KR100424933B1 - 아미노티아졸유도체,이를함유하는의약및이화합물의중간체 - Google Patents

아미노티아졸유도체,이를함유하는의약및이화합물의중간체 Download PDF

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마사카주 무라타
히로야수 니시오카
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시게루 우에키
오사무 기타가와
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제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)
Figure pct00239
[식중, R1, R2및 R3는 각각 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기 등을 나타내고; R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고; R5는 수소원자, 할로겐원자, 또는 저급알킬기를 나타내고; m은 0 내지 4의 정수를 나타내고; A는 치환아미노기, 치환이미노기 또는 복소환기 등을 나타내고; B는 이미노기 또는 산소원자를 나타낸다]로 표시되는 아미노티아졸 유도체 또는 그의 염, 이를 함유하는 의약 및 이 화합물을 제조하기 위한 중간체를 개시한다. 이 화합물은 소화관 운동을 현저히 항진시킴으로서 소화관 운동 장해를 개선하고, 더욱이 높은 안정성을 나타냄으로 각종 소화운동 장해의 예방, 치료 등에 유용하다.

Description

아미노티아졸 유도체, 이를 함유하는 의약 및 이 화합물의 중간체
종래, 소화관 운동 장해의 치료제로서는 돔페리돈, 메토클로프라미드 등의 항도파민약, 트리메부틴 말레에이트 등의 오피오에이트(opioate) 작동약, 시사프리드 등 5HT3길항/5HT4작동약, 염화아세틸콜린 등의 아세틸콜린 작동약 등이 임상으로 사용되고 있다. 또한, 그 외에도 소화관 운동장해의 치료를 목적으로 수많은 소화관 운동 개선제가 탐색되고 있다(일본국 특개평 1-313424호 공보, 일본국 특개평 3-163074호 공보, 일본국 특개평 4-279541호 공보). 그러나, 반드시 충분한 소화관 운동 개선작용을 가져오는 것은 아니고, 충분한 효과를 갖는 약제이어도 전기 각 작용기전에 기인하는 부작용이 문제로 되어 꼭 만족한 것은 없었다. 따라서, 소화관 운동 개선작용이 우수하고, 부작용을 경감하는 약제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 소화관 운동 개선 작용을 갖는 신규한 아미노티아졸 유도체, 이를 함유하는 의약 및 이 화합물의 제조 중간체에 관한 것이다.
본 발명자들은 이러한 실정을 감안하여 예의 검토한 결과, 특정의 아미노티아졸 유도체가 우수한 소화관 개선작용을 가지며, 또한 부작용을 경감하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성되었다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
Figure pct00002
[식중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬카르보닐옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노알킬아미노기를 나타내거나, 또는 R1과 R2가 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R5는 수소원자, 할로겐원자, 또는 저급알킬기를 나타내고; A는 하기 식
Figure pct00003
(식중, R6및 R7는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시(저급알킬)기, 카르복시(저급알킬)기, (저급알콕시)카르보닐(저급알킬)기, 저급알콕시알킬기, 모노- 또는 디(저급알킬)아미노알킬기, 벤젠환에 1개 또는 2개의 저급알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐알킬기, 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 포화 또는 불포화 함질소 복소환을 나타내거나, 또는 R6와 R7가 인접하는 질소원자와 함께 옥소기(O=), 또는 1∼3개의 저급알킬기 또는 히드록시(저급알킬)기로 치환되어 있어도 좋은 포화 또는 불포화 함질소 복소환을 나타낸다)로 표시되는 기, 또는 하기 식
Figure pct00004
(식중, R8및 R9는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 아미노기, 모노-또는 디-(저급알킬)아미노기, 메르캅토기 또는 저급 알킬티오기를 나타내거나, 또는 R8와 R9가 인접하는 탄소원자와 함께 함질소 복소환을 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고; B는 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 이미노기 또는 산소원자를 나타내고; m은 0 내지 4의 정수를 나타내고; B-(CH2)m-A는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노기로 치환되어 있어도 좋은 피페리디닐기, 분지 알킬아미노기 또는 페닐아미노기, 또는 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 피페라지닐기, 피페리디닐기아미노기 또는 피페리디닐알킬아미노기를 나타낸다]로 표시되는 아미노티아졸 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노티아졸 유도체(I) 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노티아졸 유도체(I) 또는 그의 염과 약학적으로허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노티아졸 유도체(I) 또는 그의 염의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노티아졸 유도체(I) 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여함으로서 소화관 운동장해로 인한 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 본 발명 화합물(I)의 제조 중간체인 하기 일반식(II)의 티아졸 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00005
(상기 식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 전술한 바와 같으며, D는 히드록시기 또는 저급알콕시기를 나타낸다)
본 발명에서 "저급"이란 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, "저급알킬기"로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert.-부틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 시클로펜틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기,3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-메틸-1-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기 및 시클로헥실기와 같은 탄소수 1 내지 6(이하, C1-6알킬이라 약칭함)의 직쇄, 분지상 또는 환상 알킬을 들 수 있다. 이들 중, 직쇄 또는 분지상 C1-4알킬기가 바람직하다.
"저급알콕시기"로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert.-부톡시기, 시클로부톡시기, 펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 시클로펜틸옥시기, 헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 이소헥실옥시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-메틸-1-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기 및 시클로헥실옥시기와 같은 탄소수 1 내지 6(이하, C1-6알콕시기라 약칭함)의 직쇄, 분지상 또는 환상 알킬을 들 수 있다. 이들 중, 직쇄 또는 분지상 C1-4알콕시기가 바람직하다.
여기서 사용되는 "할로겐원자"란 불소, 염소, 브롬 또는 요드 원자를 나타낸다.
"저급알킬카르보닐기"란 직쇄, 분지상 또는 환상 C2-7알킬카르보닐기를 나타내고, "저급알킬카르보닐옥시기"란 직쇄, 분지상 또는 환상 C2-7알킬카르보닐옥시기를 나타낸다. 여기서 "저급알킬기"로서는 저급알킬카르보닐기 또는 저급알킬카르보닐옥시기의 저급알킬 부분에서 예시된 것과 같다. 알킬카르보닐기의 바람직한 예로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 및 바레릴기를 들 수 있고, 알킬카르보닐옥시기의 예로서는 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기 및 바레릴옥시기를 들 수 잇다.
"히드록시(저급알킬)기"란 직쇄, 분지상 또는 환상 C1-6히드록시알킬기를 나타내며, 그의 예로서는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시-2-메틸에틸기, 1-히드록시시클로프로필기, 2-히드록시시클로프로필기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 1-히드록시-2,2-디메틸에틸기, 1-히드록시-1,2-디메틸에틸기, 1-히드록시펜틸기, 2-히드록시펜틸기, 3-히드록시펜틸기, 4-히드록시펜틸기, 5-히드록시펜틸기, 2-히드록시-2-메틸부틸기, 3-히드록시-2-메틸부틸기, 4-히드록시-2-메틸부틸기, 2-히드록시-3-메틸부틸기, 3-히드록시-3-메틸부틸기, 4-히드록시-3-메틸부틸기, 2-히드록시-4-메틸부틸기, 3-히드록시-4-메틸부틸기, 4-히드록시-4-메틸부틸기, 1-히드록시시클로펜틸기, 2-히드록시시클로펜틸기, 3-히드록시시클로펜틸기, 1-히드록시헥실기, 2-히드록시헥실기, 3-히드록시헥실기, 4-히드록시헥실기, 5-히드록시헥실기, 6-히드록시헥실기, 2-히드록시-2-메틸펜틸기, 2-히드록시-3-메틸펜틸기, 2-히드록시-4-메틸펜틸기; 2-히드록시-5-메틸펜틸기, 3-히드록시-2-메틸펜틸기, 3-히드록시-3-메틸펜틸기, 3-히드록시-4-메틸펜틸기, 3-히드록시-5-메틸펜틸기, 4-히드록시-2-메틸펜틸기, 4-히드록시-3-메틸펜틸기, 4-히드록시-4-메틸펜틸기, 4-히드록시-5-메틸펜틸기, 5-히드록시-2-메틸펜틸기, 5-히드록시-3-메틸펜틸기, 5-히드록시-4-메틸펜틸기, 5-히드록시-5-메틸펜틸기, 1-히드록시시클로헥실기, 2-히드록시시클로헥실기, 3-히드록시시클로헥실기 및 4-히드록시시클로헥실기를 들 수 있다. 이들 중, 직쇄 또는 분지상 C1-4히드록시알킬기가 특히 바람직하다.
"모노- 또는 디-(저급알킬)아미노기" 란 1개 또는 2개의 직쇄, 분지상 또는 환상 C1-6알킬기로 치환된 아미노기를 의미하며, 그의 예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 펜틸아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 이소펜틸아미노기, tert-펜틸아미노기, 1기,2-디메틸프로필아미노기, 네오펜틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 시클로펜틸아미노기, 헥실아미노기, 1-메틸펜틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, 이소헥실아미노기, 1-에틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 1,2-디메틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2,3-디메틸부틸아미노기, 3,3-디메틸부틸아미노기, 1-메틸-1-에틸프로필아미노기, 1-에틸-2-메틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1,2,2-트리메틸프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 메틸부틸아미노기, 에틸프로필아미노기, 에틸이소프로필아미노기, 에틸부틸아미노기, 프로필이소프로필아미노기, 프로필부틸아미노기 및 이소프로필부틸아미노기를 들 수 있다. 이들 중, 1개 또는 2개의 직쇄 또는 분지상 C1-4알킬기로 치환된 아미노기가 특히 바람직하다.
"모노- 또는 디-(저급알킬)카르보닐아미노기" 란 1개 또는 2개의 직쇄, 분지상 또는 환상 C2-7알킬카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미하며, 그의 예로서는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 시클로프로필카르보닐아미노기, 바레릴아미노기, 이소바레릴아미노기, sec-부틸카르보닐아미노기, 피바로일아미노기, 시클로부틸카르보닐아미노기, 펜틸카르보닐아미노기, 1-메틸부틸카르보닐아미노기, 2-메틸부틸카르보닐아미노기, 이소펜틸카르보닐아미노기, tert-펜틸카르보닐아미노기, 1,2-디메틸프로필카르보닐아미노기, 네오펜틸카르보닐아미노기, 1-에틸프로필카르보닐아미노기, 시클로펜틸카르보닐아미노기, 헥실카르보닐아미노기, 1-메틸펜틸카르보닐아미노기, 2-메틸펜틸카르보닐아미노기, 3-메틸펜틸카르보닐아미노기, 이소헥실카르보닐아미노기, 1-에틸부틸카르보닐아미노기, 2-에틸부틸카르보닐아미노기, 1,1-디메틸부틸카르보닐아미노기, 1,2-디메틸부틸카르보닐아미노기, 1,3-디메틸부틸카르보닐아미노기, 2,2-디메틸부틸카르보닐아미노기, 2,3-디메틸부틸카르보닐아미노기, 3,3-디메틸부틸카르보닐아미노기, 1-메틸-1-에틸프로필카르보닐아미노기, 1-에틸-2-메틸프로필카르보닐아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필카르보닐아미노기, 1,2,2-트리메틸프로필카르보닐아미노기, 시클로헥실카르보닐아미노기, 디아세틸아미노기, 디프로피오닐아미노기, 디부티릴아미노기, 디바레릴아미노기, 디이소바레릴아미노기, 아세틸프로피오닐아미노기, 디이소부티릴아미노기, 아세틸부티릴아미노기, 아세틸이소부티릴아미노기, 아세틸바레릴아미노기, 프로피오닐부티릴아미노기, 프로피오닐이소부티릴아미노기, 프로피오닐바레릴아미노기, 부티릴이소부티릴아미노기, 부티릴바레릴아미노기 및 이소부티릴바레릴아미노기를 들 수 있다. 이들 중, 1개 또는 2개의 직쇄 또는 분지상 C2-5알킬기로 치환된 아미노기가 특히 바람직하다.
"저급알콕시알킬기"로서는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 시클로프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, sec-부톡시메틸기, tert.-부톡시메틸기, 시클로부톡시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 이소펜틸옥시에틸기, 헥실옥시메틸기, 이소헥실옥시메틸기, 시클로펜틸옥시메틸기, 시클로헥실옥시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, 이소부톡시에틸기, sec-부톡시에틸기, tert.-부톡시에틸기, 시클로프로폭시에틸기, 펜틸옥시에틸기, 이소펜틸옥시에틸기, 헥실옥시에틸기, 이소헥실옥시에틸기, 시클로펜틸옥시에틸기, 시클로헥실옥시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시프로필기, 프로폭시프로필기, 이소프로폭시프로필기, 부톡시프로필기, 이소부톡시프로필기, sec-부톡시프로필기, tert.-부톡시프로필기, 시클로프로폭시프로필기, 펜틸옥시프로필기, 이소펜틸옥시프로필기, 헥실옥시프로필기, 이소헥실옥시프로필기, 시클로펜틸옥시프로필기, 시클로헥실옥시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시부틸필기, 프로폭시부틸기, 이소프로폭시부틸기, 부톡시부틸기, 이소부톡시부틸기, sec-부톡시부틸기, tert.-부톡시부틸기, 시클로프로폭시부틸기, 펜틸옥시부틸기, 이소펜틸옥시부틸기, 헥실옥시부틸기, 이소헥실옥시부틸기, 시클로펜틸옥시부틸기 및 시클로헥실옥시부틸기와 같은 C1-6알콕시(C1-6알킬)기를 들 수 있다. 이들 중, C1-4알콕시(C1-4알킬)기가 특히 바람직하다.
"저급알콕시카르보닐알킬기"란 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 이소부톡시카르보닐메틸기, sec-부톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 시클로프로폭시카르보닐메틸기, 펜틸옥시카르보닐메틸기, 이소펜틸옥시카르보닐메틸기, 헥실옥시카르보닐메틸기, 이소헥실옥시카르보닐메틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, 프로폭시카르보닐에틸기, 이소프로폭시카르보닐에틸기, 부톡시카르보닐에틸기, 이소부톡시카르보닐에틸기, sec-부톡시카르보닐에틸기, tert-부톡시카르보닐에틸기, 시클로프로폭시카르보닐에틸기, 펜틸옥시카르보닐에틸기, 이소펜틸옥시카르보닐에틸기, 헥실옥시카르보닐에틸기, 이소헥실옥시카르보닐에틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐에틸기, 시클로헥실옥시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐프로필기, 에톡시카르보닐프로필기, 프로폭시카르보닐프로필기, 이소프로폭시카르보닐프로필기, 부톡시카르보닐프로필기, 이소부톡시카르보닐프로필기, sec-부톡시카르보닐프로필기, tert-부톡시카르보닐프로필기, 시클로프로폭시카르보닐프로필기, 펜틸옥시카르보닐프로필기, 이소펜틸옥시카르보닐프로필기, 헥실옥시카르보닐프로필기, 이소헥실옥시카르보닐프로필기, 시클로펜틸옥시카르보닐프로필기, 시클로헥실옥시카르보닐프로필기, 메톡시카르보닐부틸기, 에톡시카르보닐부틸기, 프로폭시카르보닐부틸기, 이소프로폭시카르보닐부틸기, 부톡시카르보닐부틸기, 이소부톡시카르보닐부틸기, sec-부톡시카르보닐부틸기, tert-부톡시카르보닐부틸기, 시클로프로폭시카르보닐부틸기, 펜틸옥시카르보닐부틸기, 이소펜틸옥시카르보닐부틸기, 헥실옥시카르보닐부틸기, 이소헥실옥시카르보닐부틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐부틸기 및 시클로헥실옥시카르보닐부틸과 같은 C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬)기를 들 수 있다. 이들 중, (C1-4알콕시)카르보닐(C1-4알킬)기가 특히 바람직하다.
"카르복시(저급알킬)기"란 카르복시(C1-6알킬)기를 들 수 있다. 이들 중, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 카르복시프로필기 및 카르복시부틸기와 같은 카르복시(C1-4알킬)기가 특히 바람직하다.
"모노- 또는 디-(저급알킬)아미노알킬기" 란 메틸아미노메틸기기, 메틸아미노에틸기기, 메틸아미노프로필기, 메틸아미노부틸기, 에틸아미노메틸기, 에틸아미노에틸기, 에틸아미노프로필기, 에틸아미노부틸기, 프로필아미노메틸기, 프로필아미노에틸기, 프로필아미노프로필기, 프로필아미노부틸기, 이소프로필아미노메틸기,이소프로필아미노에틸기, 이소프로필아미노프로필기, 이소프로필아미노부틸기, 부틸아미노메틸기, 부틸아미노에틸기, 이소부틸아미노메틸기, 이소부틸아미노에틸기, sec-부틸아미노메틸기, sec-부틸아미노에틸기, tert-부틸아미노메틸기, tert-부틸아미노에틸기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기, 디메틸아미노부틸기, 디에틸아미노메틸기, 디에틸아미노에틸기, 디에틸아미노프로필기, 디프로필아미노메틸기, 디프로필아미노에틸기, 디프로필아미노프로필기, 디이소프로필아미노메틸기, 디이소프로필아미노에틸기, 디이소프로필아미노프로필기, 디부틸아미노에틸기, 디부틸아미노부틸기, 디이소부틸아미노메틸기, 디이소부틸아미노부틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노부틸기, 메틸프로필아미노메틸기, 메틸프로필아미노에틸기, 메틸프로필아미노프로필기, 메틸프로필아미노부틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노에틸기, 메틸이소프로필아미노프로필기, 메틸이소프로필아미노부틸기, 에틸프로필아미노메틸기, 에틸프로필아미노에틸기, 에틸프로필아미노프로필기, 에틸프로필아미노부틸기, 에틸이소프로필아미노메틸기, 에틸이소프로필아미노에틸기, 에틸이소프로필아미노프로필기, 에틸이소프로필아미메틸부틸아미노메틸기, 메틸부틸아미노에틸기, 메틸부틸아미노프로필기, 메틸부틸아미노부틸기, 에틸부틸아미노에틸기, 에틸부틸아미노프로필기, 에틸부틸아미노부틸기, 프로필부틸아미노메틸기, 프로필부틸아미노에틸기, 프로필부틸아미노프로필기, 프로필부틸아미노부틸기, 이소프로필부틸아미노메틸기, 이소프로필부틸아미노에틸기, 이소프로필부틸아미노프로필기, 이소프로필부틸아미노부틸기, 디시클로프로필아미노메틸기, 디시클로프로필아미노에틸기, 디시클로프로필아미노프로필기, 디시클로프로필아미노부틸기, 메틸시클로프로필아미노메틸기, 메틸시클로프로필아미노에틸기, 메틸시클로프로필아미노프로필기, 메틸시클로프로필아미노부틸기, 에틸시클로프로필아미노메틸기, 에틸시클로프로필아미노에틸기, 에틸시클로프로필아미노프로필기, 에틸시클로프로필아미노부틸기, 시클로프로필프로필아미노메틸기, 시클로프로필프로필아미노에틸기, 시클로프로필프로필아미노프로필기, 시클로프로필프로필아미노부틸기, 시클로프로필이소프로필아미노메틸기, 시클로프로필이소프로필아미노에틸기, 시클로프로필이소프로필아미노프로필기, 시클로프로필이소프로필아미노부틸기, 시클로프로필부틸아미노메틸기, 시클로프로필부틸아미노에틸기, 시클로프로필부틸아미노프로필기, 시클로프로필부틸아미노부틸기, 시클로펜틸메틸아미노메틸기, 시클로펜틸메틸아미노에틸기, 시클로펜틸메틸아미노프로필기, 시클로펜틸메틸아미노부틸기, 시클로펜틸에틸아미노메틸기, 시클로펜틸에틸아미노에틸기, 시클로펜틸에틸아미노프로필기, 시클로펜틸에틸아미노부틸기, 시클로펜틸프로필아미노메틸기, 시클로펜틸프로필아미노에틸기, 시클로펜틸프로필아미노프로필기, 시클로펜틸이소프로필아미노메틸기, 시클로펜틸이소프로필아미노에틸기, 시클로펜틸이소프로필아미노프로필기, 시클로펜틸이소프로필아미노부틸기, 시클로펜틸부틸아미노메틸기, 시클로펜틸부틸아미노에틸기, 시클로펜틸부틸아미노프로필기, 시클로펜틸부틸아미노부틸기, 시클로헥실메틸아미노메틸기, 시클로헥실메틸아미노에틸기, 시클로헥실메틸아미노프로필기, 시클로헥실메틸아미노부틸기, 시클로헥실에틸아미노메틸기, 시클로헥실에틸아미노에틸기, 시클로헥실에틸아미노프로필기, 시클로헥실에틸아미노부틸기, 시클로헥실프로필아미노메틸기, 시클로헥실프로필아미노에틸기, 시클로헥실프로필아미노프로필기, 시클로헥실프로필아미노부틸기, 시클로헥실이소프로필아미노메틸기, 시클로헥실이소프로필아미노에틸기, 시클로헥실이소프로필아미노프로필기, 시클로헥실이소프로필아미노부틸기, 시클로헥실부틸아미노메틸기, 시클로헥실부틸아미노에틸기, 시클로헥실부틸아미노프로필기 및 시클로헥실부틸아미노부틸기와 같은 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)기를 들 수 있다. 이들 중, 모노 - 또는 디-(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)기가 특히 바람직하다.
"모노- 또는 디-(저급알킬)아미노알킬아미노기" 로서는 메틸아미노메틸아미노기, 메틸아미노에틸아미노기, 메틸아미노프로필아미노기, 메틸아미노부틸아미노기, 에틸아미노메틸아미노기, 에틸아미노에틸아미노기, 에틸아미노프로필아미노기, 에틸아미노부틸아미노기, 프로필아미노메틸아미노기, 프로필아미노에틸아미노기, 프로필아미노프로필아미노기, 프로필아미노부틸아미노기, 이소프로필아미노메틸아미노기, 이소프로필아미노에틸아미노기, 이소프로필아미노프로필아미노기, 이소프로필아미노부틸아미노기, 부틸아미노메틸아미노기, 부틸아미노에틸아미노기, 이소부틸아미노메틸아미노기, 이소부틸아미노에틸아미노기, sec-부틸아미노메틸아미노기, sec-부틸아미노에틸아미노기, tert-부틸아미노메틸아미노기, tert-부틸아미노에틸아미노기, 디메틸아미노메틸아미노기, 디메틸아미노에틸아미노기, 디메틸아미노프로필아미노기, 디메틸아미노부틸아미노기, 디에틸아미노메틸아미노기, 디에틸아미노에틸아미노기, 디에틸아미노프로필아미노기, 디프로필아미노메틸아미노기,디프로필아미노에틸아미노기, 디프로필아미노프로필아미노기, 디이소프로필아미노메틸아미노기, 디이소프로필아미노에틸아미노기, 디이소프로필아미노프로필아미노기, 디부틸아미노에틸아미노기, 디부틸아미노부틸아미노기, 디이소부틸아미노메틸아미노기, 디이소부틸아미노부틸아미노기, 메틸에틸아미노메틸아미노기, 메틸에틸아미노부틸아미노기, 메틸프로필아미노메틸아미노기, 메틸프로필아미노에틸아미노기, 메틸프로필아미노프로필아미노기, 메틸프로필아미노부틸아미노기, 메틸이소프로필아미노메틸아미노기, 메틸이소프로필아미노에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노부틸아미노기, 에틸이소프로필아미노프로필아미노기, 에틸이소프로필아미노부틸아미노기, 에틸프로필아미노메틸아미노기, 에틸프로필아미노에틸아미노기, 에틸프로필아미노에틸아미노기, 에틸프로필아미노프로필아미노기, 에틸프로필아미노부틸아미노기, 메틸부틸아미노메틸아미노기, 메틸부틸아미노에틸아미노기, 메틸부틸아미노프로필아미노기, 메틸부틸아미노부틸아미노기, 에틸부틸아미노메틸아미노기, 에틸부틸아미노에틸아미노기, 에틸부틸아미노프로필아미노기, 에틸부틸아미노부틸아미노기, 프로필부틸아미노메틸아미노기, 프로필부틸아미노에틸아미노기, 프로필부틸아미노프로필아미노기, 프로필부틸아미노부틸아미노기, 이소프로필부틸아미노메틸아미노기, 이소프로필부틸아미노에틸아미노기, 이소프로필부틸아미노프로필아미노기, 이소프로필부틸아미노부틸아미노기, 디시클로프로필아미노메틸아미노기, 디시클로프로필아미노에틸아미노기, 디시클로프로필아미노프로필아미노기, 디시클로프로필아미노부틸아미노기, 메틸시클로프로필아미노메틸아미노기, 메틸시클로프로필아미노에틸아미노기, 메틸시클로프로필아미노프로필아미노기, 메틸시클로프로필아미노부틸아미노기, 에틸시클로프로필아미노메틸아미노기, 에틸시클로프로필아미노에틸아미노기, 에틸시클로프로필아미노프로필아미노기, 에틸시클로프로필아미노부틸아미노기, 시클로프로필프로필아미노메틸아미노기, 시클로프로필프로필아미노에틸아미노기, 시클로프로필프로필아미노프로필아미노기, 시클로프로필프로필아미노부틸아미노기, 시클로프로필이소프로필아미노메틸아미노기, 시클로프로필이소프로필아미노에틸아미노기, 시클로프로필이소프로필아미노프로필아미노기, 시클로프로필이소프로필아미노부틸아미노기, 시클로프로필부틸아미노메틸아미노기, 시클로프로필부틸아미노에틸아미노기, 시클로프로필부틸아미노프로필아미노기, 시클로프로필부틸아미노부틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노에틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노프로필아미노기, 시클로펜틸메틸아미노부틸아미노기, 시클로펜틸에틸아미노메틸아미노기, 시클로펜틸에틸아미노에틸아미노기, 시클로펜틸에틸아미노프로필아미노기, 시클로펜틸에틸아미노부틸아미노기, 시클로펜틸프로필아미노메틸아미노기, 시클로펜틸프로필아미노에틸아미노기, 시클로펜틸프로필아미노프로필아미노기, 시클로펜틸이소프로필아미노메틸아미노기, 시클로펜틸이소프로필아미노에틸아미노기, 시클로펜틸이소프로필아미노프로필아미노기, 시클로펜틸이소프로필아미노부틸아미노기, 시클로펜틸부틸아미노메틸아미노기, 시클로펜틸부틸아미노에틸아미노기, 시클로펜틸부틸아미노프로필아미노기, 시클로펜틸부틸아미노부틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노에틱아미노기, 시클로헥실메틸아미노프로필아미노기, 시클로헥실메틸아미노부틸아미노기, 시클로헥실에틸아미노메틸아미노기, 시클로헥실에틸아미노에틸아미노기, 시클로헥실에틸아미노프로필아미노기, 시클로헥실에틸아미노부틸아미노기, 시클로헥실프로필아미노메틸아미노기, 시클로헥실프로필아미노에틸아미노기, 시클로헥실프로필아미노프로필아미노기, 시클로헥실프로필아미노부틸아미노기, 시클로헥실이소프로필아미노메틸아미노기, 시클로헥실이소프로필아미노에틸아미노기, 시클로헥실이소프로필아미노프로필아미노기, 시클로헥실이소프로필아미노부틸아미노기, 시클로헥실부틸아미노메틸아미노기, 시클로헥실부틸틸아미노에틸아미노기, 시클로헥실부틸아미노프로필아미노기 및 시클로헥실부틸아미노부틸아미노기와 같은 모노-또는 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노기를 들 수 있다. 이들 중, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노기가 특히 바람직하다.
"페닐알킬기"로서는 벤질기, 펜에틸기, 1-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 1-메틸-1-페닐에틸기, 1-에틸-2-페닐에틸기, 1-페닐부틸기, 2-페닐부틸기, 3-페닐부틸기, 4-페닐부틸기, 1-벤질프로필기, 1-메틸-1-페닐프로필기, 1-메틸-2-페닐프로필기, 1-메틸-3-페닐프로필기, 2-메틸-1-페닐프로필기, 2-메틸-2-페닐프로필기, 2-메틸-3-페닐프로필기 및 1,1-디메틸-2-페닐에틸기와 같은 페닐(C1-6알킬)기를 들 수 있다.
"저급알킬티오기"란 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 시클로프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert.-부틸티오기, 시클로부틸티오기, 펜틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기,이소펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 네오펜틸티오기, 1-에틸프로필티오기, 시클로펜틸티오기, 헥실티오기, 1-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 이소헥실티오기, 1-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 1-메틸-1-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1,2,2-트리메틸프로필티오기 및 시클로헥실티오와 같은 C1-6알킬티오기를 들 수 있다. 이들 중, C1-4알킬티오기가 바람직하다.
"함질소 포화 복소환"이란 환계에 질소원자를 1개 이상 함유하는 5∼7원환의 포화 복소환을 의미한다. 바람직한 예로서는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노 및 티오몰포리노와 같은 1개 또는 2개의 질소원자와 0 또는 1개의 산소 또는 황원자를 함유하는 5∼6원환의 포화 복소환기를 들 수 있다.
"함질소 불포화 복소환"이란 환계에 질소원자를 1개 이상 함유하는 5∼7원환의 불포화 복소환을 의미한다. 바람직하기로는 1∼4개의 질소원자와 0 또는 1개의 산소 또는 황원자를 함유하는 5∼6원환의 불포화 복소환기이다. 그의 구체예로서는 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 디히드로피리딜 및 테트라히드로피리딜기를 들 수 있다.
"분지상 알킬아미노기"란 분지상 C2-6알킬아미노기를 들 수 있으며, 구체예로서는 이소프로필아미노기, sec-부틸아미노기 및 이소부틸아미노기를 들 수 있다.
"피페리디닐알킬아미노기"란 피페리디닐(C1-6알킬)아미노기, 더 구체적으로는 피페리디닐메틸아미노기 및 피페리디닐에틸아미노기를 들 수 있다.
본 발명 화합물(I)에서, R1, R2및 R3의 하나가 저급 알콕시기, 니트로기 또는 포르밀아미노기이고, 다른 2개가 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬카르보닐옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기 및 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노알킬아미노기로부터 선택된 화합물이 바람직하다. R6및 R7으로 표시되는 함질소 복소환기로서는 피페리디닐기, 피페라지닐기 및 피리딜기가 특히 바람직하다.
R6및 R7가 인접한 질소원자와 함께 형성하는 함질소 복소환기로서는 함질소 포화 복소환기가 바람직하고, 특히, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이소옥사졸리디닐 및 몰포리노기가 바람직하다.
R8및 R9가 인접한 탄소원자와 함께 형성하는 함질소 포화 복소환기로서는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기가 특히 바람직하다.
일반식(I)에서, R1, R2및 R3의 하나가 저급 알콕시기, 니트로기 또는 포르밀아미노기이고, 다른 2개가 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬카르보닐옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(저급알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기 및 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노알킬아미노기로부터 선택되고; R4가 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며; R5가 수소원자, 할로겐원자, 또는 저급 알킬기이며; A가 -N(R6)R7(여기서, R6및 R7은 전술한 바와 같다)를 나타내고; B가 저급알킬기로 치환되어도 좋은 이미노기를 나타내고; m은 2∼4의 정수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
더욱이, 일반식(I)에서, R1, R2및 R3의 하나가 저급 알콕시기, 니트로기 또는 포르밀아미노기이고, 다른 2개가 수소원자, 히드록시기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택되고; R4및 R5가 수소원자를 나타내고; B가 저급알킬기로 치환되어도 좋은 이미노기를 나타내고; m은 2∼4의 정수를 나타내고; A가 -N(R6)R7(여기서, R6및 R7은 전술한 바와 같다)를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물(I) 및 이 화합물의 제조중간체(II)는 통상의 방법에 따라 염으로 변환할 수 있다. 본 발명 화합물(I) 및 이 화합물의 제조중간체(II)의 염으로서는 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염 및 요드화수소산염과 같은 무기산과의 산부가염, 또는 아세트산, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염,말레인산, 푸말산염, 젖산, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 및 에탄술폰산염과 같은 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물(I) 및 이 화합물의 제조중간체(II)의 수화물과 같은 각종 용매화물을 포함한다.
본 발명 화합물(I)은 때때로 프로톤 호변이성체, 특히 이민-엔아민 호변이성체를 나타낸다. 이와 같은 호변이성체의 예를 들면 다음과 같다.
Figure pct00006
본 발명 화합물(I) 및 이 화합물의 제조중간체(II)는 그의 기본 골격이나 기의 특징을 고려하여 각종의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하, 그의 대표적인 제조법 (A 및 B)을 나타낸다. 여기서, 제조법 A 및 제조법 B의 어느 제법 및 그들에 준하는 제법을 사용하여도 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
제조법 A:
Figure pct00007
(식중, X는 p-니트로페녹시기 등의 탈리기, 할로겐원자 또는 히드록시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, A, B, D, m은 전술한 바와 같다)
이하, 각 공정별로 상세히 설명한다.
공정 Al:
식(III)로 표시되는 화합물과 식(IV)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 티아졸 유도체(II)를 제조할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 알카리금속 탄산염, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아민피리딘 등의 피리딘류의 존재하, 또는 염기의 비존재하에서 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 벤젠계 용매 등, 반응에 영향을 미치지 않는 용매중, 또는 무용매중에서 행한다. 이 반응은 통상, 실온 내지 가온하에서 행할 수 있다.
화합물(III)의 X가 히드록시기인 경우, 본 반응은 p-니트로페녹시기 또는 할로겐과 같은 반응성이 큰 치환체로 통상의 방법에 따라 변환한 후, 수행할 수 있다.
또한, 티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 하나가 아미노기 또는 저급알킬치환아미노기인 경우에는 화합물(III)의 아미노기를 보호한 후에 본 반응을 수행하고, 이어서 본 반응후 또는 다음 공정 A2 반응후 탈보호하거나; 또는 니트로기를 함유하는 화합물(III)을 사용하여 본 반응을 수행하고, 이어서 본 반응후, 또는 공정A2 반응후 환원하여 니트로기를 아미노기로 변환한다.,
티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 하나가 히드록시기인 경우에는 히드록시기를 함유하는 것 대신에 알콕시기를 함유하는 화합물(III)을 사용할 수 있다. 이 경우에는, 본 반응 또는 다음 공정 A2 반응후에 피리딘 염산염, 삼브롬화 붕소, 아세트산 중의 브롬화수소산 용액의 용액, 접촉환원 등을 사용하여 탈알킬화 반응을 통하여 알콕시기를 히드록시기로 변환된다.
티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 하나가 저급알킬카르보닐옥시기인 경우에는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 상기에서 제조된 것으로 R1, R2, R3의 어느 하나가 히드록시기를 함유하는 본 발명 화합물에 작용시킨다.
티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 하나가 할로겐 원자, 히드록시기 또는 니트로기인 경우에는 아질산염과 강산을 아미노 함유 화합물(III)에 작용시켜 디아조늄염으로 변환하고, 이어서 생성 디아조늄염을 각종 치환반응 (샌드마이어법, 가터만 반응, 쉬이만 반응)에 의해 각종 치환체로 변환한다. 이 조작은 본 반응후에 또는 다음 A2공정 후에 수행할 수 있다.
공정A2
공정A1에서 얻은 티아졸 유도체(II)를 화합물(V)와 반응시킴으로서, 또한 필요에 따라 다시 N-치환반응을 행함으로서 본 발명 화합물(I)을 얻을 수 있다. 반응은 공정A1과 동일하게 수행한다.
티아졸 유도체(II)의 D가 히드록시기인 경우, 통상의 방법으로 p-니트로페녹시기 또는 할로겐원자 등, 반응성이 높은 치환기로 변환한 후, 본 반응을 행할 수 있다.
본 발명 화합물(I)에 다시 N-치환반응 또는 O-치환반응을 행함으로서 다른 본 발명의 화합물(I)로 유도할 수 있다. N-치환반응으로서는 모노알킬화, 디알킬화, 아미드화 등 공지의 방법을 들 수 있으며, 예를 들면 포름산 또는 수소화붕소화합물 등의 환원제와 포름알데히드, 아세트알데히드, 글리옥살 등의 알데히드 또는 무수 아세트산 등의 산무수물을 병용하는 반응, 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 사용하는 반응, 알킬할라이드를 사용하는 반응, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐 또는 저급알킬술피닐 또는 할로겐 원자와 같은 탈리기를 함유하는 화합물을 사용하는 반응, 알데히드 또는 케톤을 작용시켜 이민체로 한 후, 수소화붕소화합물 등을 사용하는 환원반응 또는 팔라듐탄소 등을 촉매로 하여 사용하는 수소첨가반응 또는 이들의 반응의 조합하여 적의 행할 수 있다. 또한, 알킬할라이드를 사용하는 N-치환반응에 있어서, 프탈이미드기가 치환되어 있는 알킬할라이드를 사용하는 경우에는 메틸아민 등의 염기에 의해 프탈이미드기를 아미노기로 변환한 후(가브리엘 합성), 이 아미노기에 대하여 다시 N-치환반응을 행하는 것이 가능하다.
O-치환반응은 알킬화 또는 아실화와 같은 공지의 방법에 의해 수행할 수 있다. 필요에 따라, 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 사용하는 반응 또는 알킬 할라이드를 사용하는 반응 또는 이들 반응의 조합에 따라서 O-치환반응을 수행하는 것도 가능하다.
또, 화합물(V)는 시판의 것을 사용하던가, 필요에 따라 전술한 N-치환반응을 조합함으로서 제조할 수 있다.
제조법 B
Figure pct00008
(식중, X, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, D 및 m은 전술한 바와 같다)
공정 B1
화합물(VI)은 아미노티아졸 유도체(IV)와 화합물(V)를 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 반응은 공정A2와 동일하다.
공정 B2
공정 B1에서 얻어진 화합물(VI)과 화합물(III)을 반응시킴으로서 본 발명 화합물(I)로 유도할 수 있다. 반응은 공정 A1과 동일하게 한다.
또, 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 것이 아미노기 또는 (저급알킬)치환아미노기인 경우에는 화합물(III)의 아미노기를 보호한 후 본 반응을 행하고, 그런 다음, 탈보호함으로서 제조하거나; 또는 니트로 함유 화합물(III)을 사용하여 수행하고, 이어서 본 반응후 또는 공정 A2에서 반응후 환원함으로서 니트로기를 아미노기로 변환할 수 있다.
티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 것이 히드록시기인 경우, 히드록시기 함유 화합물(III) 대신에 알콕시기 함유 화합물(III)을 사용하는 것이 가능하다. 알콕시기 함유 화합물(III)을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 유도체를 제조하고, 이어서 피리딘 염산염, 삼브롬화붕소, 아세트산중의 브롬화수소산 용액의 용액을 사용하는 탈알킬화 또는 접촉 환원에 의해 본 반응 또는 공정 A2에서의 반응시켜 알콕시기를 히드록시기로 변환할 수 있다.
티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 것이 알킬카르보닐옥시기인 경우, 상기에서 얻어진 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 것이 히드록시기인 화합물에 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
티아졸 유도체(II) 또는 본 발명 화합물(I)의 R1, R2, R3의 어느 것이 할로겐원자, 히드록시기 또는 니트로기인 경우, 아질산염 및 강산을 아미노기 함유 화합물(III)에 작용시켜 디아조늄염으로 한 후, 생성 디아조늄염을 치환반응(샌드마이어법, 가터만 반응, 쉬이만 반응)에 의해 각종 치환체로 변환할 수 있다. 이 방법은 본 반응후 또는 공정A2의 반응후에 수행할 수 있다.
전술한 제조법 A 및 B에서 제조한 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 염의 형태로 제조할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(I)은 후술하는 바와 같은 우수한 소화관 운동개선작용을 가지며, 또한 안정성이 높기 때문에, 각종 소화관 운동장해의 예방, 치료 등에 유용하다. 소화관운동장해로 인한 증상 및 질환의 예로서는 상복부 불쾌감, 오심, 구토, 가슴앓이, 식욕부진, 상복부통, 복부팽만감, 만성위염, 역류 식도염, 위절제 수술 후유증 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(I)은 제약상 허용되는 보조제를 배합하여 경구투여용 또는 비 경구투여등 제제로 할 수 있다. 경구투여 등 제제로서는 본 발명 화합물(I)을 적당한 첨가제, 예컨대 락토오즈, 만니톨, 옥수수전분, 결정 셀루로오즈 등의 부형제, 셀루로오즈 유도체, 아리비아검, 젤라틴 등의 결합제, 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 등의 붕괴제, 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제 등을 적의 사용함으로서 정제, 산제, 과립제, 캅셀제로 할 수 있다. 또한, 이들 고형제제를 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 아세테이트 숙시네이트, 셀루로오즈 아세테이트 프탈레이트, 메타아크릴레이트 코폴리머 등의 피복용 기제를 사용하여 장용성 제제로 할 수 있다. 비경구투여용 제제로서는 예컨대, 물, 에탄올, 글리세린, 관용의 계면활성제 등을 조합하여 주사용 액제로 또는 좌제용 기제를 사용하여 좌제로 할 수 있다.
본 발명 화합물(I)의 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 투여기간에 따라 다르나, 통상, 경구투여의 경우에는 0.1∼2,000 mg/일, 바람직하기로는1∼300mg/일의 투여범위에서 1일 1∼3회 나누어 투여한다.
(위장관 운동 항진작용)
수컷 개(체중 9∼10kg)의 위유문전정부 및 십이지장에 포오스 트랜스듀서(F-121S; Star Medical)를 만성적으로 봉착했다[Itoh, Z. et al., Am. J. Dig. Dis., 22, 117-124(1977)]. 먹이(30 g/kg, Gaines meal; 아지노모토 제네널 푸드스 제)를 준 후, 2시간후의 식후기에서 시험을 수행했다. 각 트랜스듀서에서 얻어진 수축신호를 증폭(RTA-1200; 니혼고덴 제)하고, 레코오더 및 컴퓨터상에 기록했다.
유문전정부에서의 수축파와 수축기선에 의해 얻어지는 면적을 해석 프로그램(DSSFFT, V. 21; 니혼고덴 제)에 의해 적분하고, 운동계수를 산출했다. 피험약제를 생리식염수에 용해하고, 정맥내 투여했다.
결과는 하기 식에 의해 계산하고, 운동계수율로서 표 1에 나타냈다.
Figure pct00009
Figure pct00010
(독성시험)
4∼5 주령의 ICR계 마우스를 1군 3마리로 하여 사용했다. 각 실시예 화합물을 5% 아라비아검 액에 현탁한 후, 각각 500 mg/kg을 경구투여하여 1주간 관찰한 바, 어느 투여군에서도 사망예는 없었다.
실시예:
이하, 참고예, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸
2-아미노-4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸 21.3 g을 메틸렌클로라이드 100 mℓ에 현탁하고, 3,4-디메톡시벤조일클로라이드 24.8 g, 트리에틸아민 25.3 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.15 g을 가하고, 2시간 환류했다. 반응액을 방냉후, 메틸렌클로라이드를 감압 증류하고, 잔류물에 물 1000 mℓ를 가하고, 석출한 결정을 여과하고, 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 30.3 g을 얻었다. 수율: 73%.
Figure pct00011
참고예 2
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸
3,4-디메톡시벤조일클로라이드 대신에 2,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드를 사용하는 것 이외는 참고예 1과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 222.9 - 231.0 ℃
Figure pct00012
참고예 3
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(히드록시카르보닐)-1,3-티아졸
참고예 2에서 얻은 2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 15 g을 메탄올 100 mℓ에 현탁하고, 수산화나트륨 8.19 g을 물 100mℓ에 용해한 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 1N 염산으로 산성으로 하고, 석출한 결정을 여과하여 표기 화합물 9.2 g을 얻었다. 수율 66%.
Figure pct00013
참고예 4
2-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸
2-아미노-4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸 대신에 2-(N-메틸아미노)-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸을 사용하는 이외는 참고예 1과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00014
참고예 5
2-[N-메틸아미노)-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
2-(N-메틸아미노)-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 2.5 g을 N,N-디메틸에틸렌디아민 3.5 g에 용해하고, 100℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 이소프로필알코올중에 붓고, 석출한 결정을 여과하여 표기 화합물 1.68 g을 얻었다. 수율: 51.5%.
MS(EI, m/z): 228(M+)
IR(KBr) ㎝-1: 3395, 3198, 3104, 2824, 1657
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.27(6H,s), 2.50(2H,t), 2.97(3H,d), 3.49(2H,m),
5.37(1H,br), 7.60(1H,s), 7.46(1H,br).
참고예 6
2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 아세트산염
참고예 2에서 얻어진 2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 18.2 g에 피리딘 클로라이드 17.5 g, 피리딘 3.93 g 및 N,N-디메틸포름아미드 150 mℓ를 가하고, 6시간 환류했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 석출한 결정을 모으고, 물로 세정하고, 감압하 농축했다. 이렇게 얻어진 결정을 아세트산으로 재결정하여 표기 화합물 14.3 g을 얻었다. 수율: 70%.
Figure pct00015
실시예 1
2-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산 염
(제조법 A)
참고예 4에서 얻어진 2-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 8.41 g과 N,N-디메틸에틸렌디아민의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 방냉한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)로 정제하여 표기 화합물의 유리염기 7.8 g을 얻었다. 얻어진 화합물을 말레인산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다. 수율: 82%.
Figure pct00016
(제조법 B)
참고예 5에서 얻은 2-(N-메틸아미노)-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 1.68 g과 p-니트로페닐 3,4-디메톡시페닐벤조에이트 2.23 g을 140℃ 에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름에 용해하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 건조했다. 용매를 증류하고, 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 표기 화합물의 유리염기 675 mg을 얻었다. 얻어진 화합물을 제법 1과 동일하게 말레인산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 2
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
참고예 1에서 얻은 2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 8 g과 에틸렌디아민 14.3 g의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압하 증류하고, 잔사에 메탄올 50 mℓ를 가하여 석출된 결정을 여과하여 모아서 표기 화합물의 유리염기 6.5 g을 얻었다. 얻어진 화합물을 염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다. 수율: 78%.
Figure pct00017
참고예 1∼5에서 얻은 화합물을 적의 선택하여 실시예 1 및 2의 방법에 준하여 아래에 나타낸 실시예 3∼21의 화합물을 제조했다.
실시예 3
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00018
실시예 4
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(1-이미다졸릴에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00019
실시예 5
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00020
실시예 6
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 7
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 푸말산염
Figure pct00023
실시예 8
2-[N-(2,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00024
실시예 9
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00025
실시예 10
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00026
실시예 11
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 12
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[N-메틸-N-(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00029
실시예 13
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00030
실시예 14
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필-N-에틸아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00031
실시예 15
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-메틸아미노]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00032
실시예 16
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 17
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(2-이소옥사졸리닐)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00035
실시예 18
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00036
실시예 19
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-(에톡시카르보닐메틸)-N-이소프로필]아미노에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00037
실시예 20
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-(히드록시카르보닐메틸)-N-이소프로필]아미노에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00038
실시예 21
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 푸말산염
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 22
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-(1-피페라지닐)에틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
참고예 1에서 얻은 2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 10.0 g과 2-(1-피페라지닐)에틸아민 15.4 g의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 증류하고, 잔류물에 메탄올 10 mℓ를 가했다. 석출한 결정을 여과하여 모으고, 말레인산염으로 변환하고, 메탄올로 재결정하여 표제 화합물 12.2 g을 얻었다. 수율: 77%.
Figure pct00041
실시예 23
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
실시예 22에서 얻은 유리 염기형태의 화합물 2.0 g을 포름산 30 mℓ에 용해했다. 생성 용액에 35% 포름알데히드 950 mg을 가하고, 80℃에서 1 시간 교반했다. 방냉한 후, 반응 혼합물을 감압하 증류하고, 잔류물에 에탄올 20 mℓ를 가한 후,4N-염산-디옥산 용액을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 모으고, 메탄올로 재결정하여 표제 화합물 1.6 g을 얻었다. 수율: 59%.
Figure pct00042
실시예 24
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-[4-(2-히드록시에틸]-1-피페라지닐]에틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸 3염산염
실시예 22에서 얻은 유리 염기형태의 화합물 2.0 g을 메탄올 30 mℓ에 현탁했다. 생성 현탁액에 40% 글리옥살 수용액 1.4 g을 가하고, 실온에서 3 시간 교반했다. 빙냉한 후, 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 400 mg을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 50 mℓ를 가하고, 클로로포름과 메탄올의 혼액으로 추출하고, 유기층을 2N 염산으로 세정했다. 수층을 탄산칼륨을 가하여 알카리성으로 하고, 클로로포름과 메탄올의 혼액으로 추출하고, 몰리큘러 시이브로 건조한 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름 : 에탄올 = 20:1)로 정제하고, 얻어진 화합물을 에탄올 20 mℓ에 용해하고, 이어서 4N-염산-디옥산 용액을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 모으고, 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 650 mg을 얻었다. 수율: 27%.
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 25
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-[(2-티아졸리디니덴)이미노]에틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸
실시예 2에서 얻은 유리 염기형태의 화합물 5 g과 2-메틸티오티아졸린 5.7 g의 혼합물을 150℃에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 메탄올 50 mℓ를 가했다. 석출한 결정을 여과하여 표제 화합물 3.63 g을 얻었다. 수율: 58%.
Figure pct00045
실시예 25의 방법에 준하여 실시예 26~28의 화합물을 얻었다.
실시예 26
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-[(2-피롤리디니덴)이미노]에틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸 요드화수소산염
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 27
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-[(2-옥사졸리디니덴)이미노]에틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00048
실시예 28
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-[(2-이미다졸리디니덴)이미노]에틸아미노카르보닐]-1,3-티아존 염산염
Figure pct00049
실시예 29
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(4-디메틸아미노부틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
참고예 1에서 얻은 화합물 5 g에 1,4-부탄디아민 13.1 g을 가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 증류하고, 잔류물에 물을 가했다. 생성 혼합물을 클로로포름과 메탄올의 혼액으로 추출하고, 몰리큘러 시이브로 건조했다. 용매를 증류하여 2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(4-아미노부틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸을 얻었다.
그런 다음, 이렇게 얻어진 화합물을 포름산 45 mℓ에 용해했다. 빙냉하, 35% 포름알데히드 수용액 2.3 g을 가하고, 1시간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하 증류하고, 잔류물을 중탄산나트륨으로 중화하고, 클로로포름과 메탄올의 혼액으로 추출했다. 추출액을 몰리큘러 시이브를 통해 건조하고, 용매를 감압하 증류했다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 유리염기의 형태로 1.0 g 얻었다. 이 화합물을 2염산염으로 변환하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00050
실시예 30
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐]-1,3-티아졸
N,N-디메틸포름아미드 10 mℓ에 수소화나트륨 278 mg을 현탁시켰다. 생성 현탁액에 N,N-디메틸아미노에탄올 620 mg을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 별도로 2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(히드록시카르보닐)-1,3-티아졸 1.57 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 mℓ에 현탁하고, 카르보닐 디이미다졸 827 mg을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 상기 2가지의 혼합물을 합하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 석출한 결정으로 여과하여 모았다. 이렇게 얻어진 결정을 이소프로필 알코올로 재결정하여 표기 화합물 1.4 g을 얻었다. 수율: 74%.
Figure pct00051
실시예 30의 방법에 준하여 실시예 31∼33의 화합물을 얻었다.
실시예 31
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00052
실시예 32
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00053
실시예 33
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00054
3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 대신에 상응하는 3치환 벤조일클로라이드를 사용하여 참고예 1과 동일하게 하여 중간체를 제조하고, 다시 실시예 2의 방법에 준하여 실시예 34∼41의 화합물을 얻었다.
실시예 34
2-[N-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00055
실시예 35
2-[N-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00056
실시예 36
2-[N-(2-브로모-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00057
실시예 37
2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00058
실시예 38
2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
참고예 6에서 얻은 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 아세트산 염 15.4 g과 디이소프로필에틸렌디아민 26.9 g의 혼합물을 120℃에서 아르곤기류하, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 증류하고, 잔류물에 클로로포름을 가해 희석하고, 물로 세정하였다. 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 11.7 g을 얻었다. 수율: 69%.
Figure pct00059
또한, 표기 화합물 11.7 g을 이소프로필 알코올에 용해하고, 염산 개스를 빙냉하에 불어넣었다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 이소프로필 알코올과 물의 혼액으로 재결정하여 표기 화합물의 염산염 14.0 g을 얻었다.
실시예 39
2-[N-(4,5-디메톡시-2-디메틸아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00060
실시예 40
2-[N-(4,5-디메톡시-2-메틸벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00061
실시예 41
2-[N-(4,5-디메톡시-2-아세틸아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00062
실시예 42
2-[N-(벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00063
실시예 43
2-[N-(2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00064
실시예 44
2-[N-(3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00065
실시예 45
2-[N-(3-클로로벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00066
실시예 46
2-[N-(4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00067
실시예 47
2-[N-(2,3-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00068
실시예 48
2-[N-(2-히드록시-3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00069
실시예 49
2-[N-(4-히드록시-3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 50
2-[N-(4-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00072
실시예 51
2-[N-(2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00073
실시예 52
2-[N-(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 53
2-[N-(3,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00076
실시예 54
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1, 3-티아졸 2염산염
Figure pct00077
실시예 55
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00078
실시예 56
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00079
실시예 57
2-[N-(4-히드록시-3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00080
실시예 58
2-[N-(3-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 59
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-2-피리딜아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00083
실시예 60
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(1-피롤리딜)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00084
실시예 61
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(1-피페리딜)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00085
실시예 62
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(2-피롤리돈-1-일)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00086
실시예 63
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(2-피페리돈-1-일)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00087
실시예 64
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-구아니디노에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00088
실시예 65
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[2-[3-(1-메틸티오우레이도)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00089
실시예 66
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[3-(1,2-디메틸)티오우레이도]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00090
실시예 67
2-[N-(2,3,4-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00091
실시예 68
2-[N-(2,3,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00092
실시예 69
2-[N-(2,3,6-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 70
2-[N-(2,4,6-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00095
실시예 71
2-[N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 푸말산염
Figure pct00096
실시예 72
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-시클로프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 73
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-tert-부틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00099
실시예 74
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(3-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00100
실시예 75
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 76
2-[[N-메틸-N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00103
실시예 77
2-[[N-메틸-N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00104
실시예 78
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디-n-프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00105
실시예 79
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디-n-부틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00106
실시예 80
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소부틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 81
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디시클로헥실아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00109
실시예 82
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00110
실시예 83
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00111
실시예 84
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필-N-n-부틸아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00112
실시예 85
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-5-클로로-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00113
실시예 86
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-5-메틸-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00114
실시예 87
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-메톡시-N-메틸아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00115
실시예 88
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-2-메톡시에틸-N-이소프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00116
실시예 89
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2말레인산염
Figure pct00117
실시예 90
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-(3,4-디메톡시벤질)-N-이소프로필아미노]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00118
실시예 91
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-이소프로필아미노]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 92
2-[N-(2-에톡시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00121
실시예 93
2-[N-(4,5-디메톡시-2-이소프로필벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00122
실시예 94
2-[N-(4,5-디에톡시-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 푸말산염
Figure pct00123
Figure pct00124
실시예 95
2-[N-(2-벤질옥시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00125
실시예 96
2-[N-(2-히드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00126
실시예 97
2-[N-(2-히드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00127
실시예 98
2-[N-(2-히드록시-3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00128
실시예 99
2-[N-(2-히드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 100
2-[N-(4-히드록시-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00131
실시예 101
2-[N-(4-히드록시-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00132
실시예 102
2-[N-(4-히드록시-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00133
실시예 103
2-[N-(4-히드록시-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00134
실시예 104
2-[N-(4-히드록시-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00135
실시예 105
2-[N-(4-히드록시-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00136
실시예 106
2-[N-(5-히드록시-2,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00137
실시예 107
2-[N-(4,5-디히드록시-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00138
실시예 108
2-[N-(2,4-디히드록시-5-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00139
실시예 109
2-[N-(2-아세틸옥시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
실시예 38에서 얻은 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염을 무수 아세트산 10.5 mℓ에 현탁하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 톨루엔 100 mℓ를 가하여 석출된 결정을 여과하여 모으고, 건조하여 표기 화합물 3.33 g을 얻었다. 수율: 91%.
Figure pct00140
실시예 110
2-[N-(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00141
실시예 111
2-[N-(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00142
실시예 112
2-[N-(2-브로모-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00143
실시예 113
2-[N-(4,5-디메톡시-2-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00144
실시예 114
2-[N-(2-아미노-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00145
실시예 115
2-[N-(4,5-디메톡시-2-플루오로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00146
실시예 116
2-[N-(4-아미노-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 푸말산염
Figure pct00147
실시예 117
2-[N-(2,5-디메톡시-4-포르밀아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00148
실시예 118
2-[N-(4-아세틸아미노-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00149
실시예 119
2-[N-(2,5-디메톡시-4-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 120
2-[N-(4-브로모-2,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00152
실시예 121
2-[N-(4-브로모-2-히드록시-5-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00153
실시예 122
2-[N-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00154
실시예 123
2-[N-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00155
실시예 124
2-[N-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00156
실시예 125
2-[N-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00157
실시예 126
2-[N-(4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00158
실시예 127
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-[(2-티아졸리디니덴)이미노]에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00159
실시예 128
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[2-(1-이미다졸릴)에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00160
실시예 129
2-[N-(4-아미노-2-히드록시-5-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00161
실시예 130
2-[N-(4-포르밀아미노-2-히드록시-5-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00162
실시예 131
2-[N-(2-메톡시-4-메틸-5-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00163
실시예 132
2-[N-(2,4-디메톡시-5-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00164
실시예 133
2-[N-(5-아미노-2,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00165
실시예 134
2-[N-(5-포르밀아미노-2,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00166
실시예 135
2-[N-(5-아세틸아미노-2,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 136
2-[N-(4-메톡시-3-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00169
실시예 137
2-[N-(3-아미노-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00170
실시예 138
2-[N-(3-포르밀아미노-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00171
실시예 139
2-[N-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00172
실시예 140
2-[N-(3-메톡시-4-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00173
실시예 141
2-[N-(4-아미노-3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00174
실시예 142
2-[N-(4-포르밀아미노-3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 푸말산염
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 143
2-[N-(4-아세틸아미노-3-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00177
실시예 144
2-[N-(4-아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00178
실시예 145
2-[N-(4-포르밀아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00179
실시예 146
2-[N-(4-아세틸아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00180
실시예 147
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[1-(4-디메틸아미노)피페리디닐]카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00181
실시예 148
2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-4-[1-(4-메틸피페라지닐)]카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00182
실시예 149
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[(2-디메틸아미노-1-메틸)에틸]아미노]카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00183
실시예 150
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[(4-디메틸아미노페닐)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00184
실시예 151
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[4-(1-메틸피페리디닐)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 152
2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-[[[2-(1-메틸피페리디닐)메틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00187
실시예 153
2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)옥시카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00188
실시예 154
2-[N-(2-메톡시-3,4-메틸리덴디옥시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00189
실시예 155
2-[N-[2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-4,5-디메톡시벤조일]아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 3염산염
Figure pct00190
실시예 156
2-[N-(3-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00191
실시예 157
2-[N-(3-아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00192
실시예 158
2-[N-(3-포르밀아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00193
실시예 159
2-[N-(3-아세틸아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00194
실시예 160
2-[N-(4-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00195
실시예 161
2-[N-(4-아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00196
실시예 162
2-[N-(4-포르밀아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00197
실시예 163
2-[N-(4-아세틸아미노벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 164
2-[N-(5-포르밀아미노-2-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00200
실시예 165
2-[N-(5-아미노-2-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00201
실시예 166
2-[N-(5-아세틸아미노-2-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00202
실시예 167
2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)-N-메틸아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00203
실시예 168
2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[[N-(2-디이소프로필아미노에틸)-N-메틸]아미노카르보닐]-1,3-티아졸 말레인산염
Figure pct00204
실시예 169
2-[N-(2,5-디히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 2염산염
Figure pct00205
실시예 170
2-[N-(2-메톡시-4-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00206
실시예 171
2-[N-(5-클로로-4-포르밀아미노-2-메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸
Figure pct00207
실시예 172
2-[N-(3-니트로벤조일)아미노]-4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 염산염
Figure pct00208
참고예 1∼6 및 실시예 1∼172에서 얻은 화합물의 구조식 및 융점을 하기 표에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00209
참고예 5
Figure pct00210
융점 : 85.7 내지 86.7℃
[표 2]
Figure pct00211
Figure pct00212
[표 3]
Figure pct00213
[표 4]
Figure pct00214
[표 5]
Figure pct00215
Figure pct00216
[표 6]
Figure pct00217
Figure pct00218
[표 7]
Figure pct00219
Figure pct00220
[표 8]
Figure pct00221
Figure pct00222
[표 9]
Figure pct00223
Figure pct00224
[표 10]
Figure pct00225
Figure pct00226
[표 11]
Figure pct00227
[표 12]
Figure pct00228
Figure pct00229
[표 13]
Figure pct00230
제제예 1
Figure pct00231
상기 성분을 균일하게 혼합하고, 7.5% 히드록시프로필셀루로오즈 수용액 200 mℓ를 가하고, 압출하고, 조립기에서 직경 0.5 mm 스크린을 사용하여 과립으로 하고, 곧 마루메라이저에 의해 환으로 한 후, 건조하여 과립제로 하였다.
제제예 2
Figure pct00232
상기 성분을 균일하게 혼합하고, 단발 타정기로 직경 7.5 mm의 펀치로 1정 당 200 mg의 정제로 하였다.
제제예 3
Figure pct00233
Figure pct00234
상기 처방으로 통상의 방법에 따라 주사제로 하였다.
본 발명의 화합물은 소화관 운동을 현저히 항진시킴으로서 소화관 운동 장해를 개선하고, 더욱이 높은 안정성을 나타냄으로 각종 소화운동 장해의 예방, 치료 등에 유용하다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)
    Figure pct00235
    [식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 다른 것으로서 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, C1-6알킬카르보닐옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노기를 나타내던가, 또는 R1과 R2는 함께 메틸렌옥시기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고; R5는 수소원자, 할로겐 원자, 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고; A는 하기식
    Figure pct00236
    (식중, R6및 R7은 동일 또는 다른 것으로서 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 히드록시(C1-6알킬)기, 카르복시(C1-6알킬)기, C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬)기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, 벤젠환상에 1 또는 2개의 C1-6알콕시기가 치환되어 있어도 좋은 페닐C1-6알킬기, 환상을 구성하는 질소원자를 1개 이상 포함하는 5∼7원환의 포화 또는 불포화 복소환식기, 또는 탄소수 1∼6의 알킬기가 치환된 환상을 구성하는 질소원자를 1개 이상 포함하는 5∼7원환의 포화 또는 불포화 복소환식기를 나타내던가, 또는 R6과 R7이 인접하는 질소 원자와 함께, 옥소기(O=), 1∼3개의 탄소수 1∼6의 알킬기 또는 히드록시(C1-6알킬)기가 치환되어 있어도 좋은 환상을 구성하는 질소원자를 1개 이상 포함하는 5∼7원환의 포화 또는 불포화 복소환식기를 형성한다)로 표시되는 기, 또는 하기 식
    Figure pct00237
    (식중, R8및 R9은 동일 또는 다른 것으로서 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노기, 메르캅토기 또는 탄소수 1~6의 알킬티오기를 나타내던 가, 또는 R8과 R9가 인접하는 탄소원자와 함께 환상을 구성하는 질소원자를 1개 이상 포함하는 5∼7원환의 포화 또는 불포화 복소환식기를 형성한다)로 표시되는 기를 나타내고; B는 이미노기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기가 치환된 이미노기 또는 산소원자를 나타내고, m은 0∼4의 정수를 나타내고; B-(CH2)m-A는 피페리디닐기, 분지상 C1-6알킬아미노기, 페닐아미노기 또는 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노기가 치환된 피페리디닐기, 분지상 C1-6알킬아미노기, 페닐아미노기, 또는 피페라지닐기, 피페리디닐아미노기, 피페리디닐C1-6알킬아미노기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기가 치환된 피페라지닐기, 피페리디닐아미노기, 피페리디닐C1-6알킬아미노기를 형성하여도 좋다.)]로 표시되는 아미노티아졸유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1, R2및 R3중 1개가 탄소수 1∼6의 알콕시기, 니트로기 또는 포르밀아미노기이며, 나머지 2개가수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, C1-6알킬카르보닐옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기 및 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노기로부터 선택된 아미노티아졸유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1, R2및 R3중 1개가 탄소수 1∼6의 알콕시기, 니트로기 또는 포르밀아미노기이며, 나머지 2개가 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, C1-6알킬카르보닐옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기 및 모노 - 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노기로부터 선택된 것이며; R4가 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며; R5가 수소원자, 할로겐 원자, 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며; A가-N(R6)R7(R6및 R7은 전술한 바와 같다)를 나타내고; B가 탄소수 1∼6의 알킬기가 치환되어 있어도 좋은 이미노기를 나타내고; m은 2∼4의 정수인 아미노티아졸유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1, R2및 R3중 1개가 탄소수 1∼6의 알콕시기, 니트로기 또는 포르밀아미노기이며, 나머지 2개가수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 할로겐 원자로부터 선택된 것이며; R4및 R5가 수소원자이며; B가 탄소수 1∼6의 알킬기가 치환되어 있어도 좋은 이미노기이며; m은 2∼4의 정수이며; A가 -N(R6)R7(R6및 R7은 전술한 바와 같다)인 아미노티아졸유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항의 어느 1항 기재의 아미노티아졸 유도체(I) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 소화관운동장해의 예방 및 치료제.
  6. 제 5항에 있어서, 상복부부정수소, 오심, 구토, 가슴앓이, 식욕부진, 복통, 복부 팽만감, 만성위염, 역류성식도염 및 위절제후 증후군의 예방 및 치료제인 의약.
  7. 제 1항 내지 제 4항의 어느 1항 기재의 아미노티아졸 유도체(I) 또는 그의 염 및 의약용 담체를 함유하는 소화관운동장해의 예방 및 치료용 의약 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상복부 부정수소, 오심, 구토, 가슴앓이, 식욕부진, 복통, 복부 팽만감, 만성위염, 역류성 식도염 및 위절제후 증후군의 예방 및 치료용인 의약 조성물.
  9. 하기 일반식(II)
    Figure pct00238
    [식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 다른 것으로서 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, C1-6알킬카르보닐옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노기, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카르보닐아미노기, 포르밀아미노기 또는 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노기를 나타내던가, 또는 R1과 R2는 함께 되어 메틸렌옥시기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고; R5는 수소원자, 할로겐 원자, 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고; D는 히드록시기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타낸다.]로 표시되는 티아졸유도체 또는 그의 염.
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