NO151462B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151462B NO151462B NO792254A NO792254A NO151462B NO 151462 B NO151462 B NO 151462B NO 792254 A NO792254 A NO 792254A NO 792254 A NO792254 A NO 792254A NO 151462 B NO151462 B NO 151462B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- nitro
- converted
- benzodiazepine
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 3-n-butyloxycarbonyl-5-(2-fluorophenyl)-7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102200073741 rs121909602 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- XFVPZJMXRNBHLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl dirazepate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=CC=C1Cl XFVPZJMXRNBHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1,4-benzodiazepinderivater som i 3-stilling bærer en alkoksykarbonylsubstituent.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel
hvor
1*2 betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 3 til 10 karbonatomer,
R 3 betyr et hydrogenatom eller et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, og R. betyr et hydrogenatom eller et halogenatom, særlig klor, eller en nitrogruppe.
Disse forbindelser viser en betydelig virkning på sentralnervesystemet. Deres verdi ligger særlig i kinetikken i deres virkning, som forlenger deres aktivitet.
Forbindelsene fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med formel (I) hvor R_ betyr en metyl- eller etyl-gruppe, hvis fremstilling er beskrevet i tidligere patenter, og særlig i fransk patent 1.497.456.
Amidet med formel (II) fremstilles fra forbindelsene med formel (I) hvor R,, er CH^ eller C2H5' ved innvirkning av ammoniakk i alkoholisk oppløsning,
i
Estréne med formel I kan derefter fremstilles fra amidet med formel (II) ved de følgende fremgangsmåter:
Prosess A
i
Hvis ;R^ er forskjellig fra nitro, kan amidet (II) omdannes til det tilsvarende nitril (III) ved dehydratisering og særlig ved <p>ppvarmning med trifenylfosfin i et passende --f oppløsningsmiddel. Nitrilet, ved behandling med alkoholen R20H
i nærvær av hydrogenklorid i et vannfritt medium, gir hydrokloridet av iminoeteren (IV). Sistnevnte isoleres og behandles derefter med vandig eddiksyre ved forhøyet temperatur for å danne esteren med formel (I).
j
, i
I
i
Prosess B
Uavhengig av betydningen av R^, er det mulig å omdanne amidet (II) direkte til esteren med formel (I) ved innvirkning av alkoholen;R„OH i nærvær av tørr hydrogenklorid i et vannfritt oppløsningsmiddel, som kan være alkoholen selv anvendt i overskudd eller kan være et inert oppløsningsmiddel så som kloroform.
Prosess C
Forbiindelsene med formel (I) hvor R. betyr hydrogen,
kan omdannes jtil forbindelser med formel (I) hvor R^ er N02
ved nitrering utført ved innvirkning av kaliumnitrat eller et annet alkalimetallnitrat i svovelsyre ved lav temperatur.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Metode A
a) 3- karboksamido- 5-( 2- klorfenyl)- 7- klor- 2- okso- 2, 3- dihydro-1, 4- benzodiazepin (CM 7196) 10 g 3-etoksykarbonyl-5-(2-klorfenyl)-7-klor-2-okso-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin oppløses i 200 ml av en metanolisk ammoniakkoppløsning inneholdende 13,6 g ammoniakk i 100 ml metanol, og blandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes, og det faste residuum opptas i metanol og f raf Utreres.
Man får krystaller (7 g), sm.p.: 260°C.
b) 3- cyano- 5-( 2- klorfenyl)- 7- klor- 2- okso- 2, 3- dihydro- l, 4-benzodiazi epin (CM 7197)
En blanding av 5,5 g av amidet erholdt ovenfor og
8,3 g trifenylfosfin i en blanding av oppløsningsmidler omfattende 30 ml dioksan og 27 ml karbontetraklorid oppvarmes i 3 timer ved 80°C. Blandingen inndampes derefter til tørrhet i vakuum, og residuet kromatograferes på silikagel, idet eluering utføres med en blanding av metylenklorid og petroleter.
Man får krystaller (2,5 g), sm.p.: 254°C.
i
c) 3- neopentyloksykarbonyl- 5-( 2- klorfenyl)- 7- klor- 2- okso-2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin (CM 7303)
4 g av nitrilet fremstilt i henhold til b) oppløses
i 60 ml 2,2-dimetyl-l-propanol. Oppløsningen avkjøles til 0°C, og hydrogenkloridgass bobles inn i 30 minutter. Oppløsningen får derefter stå i 48 timer ved omgivelsestemperatur, hvorefter 300 ml vannfri eter tilsettes. Iminoeter-hydrokloridet fra-fUtreres og vaskes med vannfri eter. Det faste stoff opptas i 150 ml 50%ig vandig eddiksyre, og blandingen omrøres i 1 time. Det faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra eter. Vekt: 2 g; sm.p. 190°C.
Eksempel 2
Metode B
3- neopentyloksykarbonyl- 5- fenyl- 7- klor- 2- okso- 2, 3- dihydro-1, 4- benzodiazepin (FJ 429)
10 g 3-karboksamido-5-fenyl-7-klor-2-okso-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin oppløses i 400 ml tørr kloroform. 100 ml neopentylalkohol tilsettes, og oppløsningen mettes ved å boble tørr hydrogenklorid inn i den. Reaksjonsblandingen får stå
60 timer ved omgivelsestemperatur og helles derefter i isvann.
Den ekstraheres med kloroform, og den organiske oppløsning vaskes
med vann og tørres over natriumsulfat, inndampes til tørrhet og kromatograferes på silikagel. Man får et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol.
Vekt: 5 g, sm.p. 185°C.
Eksempel 3 i
Metode C
3- neopentyloksykarbonyl- 5-( 2- fluorfenyl)- 7- nitro- 2- okso- 2, 3- dihydro-1, 4- benzodiazepin (CM 7362)
5 g 3-neopentyloksykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-l;4-benzodiazepin oppløses i 20 ml konsentrert svovelsyre, og reaksjonsblandingen avkjøles til -6°C. Ved denne temperatur tilsettes en oppløsning av 2 g kaliumnitrat i 10 ml konsentrert svovelsyre. Temperaturen holdes derefter i 10 minutterjved +5°C, og blandingen helles i vann. Den ekstraheres méd eter, og den organiske fase tørres over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra absolutt etanol. Sm.p.: 180°C.
Andre forbindelser med formel I som er fremstilt ved
i
en av de tre metoder A, B eller C, er oppsummert i den følgende tabell I.
I
i
I
Forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er i besittelse av interessante virkninger på sentralnervesystemet og særlig sedative og/eller angstdempende og/eller hypnotiske virkninger. Valget av radikalene R,, i de alkoholer som karboksylgruppen i 3-stilling er forestret med,
gjør det dessuten mulig å forlenge varigheten av disse forbindelsers virkning.
De jnye forbindelser ble underkastet farmakologiske undersøkelser for å bestemme deres virkning på sentralnervesystemet, i
De forskjellige undersøkelser som produktene er underkastet, er beskrevet nedenfor.
I alle tilfeller ble de undersøkte forbindelser administrert oralt.
1) Spontan aktografi
i
Dyrene anbringes i individuelle bur gjennom hvilke
det går to lysstråler som treffer to fotoelektriske celler.
Under bevegelsen bryter dyrene (mus) strålene og forårsaker
en registrering på impulstellerene.
For en gitt dose av et produkt som undersøkes,
uttrykkes variasjonene i bevegeligheten hos de behandlede dyr i prosent i forhold til sammenligningsdyrene.
EDjj0 er den dose av prøveforbindelsen som øker den spontane bevegelse hos musene med 50%.
2) Antikonvulsiv virkning i forhold til pentetrazol
Ved administrering intraperitonealt i en dose på
125 mg/kg forårsaker pentetrazol dødelige kramper hos 100% av de behandlede mus. Prøveforbindelsene administreres oralt 45 minutter før injeksjonen aV pentetrazol. De aktive produkter hindrer eller forsinker fremkomsten av krampetrekninger og gjør det under passende betingelser mulig for prøvedyrene å overleve. Resultatene er uttryket som EDC^, dvs. den dose som
bO
beskytter 50% av dyrene.
3) Angstdempende virkning:
Anordningen består av et parallellepipedisk kammer
hvor gulvet er dannet av 4 metallplater med likt overflateareal. Forsøkslederen kan forårsake en spenningsforskjell som resulterer
i en strøm med intensitet 0,35 mA med;en varighet på 0,2 sek.,
mellom hvert platepar. Hver gang en mus passerer fra en plate til en annen, får den et elektrisk sjokk.
De angstdempende midler forårsaker en likegyldighet overfor disse elektriske sjokk, og de behandlede dyr passerer derfor oftere fra en plate til en annen enn hva sammenligningsmusene gjør. 45 minutter efter administrering av prøveforbindelsen anbringes de 1 minutt i kammeret og antall mottatte støt måles og sammenlignes med antall støt som sammenligningsmusene har fått.
Resultatene uttrykkes som en terskeldose, dvs. den minimumsdose som frembringer en betydelig økning i det antall støt som de behandlede dyr får sammenlignet med sammenligningsdyrene.
Resultatene oppnådd ved disse forsøk med de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er oppsummert i tabell II nedenfor. Som en sammenligning angir den samme tabell resultatene oppnådd med et kjent produkt (kodenummer 4279, for hvilken
R3 = H, R4 = Cl og R2= .
4) Narkose
Den hypnotiske virkning av forsøksforbindelsene anslås
ved deres evne til å forsterke narkose forårsaket av barbiturater.
Prøveforbindelsen administreres oralt til en gruppe
mus 60 minutter før administrering av en dose pentobarbitol som er utilstrekkelig til å forårsake hypnose (20 mg/kg administrert intraperitonealt). Dyrene observeres, og narkose beregnes på grunnlag av det antall dyr som mister den såkalte "righting reflex". ediqo er ^en ^ose av Prøveforbindelsen som forårsaker
tap av "righting re f lex" hos alle de behandlede dyr.~N "
De oppnådde resultater er gjengitt i tabell II nedenfor.
"i
5) Undersøkelse av varigheten av forbindelsenes virkning
For å undersøke varigheten av forbindelsenes virkning
ble undersøkelsen av antikonvulsiv virkning overfor pentetrazol gjentatt, idet man varierte tiden mellom administrering av prøveforbindelsen og injisering av pentetrazol.
For hver av disse tider bestemmes ED^Q i mg/kg, og på
denne måte 'er det mulig å bestemme aktiviteten av forbindelsen som en funksjon av tiden.
De oppnådde resultater (ED^q) med forskjellige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell III nedenfor.
Som en sammenligning er det i samme tabell tatt med resultatene oppnådd med en kjent forbindelse (kodenummer 4279, for hvilken R-j^ = R3 = H, R4 = Cl og R2 = .
i
Disse resultater viser at de undersøkte forbindelser
har både en langvarig virkning og en viss forsinkelse av inntreden av maksimal virkning, fordi ED^0 ved 6 timer er nesten alltid lavere enn ED5Q ved 1 time.
Videre har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen generelt en lav giftighet. Disse forbindelser kan således anvendes på mennesker for behandling av neuropsykiske forstyrrelser så som angst, depressive tilstander og angstnevroser. De kan også anvendes til behandling av søvnløshet.
Den aktive forbindelse er til stede i de passende former for oral, parenteral eller endorektal administrering, f.eks.
dråper, sirup, granuler, pastiller, piller, stikkpiller eller
injiserbare oppløsninger.
Posologien, som kan variere avhengig av den tilstand som
skal behandles, kan være mellom 5 og 150 mg pr. dag for en voksen.
Som et eksempel er det mulig å fremstille piller som inneholder:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan
således anvendes i farmasøytiske preparater sammen med en passende mengde av et forlikelig, farmasøytisk godtagbart bæremiddel.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-l,4-benzodiazepiner med den generelle formel
hvor 1*2 betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 3 til 10 karbonatomer, R3 betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, og R. betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis klor, eller nitro, ...karakterisert ved at en forbindelse med formelen- ■
hvor R_ og R^ er som ovenfor angitt, og R er metyl eller etyl, omsettes med ammoniakk i en alkoholisk oppløsning, og derefter a) når R^ i utgangsmaterialet ikke er nitro, omdannes amidet til det tilsvarende nitril ved dehydratisering, nitrilet omdannes til iminoeter-hydrokloridet ved innvirkning av hydrogenklorid i nærvær av alkoholen R2OH, og iminoeteren omdannes derefter til en ester med formel (I) ved innvirkning av eddiksyre, eller b) omdannes det dannede amid til en ester med formel I ved omsetning med en alkohol med formelen R20H i et vannfritt medium i nærvær av hydrogenklorid,
og eventuelt c) omsettes en forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen med et alkalimetallnitrat i svovelsyre ved lav temperatur for å danne en forbindelse hvor R4. er nitro.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
3-n-butyloksykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)-7-klor-2-okso-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er n-butyl, R^ er fluor, og R^ er klor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
3-isobutyloksykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)-7-klor-2-okso-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er isobutyl,
Rg er fluor, og R^ er klor.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for- fremstilling åv /<1> r --3-neopentyloksykarbonyl-5-(2-klorfenyl)-7-nitro-2-okso-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er
neopentyl, R^ er klor, og R. er eller omdannes til nitro.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO792254A NO151462C (no) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO792254A NO151462C (no) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792254L NO792254L (no) | 1981-01-07 |
| NO151462B true NO151462B (no) | 1985-01-02 |
| NO151462C NO151462C (no) | 1985-04-17 |
Family
ID=19884955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792254A NO151462C (no) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO151462C (no) |
-
1979
- 1979-07-06 NO NO792254A patent/NO151462C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO151462C (no) | 1985-04-17 |
| NO792254L (no) | 1981-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0801651B1 (de) | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester | |
| EP0027214A1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren therapeutische Verwendung | |
| EP0059391A1 (de) | Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2609486C2 (no) | ||
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| CH619953A5 (en) | Process for the preparation of diazepine derivatives | |
| NO159170B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazin-forbindelser. | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| NO151462B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinderivater | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives | |
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| EP0135770A2 (de) | Imidazobenzodiazepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen | |
| US3573324A (en) | 2,3,4,5,10,10a-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3374225A (en) | Aminobenzodiazepine compounds and methods | |
| US3573323A (en) | 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
| US3894025A (en) | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds | |
| US3595874A (en) | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols | |
| US3905956A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
| JPH08502027A (ja) | 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癇の処置のためのベンゾジアゼピン類及び組成物 | |
| DE2900017A1 (de) | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP1532105B1 (en) | Anthranyl derivatives having an anticholecystokinin activity (anti-cck-1), a process for their preparation, and pharmaceutical use thereof | |
| US3153082A (en) | 2-amino-benzophenones |