2-(Isopropyl)-[2- (methylamino)ethyl]amino]ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid und 1,74 g (9,61 mMol) 2-Bromethyltrimethylsilan wurde 1 Stunde bei 80 - 90ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer methanolischen NaOH-Lösung neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert und im Vakuum destilliert, was 1,20 g (Ausbeute: 35,8%) der gewünschten Verbindung ergab.
  • Siedepunkt: 140 - 150ºC (0,5 mmHg)
  • Massenspektrum (EI/DI) m/z:
  • 369 (M&spplus;-15), 240 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • -0,12 (9H, s)
  • 0,4 - 0,8 (2H, m)
  • 0,88 (6H, d)
  • 1,7 - 3,6 (17H, m)
  • 2,11 (3H, s)
  • 3,81 (2H, s)
  • 7,35 (1H, br.)
  • IR-Spektrum (νmax (rein)) cm&supmin;¹:
  • 3300, 2960, 1670, 1250, 860
    • Beispiel 5 N-[2-(4,4-Dimethyl-1-aza-4-sila-1-cyclohexyl)ethyl]-2-oxo-1- pyrrolidinacetamid
  • Eine Mischung von 1,9 g (10,3 mmol) N-(2-Aminoethyl)-2-oxo-1- pyrrolidinacetamid, 2,76 g (10,1 mMol) Bis(2- bromethyl)dimethylsilan, 5,20 g Hünig-Base und 20 ml Chloroform wurde gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die resultierende Mischung wurde 8 Stunden bei 100 - 105ºC erwärmt. Wäßriges NaHCO&sub3; wurde zu der abgekühlten Reaktionsmischung gegeben, und die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chioroformlösung wurde im Vakuum konzentriert und auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, was 450 mg (Ausbeute: 15,0%) der gewünschten Verbindung ergab.
  • Massenspektrum (EI/GC) m/z:
  • 297 (M&spplus;) , 282 (M&spplus;-15), 142 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,12 (6H, s)
  • 0,94 (4H, t)
  • 2,03 - 2,63 (4H, m)
  • 2,65 - 3,28 (6H, m)
  • 3,55 - 3,73 (4H, m)
  • 4,01 (2H, s)
  • 7,55 (1H, br.)
  • IR-Spektrum (νmax (rein)) cm&supmin;¹:
  • 3300, 2970, 1690, 1660, 1250
    • Beispiel 6 2-Oxo-N-[2-[4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-1-piperazinyl]ethyl]-1pyrrolidinacetamid und dessen Hydrochlorid
  • Eine Mischung von 14,8 g (58,3 mMol) 2-Oxo-N-(2- piperazinylethyl)-1-pyrrolidinacetamid, 16,1 g (117 mMol) K&sub2;CO&sub3;, 10,6 g (58,3 mMol) 2-Bromethyltrimethylsilan und 100 ml Toluol wurde 2 Stunden bei 105ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, was 10,6 g (Ausbeute: 53,0%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl lieferte. Die Behandlung dieses Öls mit HCl in Diethylether ergab das entsprechende Salz mit den folgenden physikalischen Eigenschaften.
  • Schmelzpunkt: 180 - 190ºC (Zers.)
  • Massenspektrum (EI/DI) m/z:
  • 354 (M&spplus;), 199 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,17 (911, s)
  • 1,0 - 1,3 (2H, m)
  • 2,0-3,8 (20H, m)
  • 4,09 (2H, s)
  • IR-Spektrum (νmax (KBr)) cm&supmin;¹:
  • 3450, 3300, 2950, 2550, 1670, 1250
    • Beispiel 7 2-Oxo-N-[2-[4-[3-(trimethylsilyl)prodyl]-1-piderazinyl]ethyl]- 1-pyrrolidinacetamid und dessen Hydrochlond
  • Eine Mischung von 20,8 g (82,0 mMol) 2-Oxo-N-(2- piperazinylethyl)-1-pyrrolidinacetamid, 22,6 g (164 mMol) K&sub2;CO&sub3;, 12,4 g (82,0 mMol) 3-Chlorpropyltrimethylsilan und 100 ml Toluol wurde 20 Stunden bei 105ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, was 14,5 g (Ausbeute: 48,3%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl lieferte. Die Behandlung dieses Öls mit HCl in Diethylether ergab das entsprechende Salz mit den folgenden physikalischen Eigenschaften.
  • Schmelzpunkt: 131 - 134ºC
  • Massenspektrum (EI/DI) m/z:
  • 368 (M&spplus;), 213 (Basispeak)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CD&sub3;OD) δ ppm:
  • 0,07 (9H, s)
  • 0,4 - 0,8 (2H, m)
  • 1,5 - 3,7 (22H, m)
  • 4,04 (211, s)
  • IR-Spektrum (νmax (KBr)) cm&supmin;¹:
  • 3400, 3300, 2950, 2550, 1660, 1250
    • Pharmakologisches Testbeispiel a) Gegenstand oder Zweck
  • Es wurde eine Studie durchgeführt, um das vorklinische Profil von Testverbindungen durch Bestimmung von deren Wirkungen auf die Gedächtnisleistung in einem passiven Vermeidungstest zu überprüfen; in dem das Behalten der Vermeidungsantwort im Lauf der Zeit abnimmt.
    • b) Tiere
  • Es wurden männliche ICR-Mäuse verwendet.
    • c) Apparatur
  • Bei der Apparatur handelt es sich um einen Trainingskasten, der aus zwei Abteilen besteht, die durch ein Tor in eine beleuchtete Kammer und eine verdunkelte Kammer abgetrennt sind. Die verdunkelte Kammer wies einen elektrifizierbaren Gitterboden auf, und den Füßen der Tiere wurde mit einem Schockerzeugungs-Scrambler ein Schock verabreicht.
    • d) Verfahren
  • Am Trainingstag (Einübungstest) wurde jede Maus in die erleuchtete Kammer gesetzt, wobei eine Stoppuhr eingeschaltet wurde. In dem Augenblick, in dem die Maus in die verdunkelte Kammer eintrat, wurde die Uhr angehalten, und es wurde ihr ein Fußschock verabreicht, bis sie sich in die erleuchtete Kammer zurückbegab. Die Maus wurde dann sofort aus der Apparatur zu ihrem Heimkäfig gebracht.
  • Vierundzwanzig Stunden nach dem Training (Merktest) wurde jede Maus in die erleuchtete Kammer gesetzt, und die Latenz des Hinübertretens wurde gemessen. Diese Antwort-Latenz wurde auf ein willkürliches Maximum von 300 Sekunden beschränkt. Testverbindungen wurden 30 Minuten vor dem Einübungsversuch zu 10 mg/kg p.o. verabreicht. Zur Gedächtnisunterbrechung wurden Mäusen 15 Minuten vor dem Einübungstest 120 mg/kg Cycloheximid durch intraperitoneale Injektion verabreicht.
    • d) Daten-Analyse
  • Die Bedeutung der Latenzen des Betretens der verdunkelten Kammer während des Merktests in Sekunden wurden bei behandelten und Vehikelkontroligruppen verglichen. Die Werte wurden als Prozent Verlängerung der Merkdauer angegeben.
  • Das Folgende sind die Ergebnisse dieser Studie. Testverbindungen Anzahl Verlängerung Beispiel Piracetam Aniracetam
    • Arzneimittelherstellungs-Beispiel 1 (Tablette)
  • Die folgenden Bestandteile wurden zusammengegeben, um auf übliche Weise Tabletten herzustellen. Verbindung (Beispiel 6, Hydrochlorid) Lactose Hydroxypropylcellulose Maisstärke mg/Tablette
    • Arzneimittelherstellungs-Beispiel 2 (Kapsel)
  • Die folgenden Bestandteile wurden zusammengegeben und auf übliche Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt. Verbindung (Beispiel 6, Hydrochlorid) 20 (mg) Lactose Magnesiumstearat mg/Kapsel

Claims (3)

1. 1-Pyrrolidinacetamid-Derivat der Formel
in der R&sub4; Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R&sub5;
ist, worin R&sub6; und R&sub7; Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, m und n jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, oder R&sub4; zusammen mit R&sub5; und dem Stickstoffatom, an das R&sub4; und R&sub5; gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4,4-Dimethyl- 1-aza-4-silacyclohexan, 4,4-Diethyl-1-aza-4- silacyclohexan und 3, 3-Dimethyl-1-aza-3-silacyclopentan besteht, oder einen Piperazinring bildet, der einen Substituenten
aufweist, worin R&sub6; und n wie oben definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.
2. 1-Pyrrolidinacetamid-Derivat nach Anspruch 1, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
(a) N-[2-[(Isopropyl)(trimethylsilylmethyl)amino]ethyl]- 2-oxo-1-pyrrolidinacetamid,
(b) N-[2-[(Isopropyl)[2-[(methyl)(trimethylsilylmethyl)amino]ethyl]amino]ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid,
(c) N-[2-[(Isopropyl)[2-[(methyl)[2-(trimethylsilyl)ethyl)amino]ethyl]amino]ethyl)-2-oxo-1- pyrrolidinacetamid,
(d) N-[2-(4,4-Dimethyl-1-aza-4-sila-1-cyclohexyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid,
(e) 2-Oxo-N-[2-[4-[2-(trimethylsilyl)ethyl)-1- piperazinyl]ethyl]-1-pyrrolidinacetamid und
(f) 2-Oxo-N-[2-[4-[3-(trimethylsilyl)propyl]-1piperazinyl]ethyl]-1-pyrrolidinacetamid
und ein pharmazeutisch annehmbares Salz des oben aufgeführten Derivats.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung des Gedächtnisses, umfassend eine Menge von mindestens einem der Derivate und Salze nach Anspruch 1 oder 2, die zur Verbesserung des Gedächtnisses wirksam ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
DE3854981T 1987-07-17 1988-07-14 1-Pyrrolidinacetamid-Derivate und ihre Verwendung Expired - Fee Related DE3854981T2 (de)

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