DE69021294T2 - Furanderivate. - Google Patents

Furanderivate.

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DE69021294T2 DE69021294T DE69021294T DE69021294T2 DE 69021294 T2 DE69021294 T2 DE 69021294T2 DE 69021294 T DE69021294 T DE 69021294T DE 69021294 T DE69021294 T DE 69021294T DE 69021294 T2 DE69021294 T2 DE 69021294T2
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Furanderivate mit gastroprokinetischer Aktivität.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Motilität des Gastrointestinaltraktes wird vom automatischen Nervensystem, Hormonen und höheren zentralen Nerven gesteuert. Es ist bekannt, daß eine Dysfunktion dieses Steuerungsmechanismus oder eine Abnormalität des glatten Muskels selbst eine anormale Bewegung des Gastrointestinaltraktes verursacht, wodurch subjektive und objektive Symptome hervorgerufen werden, wie Nausea, Erbrechen, Anorexie, Dysphagie&sub1; abdominale Distension, Konstipation und Diarrhöe. Es ist auch bekannt, daß die Verabreichung eines auf den gastrointestinalen glatten Muskel wirkenden Arzeinmittels eine effektive spezifische Behandlung derartiger Symptome darstellt und die Wirksamkeit eines derartigen Arzneimittels wurde auch klinisch gezeigt.
  • Zu repräsentativen Arzneimitteln, deren Wirkung auf den glatten Muskel bekannt ist, zählen cholinerge Arzneimittel, wie Bethanechol, Aclatonium etc., Cholinesterase-Inhibitoren, wie Neostigmin etc., Dopaminantagonisten, wie Metoclopramid, Cleboprid, Domperidon etc. und Arzneimittel, welche direkt auf den glatten Muskel wirken, wie Trimebutin etc., die Acetylcholinfreisetzung fördernde Arzneimittel, wie Cisaprid usw.
  • Ein den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell verwandtes Furanderivat ist Ranitidin, das ein bekanntes Antiulkusmittel mit Histamin H&sub2;-Rezeptor blockierender Aktivität ist. Es wurde auch berichtet, daß dieses Arzneimittel Aktivität hinsichtlich der Stimulierung der Motilität des Gastrointestinaltraktes besitzt [Scand. J. Gastroenterol., 21, (Suppl. 121), 30, (1986)], seine Wirkung ist jedoch schwach. In den US-Patenten 4 128 658, 4 169 855, 4 255 440 und 4 279 819 ist auch offenbart, daß Ranitidinderivate der folgenden Formel (A) Antiulkusaktivität besitzen:
  • worin T für CH&sub2;, O oder S steht.
  • Furanderivate der folgenden Formel (B), die Anti-H&sub2;- Histaminaktivität besitzen, wurden in den US-Patenten 4 390 710 und 4 395 553 und der EP-A-0 099 122 offenbart:
  • worin T wie oben definiert ist.
  • Das US-Patent 4 031 226 erwähnt, daß Furancarboxamidderviate der folgenden Formel (C) anti-emetische Aktivität besitzen:
  • Mit der Ausnahme von Ranitidin wurde jedoch von keiner dieser bekannten Verbindungen je beschrieben, daß sie gastroprokinetische Aktivität besitzen, wie für die erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt worden ist. Weiter sind Verbindungen, die im wesentlichen den obigen allgemeinen Formeln (A) und (B) entsprechen, worin T für ein Stickstoffatom steht, neue Verbindungen.
  • Es wurde gefunden, daß die oben erwähnten cholinergen Arzneimittel und Cholinesterase-Inhibitoren Hypotension und andere Nebenwirkungen verursachen, während von den Dopaminantagonisten bekannt ist, daß sie extrapyramidale Symptome, Hyperprolaktinarnle und andere Nebenwirkungen hervorrufen und sie alle sind daher in der Anwendung begrenzt.
  • Es besteht ein Bedürfnis nach einem Arzneimittel, das direkt auf den gastrointestinalen glatten Muskel ohne nachteilige Effekte wirkt, einem sicher zu verwendenden Arzneimittel mit therapeutischer Wirksamkeit bei einem breiten Spektrum von Krankheiten, die mit gastrointestinaler Dyskinesie assoziiert sind
    • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Das obige Bedürfnis wird von der vorliegenden Erfindung befriedigt, welche Furanderivate der folgenden allgemeinen Formel [im folgenden als Verbindungen (I) bezeichnet, wobei die gleiche Abkürzungsweise im folgenden für andere Verbindungen gilt]:
  • worin X für Wasserstoff oder R¹CH&sub2;- steht, wobei R¹ für C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy oder R²R³N- steht, worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl stehen oder R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe oder Formel
  • bedeuten, worin eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und wenn eine Einfachbindung bedeutet, W für -CH&sub2;, -O-, -S- oder NRW steht, wobei R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht, und wenn eine Doppelbindung bedeutet, W für = CH- steht; G¹ und G² gleich oder verschieden sein können und jeweils tür Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy stehen; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;
  • Y für -CH&sub2;- oder - - steht;
  • l für 1 oder 2 steht;
  • RA für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht;
  • RB für Wasserstoff steht; oder
  • RA und RB zusammen für -(CH&sub2;)p steht, wobei p für 1 oder 2 steht;
  • Z für
  • worin R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sein können und jeweils für Cyano, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Halogen oder Nitro, stehen;
  • R2a und R3a die oben für R² und R³ angegebenen Bedeutungen besitzen oder für
  • steht, worin R&sup8; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht; n für 1 oder 2 steht; R&sup6; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung stellt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, welche sie enthalten, sind ebenfalls offenbart.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In den obigen Definitionen verschiedener Gruppen in der Formel (I) umfassen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl und der Alkylrest von C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonyl geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Isopentyl. Der Arylrest von Arylsulfonyl umfaßt beispielsweise Phenyl und Naphthyl.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, bei denen es sich um anorganische Salze, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat etc. oder organische Salze, wie das Maleat, Fumarat, Citrat usw., handeln kann.
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden unten beschrieben. Verfahren 1
  • worin Za für
  • steht, wobei R2a, R3a, R&sup6; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind; X, Y und l wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Iaa), entsprechend der Formel (Ia), worin Y für -CO- steht, kann gemäß den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden.
  • worin R&sup9; für Niedrigalkyl steht; Za' für
  • steht, wobei R2a, R3a, R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, La eine Abgangsgruppe bedeutet; x, Za und l wie oben definiert sind.
  • Die Abgangsgruppe La bedeutet Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Halogen, wobei der Niedrigalkylrest von Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio und das Niedrigalkyl des Restes R&sup9; die gleiche Bedeutung haben wie das zuvor erwähnte Alkyl und Halogen ebenfalls wie zuvor definiert ist.
  • Zuerst wird die Verbindung (IIA) mit 10 bis 20 Äquivalenten der Verbindung (IIIa) 5 bis 12 h bei 70 bis 100ºC zur Reaktion gebracht, was Verbindung (IVA) ergibt.
  • Diese Verbindung (IVA) wird mit der Verbindung (VIA) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol etc.), einem Amid (z.B. Dimethylformamid etc.) oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Methylenchlorid, Dichlorethan etc.) oder ohne Lösungsmittel, falls erforderlich in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, 0,5 bis 6 h bei 0 bis 100ºC zur Reaktion gebracht, was Verbindung (Iaa) ergibt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und, in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter verringertem Druck durchgeführt.
  • Die Verbindung (Iab), entsprechend der Verbindung (Ia), worin Y für -CH&sub2;- steht, kann nach den folgenden Reaktionsstufen synthetisiert werden. Reduktion
  • worin x, Za und l jeweils wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (Va) kann durch Reduktion der oben erwähnten Verbindung (IVA) mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhalten werden. Diese Reaktion kann beispielsweise in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, in Anwesenheit von 1 bis 2 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, 5 bis 20 h bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (Iab) kann dann unter Verwendung der Verbindung (Va) und der Verbindung (VIa) in gleicher Weise wie zuvor beschrieben synthetisiert werden. Verfahren 3
  • worin X, Y, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, l und n jeweils wie oben definiert sind.
  • Verbindung (Ica), entsprechend der Verbindung (Ic), worin Y für -CO- steht, kann nach den folgenden Reaktionsstufen synthetisiert werden.
  • worin X, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, l und n jeweils wie oben definiert sind.
  • Verbindung (IIA) wird somit mit 10 bis 20 Äquivalenten der Verbindung (IIIC) 6 bis 24 h bei 100 bis 150ºC zur Reaktion gebracht, um Verbindung (IVb) zu ergeben. Anschließend wird Verbindung (IVB) mit Verbindung (VIII) in gleicher Weise wie beim Verfahren von Verbindung (IVA) zu Verbindung (Iaa), beschrieben in Verfahren 1, zur Reaktion gebracht, wobei Verbindung (Ica) erhalten wird.
  • Die Verbindung (Ica) kann auch nach den folgenden Reaktionsstufen synthetisiert werden. Reduktion
  • worin R&sup8;a für eine Niedrigalkylgruppe im Rahmen der Definition von R&sup8; steht; Lb eine Abgangsgruppe bedeutet; Hal für Halogen steht; R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, l und n jeweils wie oben definiert sind.
  • Die Abgangsgruppe Lb steht für Sulfonyloxy (z.B. p- Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy etc.) oder Halogen (z.B. Chlor, Brom und Iod).
  • Diese Verbindung (VIII) wird mit Verbindung (IIId) in äquimolarem Verhältnis 0,5 bis 3 h bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, um Verbindung (IXa) zu ergeben. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter verringertem Druck durchgeführt.
  • Die Umwandlung der Verbindung (IXa) in die Verbindung (IXb) kann in an sich herkömmlicher Weise erfolgen. Wenn beispielsweise Lb für eine Sulfonyloxygruppe steht, kann diese Umwandlung durch Umsetzung der Verbindung (IXA) mit 1 bis 3 Äquivalenten des entsprechenden Sulfonylhalogenids in einem basischem Lösungsmittel, wie Pyridin, 1 bis 6 h bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur bewerkstelligt werden. Wenn Lb für Halogen steht, kann die Verbindung (IXb) durch Umsetzung der Verbindung (IXA) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder dergleichen, erhalten werden.
  • Die Umsetzung von Verbindung (IXb) zu Verbindung (Ica) kann in gleicher Weise wie im Verfahren 2 beschrieben, durchgeführt werden.
  • Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (Ica) zu erhalten, worin R&sup8; für eine Niedrigalkylgruppe steht, wird die Verbindung (IXc) mit 1,5 bis 2 Äquivalenten der Verbindung (X) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, zur Reaktion gebracht, um die Verbindung (IXd) zu erhalten. Anschließend wird diese Verbindung (IXd) in gleicher Weise wie oben beschrieben behandelt, was Verbindung (Ica) ergibt.
  • Die Verbindung (Icb), entsprechend der Verbindung (Ic), worin Y für -CH&sub2;- steht, kann nach den folgenden Reaktionsstufen synthetisiert werden. Reduktion Reduktion
  • worin X, R&sup6;, R&sup7;&sub1; R&sup8;, l und n jeweils wie oben definiert sind.
  • Verbindung (Icb) kann somit durch Reduktion der Verbindung (IVb) zur Verbindung (Vb) und Umsetzung von (Vb) mit Verbindung (VIII) erhalten werden. Diese Umsetzung kann im allgemeinen in gleicher Weise wie die Umwandlung der Verbindung (IVa) in die Verbindung (Iab) im Verfahren 1 durchgeführt werden.
  • Verbindung (Icb) kann synthetisiert werden durch Umsetzung der Verbindung (IXe) mit Verbindung (IIb):
  • in äquimolaren Anteilen in einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60ºC, falls erforderlich in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Triethylamin, während 6 bis 24 h und durch anschließende Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur während 1 bis 6 h. Verfahren 6
  • worin RAb im Rahmen der Definition von RA für eine andere Gruppe als Wasserstoff steht; X, Z und l jeweils wie oben definiert sind.
  • Verbindung (Ifa), entsprechend der Verbindung (If), worin RAb für eine Niedrigalkylgruppe steht, kann synthetisiert werden durch Umsetzung der Verbindung (If') der Formel
  • worin X, Z und l jeweils wie oben definiert sind, mit 3 bis 5 Äquivalenten der Verbindung der Formel
  • R¹&sup0;CHO (XV)
  • worin R¹&sup0; für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Anwesenheit von 1,5 bis 2 Äquivalenten eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Natriumcyanoborhydrid, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur während 1 bis 2 h.
  • Verbindung (Ifb), entsprechend der Verbindung (If), worin RAb für Niedrigalkanoyl oder Aroyl (im folgenden zusammenfassend als Acyl bezeichnet) steht, kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung (If') mit 1,5 bis 2 Äquivalenten eines geeigneten Acylierungsmittels in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur während 1 bis 12 h. Das Acylierungsmittel umfaßt unter anderem das Säureanhydrid und das Säurehalogenid der entsprechenden Carbonsäure. Verfahren 7
  • worin X, Y, Z, l und p jeweils wie oben definiert sind.
  • Verbindung (Iga), entsprechend der Verbindung (Ig), worin Y für -CO- steht, kann gemäß der folgenden Reaktion synthetisiert werden.
  • worin X, Z, l und p jeweils wie oben definiert sind.
  • Diese Reaktion kann im allgemeinen in gleicher Weise durchgeführt werden, wie die Umwandlung der Verbindung (IIA) in die Verbindung (IVa) im Verfahren 1.
  • Verbindung (Igb), entsprechend der Verbindung (Ig), worin Y für -CH&sub2;- steht, kann gemäß der folgenden Reaktion synthetisiert werden.
  • worin X, Z, Hal, l und p jeweils wie oben definiert sind.
  • Verbindung (IIC) wird somit mit 2 bis 3 Äquivalenten der Verbindung (XVIA) in einem inerten Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (z.B. Benzol, Toluol etc.) und Amiden (z.B. Dimethylformamid) oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel bei Raumteinperatur während 10 bis 48 h zur Reaktion gebracht werden, um Verbindung (Igb) zu ergeben.
  • Verbindung (Ig) kann auch hergestellt werden durch vorherige Kondensation des Furanrings zu dem stickstoffhaltigen Heterocyclus und anschließende Modifikation der Seitenkette wie typischerweise im Verfahren 1 oder 3 beschrieben. Ein Beispiel dieses Verfahrens ist nachfolgend gezeigt. Reduktion Reduktion
  • worin Zc für Za steht; R¹, R&sup9;, Lb, Hal, l und p jeweils wie oben definiert sind.
  • Das Verfahren von Verbindung (IId) zu Verbindung (XVIIa) kann im allgemeinen in gleicher Weise durchgeführt werden wie das zuvor beschriebene Verfahren von Verbindung (IIc) zu Verbindung (Igb).
  • Verbindung (XVIIa) wird mit 5 bis 20 Äquivalenten der Verbindung (XVIII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid etc. oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, in Anwesenheit von 1 bis 2 Äquivalenten einer entsprechenden Säure, vorzugsweise Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 80ºC und 150ºC während 6 bis 48 h zur Reaktion gebracht, um Verbindung (XVIIb) zu ergeben.
  • Das Verfahren von Verbindung (XVIIb) zu Verbindung (XVIIe) kann im allgemeinen in gleicher Weise durchgeführt werden wie das Verfahren von Verbindung (IXa) zu Verbindung (IXe) im Verfahren 3.
  • Die Reduktion der Verbindung (XVIIe) zu Verbindung (XVIIf) kann im allgemeinen in gleicher Weise durchgeführt werden wie die Umwandlung der Verbindung (IVa) in die Verbindung (Va) im Verfahren 1.
  • Die Herstellung der Verbindung (Igc) aus Verbindung (XVIIf) kann im allgemeinen nach dem gleichen Verfahren erfolgen wie das von Verbindung (VIa) zu Verbindung (Iaa) im Verfahren 1 oder das von Verbindung (IIIe) zu Verbindung (XIIa) im Verfahren 4.
  • Die in den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können isoliert und nach in der organischen Synthesechemie bekannten Reinigungsverfahren gereinigt werden, wie Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren und verschiedene chromatographische Techniken. Jede der Zwischenverbindungen kann direkt ohne Isolierung in der nächsten Reaktionstufe eingesetzt werden.
  • Wenn das gewünschte Produkt ein Salz der Verbindung (I) ist und die tatsächlich synthetisierte Verbindung ein derartiges Salz ist, kann es direkt gereinigt und als Produkt gewonnen werden. Wenn die synthetisierte Verbindung eine freie Verbindung ist, kann sie gegebenenfalls in ein Salz nach einem an sich bekannten Verfahren überführt werden.
  • Die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze können als Addukte mit Wasser oder anderen Lösungsmitteln vorliegen. Diese Addukte fallen ebenfalls in den Umfang der Erfindung.
  • Spezifische Beispiele für Verbindungen (I), die nach den zuvor beschriebenen Verfahren synthetisiert wurden, sind in Tabelle 1-1, Tabelle 1-2 und Tabelle 1-3 angegeben. TABELLE 1-1 Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Tabelle 1-2 Verbindung Nr. Tabelle 1-3 Verbindung Nr.
  • Die folgenden Testdaten sind zur Erläuterung des pharmakologischen Profils der Verbindungen (I) vorgesehen.
    • Testbespiel 1 Akuter Toxizitätstest
  • Unter Verwendung männlicher dd-Mäuse mit einem Gewicht von 20± 1g in Gruppen von drei Tieren wurde jede Testverbindung oral verabreicht (300 mg/kg, p.o.). Nach 7 Tagen wurden die toten Tiere bestimmt und die minimale letale Dosis (MLD) wurde berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Testbeispiel 2
  • Test zur Stimulierung der gastrointestinalen Motilität Aus männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g wurden 2 bis 3 cm lange Ileumstreifen isoliert. Die Ileumstreifen wurden in einem Bad mit Tyrodelösung (30 ml) suspendiert, mit einer Gasmischung aus 95 % O&sub2; - 5% CO&sub2; versorgt und bei 37 ± 1ºC gehalten und unter Verwendung eines isotonischen Wandlers wurden die Längskontraktionen der Streifen aufgezeichnet. Eine supramaximale elektrische transmurale Stimulierung von der Dauer einer 1 Millisekunde erfolgte in 10 s Intervallen.
  • Jede Testverbindung wurde in physiologischer Saline gelöst oder suspendiert und in das Organbad gegeben. Der Effekt jeder Testverbindung auf die elektrische transmurale Stimulierung wurde aus der Amplitude der Kontraktionen (A) vor Verabreichung und der Amplitude der Kontraktionen (B) nach Verabreichung unter Anwendung der folgenden Gleichung berechnet.
  • Amplifikationsgrad (%) = B-A / A 100
  • Einige Testverbindungen erhöhten den Tonus der Ileumproben und verursachten somit eine Erhöhung der Basislinie. Bei den Verbindungen, welche diese Erhöhung verursachten, wurde als Ergebnis "basislinie erhöht" angegeben.
  • Die Daten sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2 Verbindung Nr. Akute Toxizität (MLD) mg/kg, p.o. Amplifikationsgrad (%) Elektrische transmurale Stimulation (Konzentration der Testverbindung) Ranitidin- (Referenzverbindung) Metoclopramid (Referenzverbindung Basislinie erhöht
  • Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Erfindung geringe Toxizität und hohe gastroprokinetische Aktivtät besitzen. Weiter zeigen diese Verbindungen keine Antihistaminaktivität, die bei Ranitidin gefunden wird, und sie sind ausgezeichnet hinsichtlich fehlender unerwünschter Wirkungen, wie antisekretorische Wirkung auf die Magen säure.
  • Die Verbindungen (I) oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können als solche verabreicht werden, vorzugsweise aber werden sie als auf den Anwendungszweck zugeschnittene pharmazeutische Präparate zur Verfügung gestellt. Diese pharmazeutischen Präparate können vorteilhafterweise bei Mensch und Tieren eingesetzt werden.
  • Der optimale Verabreichungsweg wird in jeder therapeutischen Situation ausgewählt unter oraler, rektaler, topischer, intraoraier, subkutaner, intramuskulärer, intravenöser Verabreichung und anderen Verabreichungswegen.
  • Brauchbare Dosierungsformen umfassen Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Suppositorien und Injektionen.
  • Flüssige, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen, wie Emulsionen und Sirupe, können hergestellt werden unter Anwendung von Hilfsmaterialien, wie Wasser, Zucker, wie Saccharose, Sorbit, Fruktose etc., Glykole, wie Polyethylenglykol, Propylenglykol etc., Öle, wie Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl etc., Konservierungsmittel, wie p- Hydroxybenzoesäureester etc. und Geschmacksstoffe, wie Erdbeergeschmackstoff, Pfefferminze usw. Die Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulate und dergleichen können hergestellt werden, unter Anwendung geeigneter Excipienten, wie Lactose, Glukose, Saccharose, Mannit etc., Disintegriermittel, wie Stärke, Natriumalginat etc., Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum etc., Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Gelatine etc., grenzflächenaktive Mittel, wie Fettsäureester, Weichmacher, wie Glycerin etc., usw.
  • Präparate, die besonders zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, sind sterile wäßrige Produkte, die isotonisch mit dem Blut des Empfängers sind. Injektionen können beispielsweise hergestellt werden unter Verwendung eines Vehikels, bei dem es sich um eine Natriumchloridlösung, eine Glukoselösung oder ein Lösungsgemisch aus Natriumchlorid und Glukose handelt.
  • Präparate zur topischen Verabreichung werden hergestellt durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Medium oder einem Mediumgemisch, wie Mineralöl, Petroleumöl, Polyalkohol oder andere Vehikel, welche im allgemeinen bei Präparaten für topische Applikation verwendet werden.
  • Zur rektalen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einer üblichen Suppositoriengrundlage formuliert werden, wie Kakaobutter, hydriertes Fett, hydrierte Fettsäure usw.
  • Auch in diese nicht-oralen Präparate kann man ein oder mehrere Hilfsmittel aufnehmen, die ausgewählt sind unter den für orale Präparate erwähnten Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidantien),
  • Excipienten, Disintegrationsmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln, grenzflächenaktiven Mitteln und Weichmachern.
  • Die wirksame Menge und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen (I) oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Erfindung hängen von der Dosierungsform, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, dem Typ und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und anderen klinischen Zuständen ab. Im allgemeinen beträgt die übliche Tagesdosis jedoch 0,01 bis 1000 mg/Mensch und die Verabreichung erfolgt einmal pro Tag oder im mehreren unterteilten Dosen pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele, Anwendungsbeispiele und Referenzbeispiele sind zur weiteren detaillierten Erläuterung der Erfindung vorgesehen.
    • REFERENZBEISPIEL 1 N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin
  • Ein Gemisch, bestehend aus 49,0 g (248 mmol) Ethyl-5- (dimethylaminomethyl)-2-furancarboxylat und 150 g (2,496 Mol) wasserfreiem Ethylendiamin, wurde 2 h auf 80ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde überschüssiges Ethylendiamin unter verringertem Druck abdestilliert, was 54,8 g (98,0 %) 5-(Dimethylaminomethyl)- N-(2-aminoethyl)-2-furancarboxamid (Verbindung a) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,99 & 6,25 (1H,d,J=3,3Hz), 6,90 (1H,bs), 3,49 (2H,s), 3,49 (2H,t), 2,86 (2H,t), 2,25 (6H,s), 2,01 (2H,bs).
  • Man suspendierte 1,67 g (43,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran und tropfte dazu eine Lösung von 5,0 g (22,2 mmol) der Verbindung a in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einen Stickstoffstrom bei Raumtemperatur. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 12 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt und anschließend wurden allmählich 3,4 ml Wasser, 1,7 ml 20%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und 8,5 ml Wasser in dieser Reihenfolge zugegeben. Die Mischung wurde anschließend 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Schließlich wurde der Rückstand unter verringertem Druck destilliert, wobei 4,09 g (87,3 %) 5-(Dimethylaminomethyl)- N-(2-aminoethyl)-2-furfurylamin (Verbindung b) als hellgelbes Öl gewonnen wurden.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,31 (2H,s), 3,71 (2H,s), 3,64 (2H,s), 2,69 (4H,m), 2,25 (6H,s), 1,89 (3H,bs).
  • Ein Gemisch, bestehend aus 1,29 g (6,55 mmol) Verbindung b und 970 mg (6,55 mmol) 1-Methylthio-1-methylamino-2- nitroethylen wurde 2 h unter konstantem Saugen auf 80ºC erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 10:1 + Chloroform-Methanol-Triethylamin = 100:10:1) unterzogen, was 720 mg (37,1%) der Titelverbindung als hellgelbbraun gefärbtes Öl ergab.
  • MS(m/z): 280 (M&spplus;-OH)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,80 (1H,bs), 6,51 (1H,s), 6,10 (2H,s), 6,08 (1H,bs), 3,75 (2H,s), 3,38 (2H,s), 3,27 (2H,m), 2,85 (5H,m), 2,36 (1H,bs), 2,23 (6H,s).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2960, 1650, 1570
  • In den folgenden Beispielen 1 bis 5 wurden die jeweiligen Verbindungen im allgemeinen gemäß dem in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    • BEISPIEL 1 [[2-[[5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]amino(methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 1).
  • MS(m/z): 302 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,81 (1H,bs), 6,10 (2H,s), 5,80 (1H,bt), 3,80 (2H,s), 3,35 (2H,s), 3,25 (2H,q), 3,04 (3H,d), 2,84 (2H,m), 2,24 (6H,s), 1,79 (1H,bs).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3330, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 2 N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-N'-methyl-2-benzolsulfonyl-2-cyanoethen-1,1-diamin (Verbindung 2)
  • MS(m/z): 385
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,73 (1H,bs), 7,3-8,0 (5H,m), 7,07 (1H,bs), 6,10 (2H,s), 3,68 (2H,s), 3,37 (2H,s), 3,17 (2H,m), 2,92 (3H,d), 2,75 (2H,m), 2,30 (6H,s).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3350, 2940, 2175
    • BEISPIEL 3 N-(2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl)-N'-methyl-2-methansulfonyl-2-cyanoethen-1,1-diamin (Verbindung 3)
  • MS(m/z) : 323 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,75 (1H,bs), 6,97 (1H,bs), 6,10 (2H,s), 3,73 (2H,s), 3,38 (2H,s), 3,27 (2H,m), 3,04 (3H,s), 3,00 (3H,d), 2,80 (2H,m), 2,22 (6H,s)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3320, 2940, 2170
    • BEISPIEL 4 [[2-(2-Furanylmethylamino)ethyl]amino(methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 4)
  • Schmp: 100-101ºC
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub5;O
  • C H N
  • berechnet: 58,95 6,17 28,77
  • gefunden: 58,76 6,16 28,55
  • MS(m/z): 245 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,81 (1H,bs), 7,38 (1H,dd;J=0,73,1,71Hz), 6,34 (1H,dd,J=1,71,3,17Hz), 6,21 (1H,dd,J=0,73, 3,17Hz), 5,80 (1H,bt), 3,80 (2H,s), 3,25 (2H,q), 3,04 (3H,d), 2,84 (2H,m), 1,79 (1H,bs).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3320-3480, 2200, 2160
    • BEISPIEL 5 [[3-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino)propylamino](methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 5)
  • Schmp: 149-151ºC (Difumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • C H N
  • berechnet (%) : 52,55 5,88 15,32
  • gefunden (%): 52,79 5,90 15,04
  • MS(m/z): 302 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,21 (1H,bs), 6,03 (2H,s), 5,80 (1H,bt), 3,81 (2H,s), 3,33 (2H,s), 3,20 (2H,m), 3,05 (3H,d), 2,65 (2H,m), 2,24 (6H,s), 1,52 (2H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3320, 2900-2950, 2200, 2160
    • REFERENZBEISPIEL 2 5-(Dimethylaminomethyl)-N-[2-(1-methylamino-2-nitrovinylamino)ethyl]-2-furancarboxamid
  • Unter Verwendung der Verbindung a des Referenzbeispiels 1 und von 1-Methylthio-1-methylamino-2-nitroethylen wurde die Titelverbindung in ansonsten gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 synthetisiert.
  • Schmp: 184-186ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4; 1/5H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 49,50 6,60 21,99
  • gefunden (%): 49,58 6,85 22,24
  • MS(m/z): 294 (M&spplus;-OH)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,77 (1H,bs), 6,95 & 6,40 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,3 Hz), 6,58 (1H,bs), 3,42 (2H,s), 3,35 (4H,m), 2,83 (3H,d), 2,18 (6H,s).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3430, 3250, 1660
  • In den folgenden Beispielen 6 bis 8 wurden die jeweiligen Verbindungen im allgemeinen nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 hergestellt.
    • BEISPIEL 6 N-[2-(1-Methylamino-2,2-dicyanovinylamino)ethyl-2- furancarboxamid (Verbindung 6)
  • Schmp: 148-149ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub2;
  • berechnet (%): 55,59 5,05 27,01
  • gefunden (%): 55,43 4,98 26,91
  • MS(m/z): 259 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,52 (1H,d,J=1,83Hz), 7,16 (1H,d,J=3,48Hz), 6,96 (1H,m), 6,83 (1H,m), 6,55 (1H,dd,J=1,83, 3,48Hz), 5,80 (1H,m), 3,68 (4H,bs), 3,01 (3H,d).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3320-3480, 2220, 2160, 1645
    • BEISPIEL 7 5-(Dimethylaminomethyl)-N-[2-(1-methylamino-2- benzolsulfonyl-2-cyanovinylamino)ethyl]-2-furancarboxamid (Verbindung 7)
  • MS(m/z): 399 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,37-8,08 (5H,m), 7,13-7,37 (3H,bs), 7,03 & 6,23 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,2Hz), 3,47 (2H,s), 3,40 (4H,m), 2,97 (3H,d), 2,23 (6H,s).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3330, 2175, 1640
    • BEISPIEL 8 5-(Dimethylaminomethyl)-N-[2-(1-methylamino-2,2- dicyanovinylamino)ethyl]-2-furancarboxamid (Verbindung 8)
  • Schmp: 136-140ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub2;
  • C H N
  • berechnet (%): 56,95 6,37 26,06
  • gefunden (%): 56,69 6,37 25,84
  • MS(m/z): 316 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,39 (1H,bq), 7,41 (1H,bs), 7,03 & 6,43 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,3Hz), 3,46 (2H,s), 3,38 (4H,m), 2,81 (3H,d), 2,16 (6H,s).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3320-3480, 2950-3010, 2220, 2160, 1650
    • BEISPIEL 9 [[2-[(5-Methoxymethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]amino(methylamino)methylen)propandinitril (Verbindung 9)
  • In 20 ml trockenem Methanol wurden 5,0 g (26,5 mmol) Ethyl-5-chlormethyl-2-furancarboxylat gelöst und anschließend wurden 20 ml einer 28%-igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt und am Ende dieser Zeit mit 1N Salzsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck abdestilliert, was 3,73 g (82,7 %) Methyl-5-methoxymethyl-2-furancarboxylat (Verbindung c) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,13 & 6,45 (jeweils 1H, jeweis d; J=3,4 Hz), 4,43 (2H,s), 3,84 (3H,s), 3,36 (3H,s).
  • Unter Verwendung der Verbindung c und von wasserfreiem Ethylendiamin wurde das entsprechende Verfahren des Referenzbeispiels 1 wiederholt, was 5-(Methoxymethyl)-N-(2- aminoethyl)-2-furancarboxamid (Verbindung d) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,09 (1H,bs), 7,09 & 6,41 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,4 Hz), 4,38 (2H,s), 3,47 (2H,t), 3,36 (3H,s), 2,88 (2H, t), 2,11 (2H,bs).
  • Die Verbindung d wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 reduziert, was 5-(Methoxymethyl)-N-(2- aminoethyl)-furfurylamin (Verbindung e) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,21 & 6,09 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,3Hz), 4,31 (2H,s), 3,73 (2H,s), 3,30 (3H,s), 2,66 (4H,m), 1,76 (3H,bs).
  • Unter Verwendung von Verbindung e und von [(Methylthio)(methylamino)methylen]malononitril wurde das entsprechende Verfahren des Referenzbeispiels 1 wiederholt, was Verbindung 9 in Form eines hellgelben Schaums ergab.
  • Schmp: 135-136ºC (Hemifumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub5;O 1/2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/5 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 57,37 6,44 20.91
  • gefunden (%): 57,16 6,41 20,79
  • MS(m/z): 289 (M&spplus;), 257 (M&spplus;-CH&sub3;OH)
  • NMR(DMSO-d&sub6;+CD&sub3;OD)δ(ppm): 6,58 (1H,s), 6,36 & 6,27 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,11Hz), 4,30 (2H,s), 3,75 (2H,s), 3,25 (2H,t), 3,22 (3H,s), 2,85 (3H,s), 2,72 (2H,t).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 2950, 2200, 2160, 1190, 1060
    • BEISPIEL 10 [[2-[(5-Diisopropylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]amino(methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 10)
  • In 10 ml Toluol wurden 3,0 g (15,9 mmol) Ethyl-5- chlormethyl-2-furancarboxylat gelöst und anschließend wurden 10 ml (71,5 mmol) Diisopropylamin zugegeben. Die Mischung wurde 48h auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert, um den Niederschlag zu entfernen, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 20:1) gereinigt, was 2,26 g (56,1 %) Ethyl-5-diisopropylaminomethyl-2-furancarboxylat (Verbindung f) als hellgelbbraun gefärbtes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,06 & 6,28 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,2Hz), 4,31 (2H,q), 3,68 (2H,s), 3,05 (2H,m), 1,35 (3H,t), 1,04 (12H,d).
  • Unter Verwendung der Verbindung f und von wasserfreiem Ethylendiamin folgte man dem entsprechenden Verfahren des Referenzbeispiels 1, was 5-(Diisopropylaminomethyl)-N-(2- aminoethyl)-2-furancarboxamid als gelbbraun gefärbtes Öl ergab. Reduktion dieser Verbindung in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 ohne vorherige Reinigung ergab 5- (Diisopropylaininomethyl)-N-(2-aminoethyl)furfurylamin (Verbindung g) als hellgelbes Öl.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,07 (2H,s), 3,75 (2H,s), 3,62 (2H,s), 3,06(2H,m), 2,70 (4H,m), 1,92 (3H,bs), 1,06 (12H,d).
  • Unter Verwendung der Verbindung g und von [(Methylthio)(methylamino)-methylen]propandinitril wurde das entsprechende Verfahren des Referenzbeispiels 1 durchgeführt, was Verbindung 10 in Form hellgelber Kristalle ergab.
  • Schmp: 79-80ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub6;O
  • C H N
  • berechnet (%): 63,66 8,44 23,44
  • gefunden (%): 63,81 8,49 23,55
  • MS(m/z): 358 (M&spplus;), 343 (M&spplus;-CH&sub3;), 315 [M&spplus;(CH&sub3;)&sub2;CH]
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 9,0 (1H,bs), 6,10 (2H,s), 5,84 (1H,bt), 3,74 (2H,s), 3,60 (2H,s), 3,25 (2H,m), 3,06 (2H,m), 3,05 (3H,d), 2,82 (2H,m), 1,97 (1H,bs), 1,06 (12H,d).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3220, 2900-2950, 2200, 2160
  • In den folgenden Beispielen 11 bis 13 wurden die jeweiligen Verbindungen gemäß dem Verfahren in Beispiel 10 hergestellt.
    • BEISPIEL 11 [[2-[ (5-Pyrrolidinylmethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl](methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 11)
  • Schmp: 103-104ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub6;O
  • C H N
  • berechnet (%): 62,177,37 25,59
  • gefunden (%): 62,207,40 25,30
  • MS(m/z): 328 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,57 (1H,bs), 6,12 (2H,s), 3,76 (2H,s), 3,59 (2H,s), 3,26 (2H,bq), 3,04 (3H,d), 2,81 (2H,t), 2,52 (4H,m), 1,79 (4H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3300, 2900-2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 12 [[2-[(5-Piperidinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl](methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 12)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub6;O o 2HCl H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 49,89 6,98 19,39
  • gefunden (%): 49,60 6,89 19,09
  • MS(m/z): 342 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,60 (1H,bs), 6,12 (2H,s), 3,75 (2H,s), 3,60 (2H,s), 3,25 (2H,bq), 3,04 (3H,d), 2,82 (2H,t), 2,41 (4H,m), 1,60 (4H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3200, 2900-2960, 2200, 2160
    • BEISPIEL 13 Diethyl-[[2-[(5-piperidinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]amino[methylamino)methylen]malonat (Verbindung 13)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5; o 1/2 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 59,30 8,37 12,57
  • gefunden (%): 59,31 8,39 11,90
  • MS(m/z): 437 (M&spplus;+1)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 9,34 (1H,bs), 9,19 (1H,bs), 6,14 & 6,11 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,11Hz), 4,14 (4H,q), 3,77 (2H,s), 3,52 (2H,s), 3,29 (2H,t), 2,92 (3H,d), 2,82 (2H,t), 2,44 (4H,m), 1,80 (1H,bs), 1,50 (6H,m), 1,28 (6H,t).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2950, 1740, 1200
    • BEISPIEL 14 [1-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 14)
  • Ein Gemisch, bestehend aus 20,0 g (101,5 mmol) Ethyl-5- (dimethylaminomethyl)-2-furancarboxylat und 52,3 g (507,8 mmol) Diethylentriamin wurde 5 h auf 80ºC erhitzt. Überschüssiges Diethylentriamin wurde unter verringertem Druck abdestilliert, was 25,06 g (97,2 %) 5-(Dimethylaminomethyl-N-[2-[N'-(2- aminoethyl]amino]ethyl]-2-furancarboxamid (Verbindung 1) als gelbbraunes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,01 & 6,28 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,1Hz), 6,95 (1H,bs), 3,64 (2H,s), 3,50 (2H,m), 2,78 (6H,m), 2,40 (4H,m), 1,62 (6H,m), 1,48 (3H,bs).
  • Verbindung l wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 reduziert, was 5-(Dimethylaminomethyl)-N-[2-[N'-(2-aminoethyl)amino]ethyl]furfurylamino (Verbindung m) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,75 (2H,s), 3,75 (2H,s), 3,41 (2H,s), 2,72 (8H, m), 2,26 (6H,s), 1,76 (4H,bs).
  • Ein Gemisch, bestehend aus 2,0 g (8,33 mmol) Verbindung m und 1,41 g (8,33 mmol) [bis(Methylthio)methylen]propandinitril wurde 1 h unter konstantem Saugen auf 80ºC erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 10:1 Chloroform- Methanol-Triethylamin = 100:10:1) gereinigt, was 1,59 g (61,1 %) der Verbindung 14 als braunes Öl ergab.
  • Schmp: 159-160ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • C H N
  • berechnet (%): 55,80 6,09 19,52
  • gefunden (%): 55,76 6,18 19,79
  • MS(m/z): 316 (M&spplus;)
  • NMR(D&sub2;O)δ(ppm): 6,77 & 6,73 (jeweils 1H, jeweils d, J=2,93Hz), 6,51 (2H,s), 4,41 (2H,s), 4,38 (2H,s), 3,89 & 3,38 (jeweils 2H, jeweils t), J=6,78, 6,96Hz), 3,82 & 3,63 (jeweils 2H, jeweils t, J=8,42, 9,53Hz), 2,89 (6H,s).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3200, 2900-2960, 2200, 2160
    • BEISPIEL 14a Synthese der Verbindung 14 (Alternativverfahren)
  • Ein Gemisch, bestehend aus 5,1 g (30 mmol) [bis(Methylthio)methylen]propandinitril und 3,12 g (30 mmol) N- (2-Aminoethyl)ethanolamin wurde bei Raumtemperatur 2 h unter konstantem Saugen zur Reaktion gebracht.
  • Anschließend wurden 50 ml Pyridin und 8,60 (45 mmol) p- Toluolsulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 30 min gerührt, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wurde und 50 ml Eiswasser zum Rückstand gegeben wurden. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit 30 ml Ethanol gewaschen, was 7,46 g (74,9 %) [1- [(2-Tosyloxy)ethyl]imidazolidinyliden)propandinitril (Verbindung n) als weiße Kristalle ergab.
  • Schmp: 174-176ºC
  • NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm): 7,93 (1H,bs), 7,88 & 7,45 (jeweils 2H, jeweils d, J=9,2Hz), 4,23 (2H,t), 3,20-3,90 (6H,m), 2,44 (3H,s).
  • In 100 ml Dimethylformamid wurden 7,0 g (21,1 mmol) der Verbindung n gelöst und nach Zugabe von 6,9 g (105,4 mmol) Natriumazid wurde das Gemisch 2 h auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und 100 ml Ethylacetat wurden zum Rückstand gegeben. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde zweimal mit 70 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 4,0 g (93,5 %) [1-[(2- Azido)ethyl]imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung o) in Form hellbrauner Kristalle ergab.
  • Schmp.: 108-109ºC
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,28 (1H,bs), 3,30-4,10 (8H,m).
  • In 120 ml Ethanol wurden 3,5 g (17,2 mmol) der Verbindung o unter Erhitzen gelöst und eine Suspension von 180 mg (5 W/W %) 10%-iges Palladium-Kohle in 5 ml Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Einperlen von Wasserstoffgas 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und 1,2 g (10,3 mmol) Fumarsäure wurden zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Der abgeschiedene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, was 2,43 g (60,3 %) [1-(2- Aminoethyl)imidazolidinyliden]propandinitril-hemifumarat (Verbindung p) in Form hellgelber Kristalle ergab.
  • Schmp.: 201-203ºC (Zers.)
  • NMR(D&sub2;O)δ(ppm): 6,40 (1H,s), 3,20-3,95 (6H,m), 2,93 (2H,t).
  • In 300 ml Ethanol wurden 6,14 g (26,1 mmol) der Verbindung p gelöst und anschließend wurde eine Lösung von 4,0 g (26,1 mmol) 5-Dimethylaminomethylfurfural in 50 ml Ethanol zugegeben. Weiter wurden dazu 5,3 g (52,3 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann eisgekühlt und 1,2 g (31,4 mmol) Natriumborhydrid wurden allmählich zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung gerührt und danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden 300 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde insgesamt viermal mit 150 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Schließlich wurde der Rückstand durch Silikagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat-Methanol-Triethylamin = 200:20:2 20:2:1) gereinigt, was 5,49 g (66,9 %) der Verbindung 14 als hellbraunes Öl ergab.
  • In den folgenden Beispielen 15 bis 33 wurden die jeweiligen Verbindungen gemäß dem in den Beispielen 10, 14 oder 14A angegebenen Verfahren hergestellt.
    • BEISPIEL 15 Diethyl-[1-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]malonat (Verbindung 15)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5; H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 56,32 8,04 14,32
  • gefunden (%): 56,47 8,35 14,63
  • MS(m/z): 409 (M&spplus;+1)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 8,36 (1H,bs), 6,05 (2H,s), 4,12 (4H,q), 3,70 (4H,m), 3,59 (2H,t), 3,56 (2H,s), 3,37 (2H,s), 2,81 (2H,t), 2,23 (6H,s), 1,26 (6H,t).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2950, 1740, 1200
    • BEISPIEL 16 [1-[2-[(5-Ethylmethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 16)
  • Schmp.: 107-111ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 2/5 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 55,84 6,43 18,61
  • gefunden (%): 55,62 6,31 18,32
  • MS(m/z): 328 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,13 (1H,bs), 6,08 (2H,s), 3,77 (2H,s), 3,65 (6H,m), 3,49 (2H,s), 2,90 (2H,t), 2,45 (2H,q), 2,23 (3H,s), 1,77 (1H,bs), 1,08 (3H,t).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2930, 2200, 2160
    • BEISPIEL 17 [1-[2-[(5-Diethylaminomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 17)
  • Schmp.: 115-118ºC (Dihydrochlorid)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub6;O 2HCl H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 49,89 6,98 19,39
  • gefunden (%): 49,60 7,22 19,10
  • MS(m/z): 342
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,07 (2H,s), 5,83 (1H,bs), 3,76 (2H,s), 3,59 (2H,s), 3,50-3,96 (6H,m), 2,91 (2H,t), 2,54 (4H,q), 1,72 (1H,bs), 1,06 (6H,t).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3350, 2930, 2200, 2160
    • BEISPIEL 18 [1-[2-[(5-Pyrrolidinylmethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 18)
  • Schmp.: 122-126ºC (Zers.) (Monofumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 55,69 6,37 17,71
  • gefunden (%): 55,60 6,36 17,99
  • MS(m/z): 340 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,07 (2H,s), 5,85 (1H,bs), 3,76 (2H,s), 3,57 (2H,s), 3,40-3,95 (6H,m), 2,88 (2H,t), 2,53 (4H,m), 1,77 (4H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹) 3400, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 19 [1-[2-[(5-Piperidinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 19)
  • Schmp.: 149-151ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • C H N
  • berechnet (%): 58,71 6,43 17,86
  • gefunden (%): 58,79 6,57 17,88
  • MS(m/z): 354 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,06 (2H,s), 5,79 (1H,bs), 3,75 (2H,s), 3,57 (2H,s), 3,40-3,90 (6H,m), 2,89 (2H,t), 2,44 (4H,m), 1,60 (6H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3350, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 20 [1-[2-[ (5-Perhydroazepinylmethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 20)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O 2HCl C&sub2;H&sub6;O
  • C H N
  • berechnet (%): 54,21 7,44 17,24
  • gefunden (%): 54,16 7,56 17,45
  • MS(m/z): 368 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,08 (2H,s), 5,64 (1H,bs), 3,76 (2H,s), 3,64 (2H,s), 3,40-4,00 (6H,m), 2,90 (2H,t), 2,68 (4H,m), 1,75 (8H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2940, 2200, 2160
    • BEISPIEL 21 [1-[2-[[5-(2-Methylpiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 21)
  • Schmp.: 132-135ºC (Zers.) (3/2 Fumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O 3/2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 56.61 6,40 15,24
  • gefunden (%): 56,40 6,29 15,55
  • MS(m/z): 368 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,10 & 6,05 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,31 Hz), 3,76 (2H,s), 3,66 (2H,s), 3,40-4,00 (6H,m), 2,89 (2H,t), 2,80 (1H,m), 1,17 (3H,d), 1,0-2,4 (8H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2930, 2200, 2160
    • BEISPIEL 22 [1-[2-[[5-(3-Methylpiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 22)
  • Schmp.: 126-129ºC (3/2 Fumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O 3/2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 56,80 6,38 15,29
  • gefunden (%): 56,84 6,41 15,03
  • MS(m/z): 368 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,09 (2H,s), 5,77 (1H,bs), 3,77 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,40-4,00 (6H,m), 2,91 (2H,t), 2,80 (2H,m), 1,35-2,05 (8H,m), 1,41 (3H,d).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2930, 2200, 2160
    • BEISPIEL 23 [1-[2-[[5-(4-Methylpiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 23)
  • Schmp.: 145-147ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/5 C&sub3;H&sub8;O
  • C H N
  • berechnet (%): 59,50 6,82 16,92
  • gefunden (%): 59,20 6,73 16,78
  • MS(m/z): 368 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,07 (2H,s), 5,65 (1H,bs), 3,86 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,40-4,00 (6H,m), 2,89 (2H,t), 2,84 (2H,m), 1,10-2,20 (8H,m), 1,89 (3H,bd).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2930, 2200 2160
    • BEISPIEL 24 [1-[2-[[5-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 24)
  • Schmp.: 96-97ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub6;O 3/5 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%); 64,13 8,00 21,37
  • gefunden (%): 64,01 8,02 21,60
  • MS(m/z): 382 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,12 & 6,07 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,2Hz), 5,81 (1H,bs), 3,97 (2H,s), 3,78 (2H,s), 3,45-4,15 (6H,m), 2,94 (2H,t), 2,36 (2H,m), 1,10-1,80 (7H,m), 1,26 (6H,d)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 25 [1-[2-[[5-(3-Methoxypiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 25)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2; 2HCl 4/5 C&sub2;H&sub6;O
  • C H N
  • berechnet (%): 52,49 7,10 17,00
  • gefunden (%): 52,62 7,32 16,,72
  • MS(m/z): 384 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,09 (2H,s), 5,92 (1H,bs), 3,76 (2H,s), 3,53 (2H,s), 3,46-4,10 (6H,m), 3,33 (3H,s), 3,30 (1H,m), 2,90 (2H,t), 2,50-2,90 (2H,m), 1,10-2,30 (7H,m),
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3250, 2940, 2200, 2160, 1200, 1100
    • BEISPIEL 26 [1-[2-[[5-(4-Methoxypiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 26)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2; 2HCl H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 50,53 6,78 17,68
  • gefunden (%): 50,81 6,90 17,43
  • MS(m/z): 384 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,08 (2H,s), 5,76 (1H,bs), 3,76 (2H,s), 3,47 (2H,s), 3,40-4,10 (6H,m), 3,19 (1H,m), 2,89 (1H,t), 2,69 (2H,m), 1,35-2,40 (7H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2980, 2200, 2160, 1210, 1100
    • BEISPIEL 27 [1-[2-[[5-[1-(1,2,3,6-Tetrahydro)pyridylmethyl]-2- furanyl]-methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 27)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub6;O 2HCl H&sub2;O 4/5 C&sub2;H&sub6;O
  • C H N
  • berechnet (%): 51,52 6,88 17,50
  • gefunden (%): 51,41 7,06 17,56
  • MS(m/z): 352 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,11 (2H, s), 6,02 (1H,bs), 5,66 (2H,m), 3,77 (2H,s), 3,58 (2H,s), 3,40-4,10 (6H,m), 2,96 (2H,m), 2,89 (2H,t), 2,60 (2H,m), 2,19 (2H,m), 1,70 (1H,bs).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2950, 2200, 2160, 1630
    • BEISPIEL 28 [1-[2-[[5-Morpholinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl)-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 28)
  • Schmp.: 154,5-155,5ºC (Hemifumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 1/2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/5 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 57,46 6,36 20,10
  • gefunden (%): 57,74 6,46 19,82
  • MS(m/z): 356 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,12 (2H,s), 6,06 (1H,bs), 3,88 (2H,s), 3,50 (2H,s), 3,40-4,05 (10H,m), 2,90 (2H,t), 2,47 (4H,m), 1,76 (1H,bs)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3230, 2900-2950, 2200, 2170, 1200, 1100
    • BEISPIEL 29 [1-[2-[[5-Thiomorpholinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 29)
  • Schmp.: 152-153ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub6;OS C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/5 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 53,69 5,82 17,08
  • gefunden (%): 53,53 5,80 16,89
  • MS(m/z): 372 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,11 (2H,s), 6,01 (1H,bs), 3,79 (2H,s), 3,48 (2H,s), 3,40-4,10 (6H,m), 2,91 (2H,t), 2,69 (8H,m), 1,81 (1H,bs)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2920, 2200, 2160
    • BEISPIEL 30 [1-[2-[[5-[N-(N'-Methyl)piperazinylmethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 30)
  • Schmp.: 126-128ºC (5/2 Fumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub7;O 5/2C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • berechnet (%): 52,80 5,65 14,86
  • gefunden (%): 52,65 5,76 14,82
  • MS(m/z): 369 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,12 (1H,bs), 6,10 (2H,s), 3,76 (2H,s), 3,52 (2H,s), 3,40-4,00 (6H,m), 2,89 (2H,t), 2,49 (8H,bs), 2,27 (3H,s), 2,04 (1H,bs)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3220, 2900-2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 31 [1-[2-[(2-Furanyl)-methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 31)
  • Schmp.: 125,5-126ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub5;O
  • C H N
  • berechnet (%): 60,68 5,88 27,22
  • gefunden (%): 60,91 5,84 26,98
  • MS(m/z): 257 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,85 (1H,bs), 7,54 (1H,dd,J=1,83, 0,92Hz), 6,37 (1H,dd;J=1,83, 3,11Hz), 6,24 (1H,dd;J=0,92, 3,11Hz), 3,73 (2H,t,J=8,61, 9,71Hz), 3,70 (2H,s), 3,53 (2H,t,J=6,41, 6,23Hz), 3,43 (2H,t,J=8,61, 9,71Hz), 2,74 (2H,t,J=6,42, 6,22Hz), 2,26 (1H,bs).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3330, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 32 [1-[2-[[5-(3-Hydroxypiperidinomethyl)-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 32)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 55.85 6,31 16,96
  • gefunden (%): 55,81 6,28 17,09
  • MS(m/z): 370 (M&spplus;), 352 (M&spplus;-H&sub2;O)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,16 (1H,bs), 6,09 (2H,s), 3,76 (2H,s), 3,54 (2H,s), 3,40-4,00 (7H,m), 3,89 (2H,t), 2,10-2,70 (4H,m), 1,25- 1,95 (4H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3330, 2980, 2200, 2160, 1070
    • BEISPIEL 33 [1-[2-[[5-(4-Hydroxypiperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 33)
  • Schmp.: 122,5-123,5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;
  • C H N
  • berechnet (%): 61,60 7,07 22,69
  • gefunden (%): 61,42 7,29 23,00
  • MS(m/z): 370 (M&spplus;), 352 (M&spplus;-H&sub2;O)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,54 (1H,bs), 6,10 (2H,s), 3,76 (2H,s), 3,50 (2H,s), 3,30-3,95 (7H,m), 2,88 (2H,t), 2,77 (2H,m), 2,32 (2H,bs), 2,19 (2H,m), 1,80 (4H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3340, 2980, 2200, 2160, 1020
    • BEISPIEL 34 [1-[2-[[5-Piperidinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-3-methyl-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 34)
  • In 20 ml Dimethylformamid wurden 2,0 g (9,85 mmol) [1- [(2-Azido)ethyl]imidazolidinyliden]propandinitril gelöst und unter Eiskühlung wurden 520 mg (13,0 mmol) 60%-iges Natriumhydrid allmählich zugegeben. Nach Abklingen des Schäumens wurden 2,8 g (19,7 mmol) Methyliodid unter konstantem Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 30 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 3 ml Wasser verdünnt und unter verringertem Druck konzentriert wurde. Zum Rückstand wurden 30 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit drei Portionen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 100:1) gereinigt, was 1,99 g (93,2%) [1- [(2-Azido)ethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung g) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 3,69 (8H,m), 3,20 (3H,s).
  • In 50 ml Toluol wurden 1,7 g (7,8 mmol) Verbindung g und 2,46 g (9,4 mmol) Triphenylphosphin gelöst und nach Zugabe von 1,4 ml Wasser wurde das Gemisch 1,5 h bei 50 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde in 40 ml Ethanol gelöst. Anschließend wurden 550 mg (4,7 mmol) Fumarsäure zugegeben und das Gemisch wurde 30 min unter Rückflud erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 min unter Eiskühlung gerührt und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, was 1,39 g (71,3 %) [1-(2-Aminoethyl)-3-methyl-2- imidazolidinyliden]propandinitril-hemifumarat (Verbindung r) in Form weißer Kristalle ergab.
  • Schmp.: 163,5-165ºC
  • NMR(D&sub2;O)δ(ppm): 6,44 (1H,s), 3,3-3,9 (6H,m), 3,07 (3H,s), 2,97 (2H,t).
  • Unter Verwendung der Verbindung r und von 5- Piperidinomethylfurfural wurde das Verfahren des Beispiels 14A durchgeführt, was Verbindung 34 als hellgelbbraun gefärbtes Öl ergab.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O 2HCl H&sub2;O
  • berechnet (%): 52,29 7,02 18,29
  • gefunden (%): 52,40 7,00 18,01
  • MS(m/z): 368 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,06 (2H,s), 3,75 (2H,s), 3,63 (6H,m), 3,45 (2H,s), 3,16 (3H,s), 2,89 (2H,t), 2,38 (4H,m), 1,81 (1H,bs), 1,50 (6H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3340, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 35 [1-[2-[N-(Methyl)-N-[(5-piperidinomethyl)-2-furanyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 35)
  • In 15 ml wurden 904 mg (2,55 mmol) Verbindung 28 und 1 ml (12,3 mmol) 37%-iges wäßriges Formalin gelöst und anschließend wurden allmählich 271 mg (4,30 mmol) Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Essigsäure auf pH 7,2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 45 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde einmal mit 0,1N Natriumhydroxidlösung und anschließend zweimal mit 1N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung auf pH 7,8 eingestellt und mit vier Portionen Methylenchlorid reextrahiert. Die zusammengegebene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Schließlich wurde der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 10:1) gereinigt, was 244 mg (26,0 %) der Verbindung 35 als farbloses Öl ergab.
  • Schmp.: 140-143ºC (Difumarat)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub6;O 2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 3/5 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 55,00 6,13 13,74
  • gefunden (%): 55,06 5,90 13,46
  • MS(m/z): 368 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,85 & 6,79 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,29Hz), 6,68 (4H,s), 4,52 (2H,s), 4,37 (2H,s), 3,94 (2H,t,J=7,5Hz), 3,80 (2H,m), 3,63 (2H,m), 3,48 (4H,m), 2,99 (2H,t,J=7,5Hz), 2,94 (3H,s), 1,35-2,05 (6H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3320, 2950, 2200, 2160
    • BEISPIEL 36 [1-[1-[(5-Piperidinomethyl-2-furanyl)-methyl]piperidinyl-4-amino](methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 36)
  • In 45 ml Dimethylformamid wurden 6,0 g (31,8 mmol) Ethyl-5-chlormethyl-2-furancarboxylat gelöst und anschließend wurden 9,64 g (95,5 mmol) 4-Hydroxypiperidin zugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform verdünnt und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was 7,84 g (97,4 %) Ethyl-5-(4-hydroxypiperidinomethyl)-2-furancarboxylat (Verbindung s) als hellbraunes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,08 & 6,27 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,1Hz), 4,32 (2H,q), 3,65 (1H,m), 3,59 (2H,s), 2,80 (2H,m), 2,24 (2H,m), 1,4-2,06 (4H,m), 1,36 (3H,t).
  • In 30 ml Piperidin wurden 7,4 g (29,25 mmol) der Verbindung s gelöst, anschließend wurden 2,7 g (45 mmol) Essigsäure zugegeben und das Gemisch wurde 27 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde überschüssiges Piperidin unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform verdünnt und mit drei Portionen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Schließlich wurde der Rückstand durch Silikagel- Säulenchromatographie (Aceton) gereinigt, was 6,49 g (76,0 %) 1- [5-(4-Hydroxypiperidinomethyl)-2-furancarbonyl]piperidin (Verbindung t) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,82 & 6,23 (jeweils 1H, jeweils d, J=3,2Hz), 3,65 (5H,m), 3,58 (2H,s), 2,76 (2H,m), 2,22 (2H,m), 1,2-2,0 (10H,m).
  • In 70 ml Pyridin wurden 3,47 g (11,88 mmol) der Verbindung t gelöst und unter Eiskühlung wurden 1,9 ml (23,77 mmol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 4,5 h bei 0ºC und nach Zugabe von 5 ml Methanol 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit drei Portionen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, was 4,04 g (91,8 %) 1-[5-(4-Mesyloxypiperidinomethyl)-2-furancarbonyl)piperidin (Verbindung u) als rotbraunes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,80 & 6,23 (jeweils 1H, jeweils d, 7=3,1Hz), 4,70 (1H,m), 3,65 (4H,m), 3,57 (2H,s), 2,99 (3H,s), 2,71 (2H,m), 2,38 (2H,m), 1,98 (4H,m), 1,66 (6H,m).
  • In 90 ml Dimethylformamid wurden 4,04 g (10,9 mmol) der Verbindung u und 7,1 g (109,2 mmol) Natriumazid gelöst und die Lösung wurde 1,5 h auf 120ºC erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch zum Abkühlen stehen und filtrierte anschließende Bestandteile ab. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 120 ml Ethylacetat verdünnt und mit drei Portionen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 30:1) gereinigt, was 2,28 g (65,9%) 1-[5-(4-Azidopiperidinomethyl)-2-furancarbonyl)piperidin (Verbindung v) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,81 & 6,23 (jeweils 1H, jeweils d, 7=3,1Hz), 3,67 (4H,m), 3,58 (2H,s), 3,37 (1H,m), 2,79 (2H,m), 2,27 (2H,m), 1,84 (4H,m), 1,67 (6H,m).
  • In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,1 g (28,8 30 mmol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und unter einem Stickstoffstrom wurde eine Lösung von 2,28 g (7,2 mmol) der Verbindung v in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde das Gemisch 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und 2,2 ml Wasser, 1,1 ml 20%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und 5,5 ml Wasser wurden in Folge allmählich zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0ºC gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden dann abfiltriert, das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde einer Vakuumdestillation (160-180ºC/l mmHg) unterzogen, was 1,82 g (91,5%) 2-(4-Aminopiperidinomethyl)-5-piperidinomethylfuran (Verbindung w) als hellgelbes Öl ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,07 (2H,s), 3,50 (2H,s), 3,47 (2H,s), 2,79 (2H,m), 2,61 (1H,m), 2,38 (4H,m), 2,04 (2H,m), 1,1- 1,9 (12H,m).
  • Ein Gemisch, bestehend aus 1,8 g (6,5 mmol) der Verbindung w und 930 mg (6,5 mmol) [(Methylthio)(methylamino)methylen]malonnitril, wurde 1,5 h unter konstantem Saugen auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 10:1) gereinigt, was 1,04 g (41,9 %) der Verbindung 36 in Form eines hellgelben Schaums ergab.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub6;O 2HCl C&sub2;H&sub6;O
  • C H N
  • berechnet (%): 55,08 7,64 16,76
  • gefunden (%): 55,23 7,77 16,97
  • MS(m/z): 382 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 6,08 (2H,s), 5,73 (1H,bq), 4,97 (1H,bd), 3,69 (1H,m), 3,48 (2H,s), 3,46 (2H,s), 2,97 (1H,d), 2,83 (2H,bd), 2,40 (4H,m), 2,06 (4H,m), 1,2-1,85 (8H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2850, 2200, 2160
    • BEISPIEL 37 [[1-[(5-Piperidinomethyl-2-furanyl)methyl]piperidinyl- 3-amino](methylamino)methylen]propandinitril (Verbindung 37)
  • Unter Verwendung von Ethyl-5-chlormethyl-2- furancarboxylat und 3-Hydroxypiperidin wurde das Verfahren des Beispiels 36 durchgeführt, was Verbindung 37 in sechs Stufen ergab.
  • Schmp.: 138,5-140ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub6;O
  • C H N
  • berechnet(%): 65,94 7,91 21,97
  • gefunden (%): 65,95 8,10 21,87
  • MS(m/z): 382 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 9,60 (1H,bs), 6,15 (2H,s), 5,74 (1H, bt), 3,77 & 3,56 (jeweils 1H, jeweils d, J=13,83 Hz), 3,44 (2H,s), 3,12 (3H,d), 3,0-3,2 (2H,m), 2,97 (1H,m), 2,86 (1H,m), 2,46 (1H,m), 2,39 (4H,m), 1,6-2,0 (4H,m), 1,58 (4H,m), 1,43 (2H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹) 3320, 2930, 2200, 2160
  • In den folgenden Beispielen 38 und 39 wurden die jeweiligen Verbindungen im allgemeinen gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • BEISPIEL 38 [1-[2-[(2-Piperidinomethyl-3-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 38)
  • Schmp.: 145,5-147ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • C H N
  • berechnet(%): 58,71 6,43 17,86
  • gefunden (%): 58,66 6,31 17,69
  • MS(m/z): 354 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,29 & 6,31 (jeweils 1H, jeweils d, J=1,98Hz), 5,96 (1H,bs), 3,69 (6H,m), 3,64 (2H,s), 3,47 (2H,s), 2,91 (2H,t), 2,38 (4H,m), 1,58 (6H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3450, 2850, 2190, 2170
    • BEISPIEL 39 [1-[2-[(3-Piperidinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 39)
  • Schmp.: 131-132,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O 2C&sub4;H&sub4;O&sub4; l/2C&sub2;H&sub6;O 1/2 H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet(%): 54,19 6,26 13,44
  • gefunden (%): 54,22 6,47 13,55
  • MS(m/z): 354 (M&spplus;)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,21 & 6,25 (jeweils 1H, jeweils d, J=1,88Hz), 5,76 (1H,bs), 3,74 (2H,s), 3,62 (6H,m), 3,26 (2H,s), 2,85 (2H,t), 2,35 (4H,m), 1,92 (1H,bs), 1,46 (6H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2830, 2190, 2160
  • In den folgenden Beispielen 40 und 41 wurden die jeweiligen Verbindungen im allgemeinen gemäß den in den Beispielen 14 oder 14A beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • BEISPIEL 40 [1-[2-[(2-Piperidinomethyl-4-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 40)
  • Schmp.: 148-149ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • C H N
  • berechnet(%): 58,71 6,43 17,86
  • gefunden (%): 58,48 6,78 17,89
  • MS(m/z): 354
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,25 (1H,s), 6,14 (1H,s), 5,98 (1H,bs), 3,67 (6H,m), 3,63 (2H,s), 3,46 (2H,s), 2,92 (2H,t), 2,41 (4H,m), 1,53 (6H,m)
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2900, 2190, 2150
    • BEISPIEL 41 [1-[2-[(4-Piperidinomethyl-2-furanyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinyliden]propandinitril (Verbindung 41)
  • Schmp.: 106-109ºC (Monofumarat)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/2C&sub2;H&sub6;O H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet(%): 56,35 6,90 16,43
  • gefunden (%): 56,31 6,99 16,10
  • MS(m/z): 354
  • NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 7,19 (1H,s), 6,28 (1H,bs), 6,16 (1H,s), 3,74 (2H,s), 3,63 (6H,m), 3,29 (2H,s), 2,90 (2H,t), 2,37 (4H,m), 1,49 (6H,m).
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3400, 2850, 2190, 2160
    • ANWENDUNGSBEISPIEL 1 Tablette:
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden nach einem etablierten pharmazeutischen Verfahren hergestellt.
  • Verbindung 1 150 mg
  • Lactose 60 mg
  • Kartoffelstärke 30 mg
  • Polyvinylalkohol 2 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Tar-Farbstoff Spur
    • ANWENDUNGSBEISPIEL 2 Sirup:
  • Ein Sirup der folgenden Zusammensetzung wurde nach einem etablierten pharmazeutischen Verfahren hergestellt.
  • Verbindung 19 200 mg
  • gereinigte Saccharose 40 mg
  • Ethyl-p-hydroxybenzoat 40 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 10 mg
  • Erdbeergeschmackstoff 0,1 ml
  • Wasser auf 100 ml

Claims (10)

1. Furanderivat der Formel
worin X für Wasserstoff oder R¹CH&sub2;- steht, wobei R¹ für C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy oder R²R³N- steht, worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl stehen oder R² und R³ zuammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe der Formel
bedeuten, worin eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und wenn eine Einfachbindung bedeutet, W für -CH&sub2;, -O-, -S- oder NR&sup4;- steht, wobei R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;- Alkyl steht, und wenn eine Doppelbindung bedeutet, W für =CH- steht; G¹ und G² gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy stehen; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;
Y für -CH&sub2;- oder - - steht;
l für 1 oder 2 steht;
RA für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht;
RB für Wasserstoff steht; oder
RA und RB zusammen für (CH&sub2;)p steht, wobei p für 1 oder 2 steht;
Z für
worin R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils für Cyano, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl&sub1; worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, Halogen und Nitro, stehen;
R2a und R3a die oben für R² und R³ angegebenen Bedeutungen besitzen oder für
steht, worin R&sup8; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht; n für 1 oder 2 steht; R&sup6; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung der Formel
worin X, Y, RA, l und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Y für -CH&sub2;- steht und RA für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X für R²R³NCH&sub2;-, worin R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und Z für
steht, worin R&sup6;, R&sup7;, R2a, R3a, R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X für
steht, RA für Wasserstoff steht, l für 1 steht und Z für
steht.
6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X für (CH&sub3;)&sub2;NCH&sub2;- steht, RA für Wasserstoff steht, l für 1 steht und Z für
steht.
7. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
8. Verfahren zur Herstellung eines Furanderivates der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei man eine Furanverbindung der folgenden Formel (IIa) oder (IIc)
mit einer oder mehreren Verbindungen zur Einführung eines Substituenten der Formel
worin R&sup9; für C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht; Hal für Halogen steht; X, RA, RB, Z und l wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Reaktion bringt und erforderlichenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Furanderivates der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei man eine Furanverbindung der folgenden Formel (IIb)
mit einer oder mehreren Verbindungen zur Einführung eines Substituenten der Formel
worin X, RA, RB, Z und l wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Reaktion bringt und das erhaltene Produkt reduziert und erforderlichenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.
10. Verwendung eines Furanderivates der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung gastrointestinaler Störungen.
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GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5338871A (en) * 1991-12-20 1994-08-16 Torcan Chemical Ltd. Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride
DE69307310D1 (de) * 1992-05-12 1997-02-20 Zeria Pharm Co Ltd Neue quaternäre ammoniumsalze und deren medizinische verwendung
KR100424933B1 (ko) * 1995-05-18 2004-07-27 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 아미노티아졸유도체,이를함유하는의약및이화합물의중간체
US6121301A (en) * 1996-10-24 2000-09-19 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzoylaminothiazole derivatives and drugs containing the same
US6152966A (en) * 1998-05-13 2000-11-28 Novo Nordisk A/S Treatment of cork with a phenol oxidizing enzyme
WO2000027805A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Novo Nordisk A/S Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
US6362205B2 (en) 1998-11-05 2002-03-26 Novo Nordisk A/S Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
WO2005055715A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Fmc Corporation Insecticidal n-(heteroarylalkyl) alkanediamine derivatives
CN111303087B (zh) * 2020-04-07 2021-08-10 自然资源部第三海洋研究所 呋喃酮类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048058A (en) * 1975-08-13 1977-09-13 Standard Oil Company (Indiana) Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
FI832520L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4458077A (en) * 1982-11-22 1984-07-03 American Home Products Corporation Heterocyclic anti-ulcer agents
GB2209163B (en) * 1987-08-28 1991-04-24 Toyama Chemical Co Ltd Amine derivative and its salt, process for producing the same, and anti-ulcer agent containing the same

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