JPH08502027A - 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癇の処置のためのベンゾジアゼピン類及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（I）（ここに、Ｒは水素、ＣＨ₃ＣＨ₂−、ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂−、または（ａ）である）で示されるイミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。これら化合物およびその医薬的に許容される塩は抗パニックおよび抗てんかん活性を有している。

Description

【発明の詳細な説明】 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癲の処置のためのベンゾジアゼピ ン類及び組成物発明の背景 不安病（Anxiety Disorders） 伝統的なベンゾジアゼピン類（ＢＺＤｓ）及びそれらの同族体は、３０年以上 、一般的な不安を救済するための選択薬であったが、パニック病（panic disord ers）の処置には使用されなかった。最近、いわゆる「高能力」ＢＺＤｓ（アル プラゾラム、クロナゼパム、ブレタゼニル）が、抗パニック薬としての効果を有 する薬である可能性を示す実験において、伝統的なＢＺＤ´ｓとは区別され得る ことが、一般に報告された。Ｇｉｕｓｔｉら、J．Pharmacol．Exper．Therapeut ics 257:1062-68(1991)。 精神病の診断法及び統計的なマニュアル、第３編（ＤＭＳ III）（1980）は、 不安／神経症を次のサブタイプに分類している。一般的な不安、パニック病及び 強迫病。多数の行動手順が、一般的な不安に対する薬の作用を予想するために使 用され、成功しているが、パニック病及び強迫的挙動に対する薬作用を研究する ための、比較できる行動モデルは無い。ＧＡＢＡ受容体に対する薬作用の抗パニ ック能力を予想する、ラットにおける単純な行動試験が開発された。この試験に おいては、のどが乾いたラットにおける飲水のパラダイムの急性の罰せられた抑 圧［ボーゲル（Vogel）試験］が、使用され、不安緩解特性を有する低能力のＢ ＺＤｓである、ジアゼパム、ゾルピデム、アルピデム及びミダゾラムと、パニッ ク病の処置において効果的な、高能力のＢＺＤｓであるアルプラゾラム、クロナ ゼパム及びブレタゼニルとを分別した。ボーゲル試験は、その葛藤パラダイムに おいて、動物に使用して、不安緩解性の特性又は不安を生じる特性を薬か有する 可能性を確かめることができる。ボーゲル試験がペンチレンテトラゾール（ＰＴ Ｚ）処置と併用される場合は、「前葛藤（proconflict）試験」と呼ばれ、薬の 抗パニッ ク能力を確かめるために使用できる。ＰＴＺが使用されると、ＧＡＢＡ_A受容体 の機能を減じるので、ボーゲル試験の抗パニックＢＺＤ薬に対する感受性がより 高くなる。 ヒトにおいては、ＰＴＺの副次的痙攣（subconvulsant）の用量が、激しい不 安及び切迫した破滅の感じ、パニック攻撃の行動症候群の暗示を生じさせる。従 って、葛藤及び前葛藤（ＰＴＺ−促進された葛藤）パラダイムの両方におけるボ ーゲル試験は動物モデルとして、ＧＡＢＡ_A受容体に薬が作用し、反応抑制を減 じる寄与を評価するために使用される。一連のＢＺＤｓ及びそれらの同族体を前 葛藤パラダイムにおいて評価すると、抗パニックＢＺＤｓであるアルプラゾラム 、クロナゼパム及びブレタゼニルの能力及び効果が、不安緩解性ＢＺＤリガンド である、ジアゼパム、ゾルピデム、アルピデム及びミダゾラムの能力及び効果に 勝っていることが分かる。 ジアゼパム、ミダゾラム、アルピデム及びゾルピデムは、同様の能力及び効果 を有し、用量に依存して、葛藤及び前葛藤反応に拮抗し、抗−前葛藤指標は１に 近かった。一方、１，４−ＢＺＤであるクロナゼパム、トリアゾロ １，４−Ｂ ＺＤであるアルプラゾラム及びイミダゾロ １，４−ＢＺＤであるブレタゼニル も、用量に依存して、葛藤行動のしきい値を増加するが、ＰＴＺによって誘導さ れた前葛藤効果に対する拮抗においては、有意に、より高能力であった。これら の薬は抗−前葛藤指標が１０に近かった。抗−前葛藤指標値と、ＰＴＺ−誘導痙 攣の防御能を含む、他の行動反応を引き起こすＢＺＤｓの用量との間には関連性 はないので、より高い抗−前葛藤指標から、ＢＺＤｓの特別なクラスに対して抗 パニック作用が予想される。特発性の精神運動性癲癇 特発性の精神運動性癲癇（てんかん）の処置におけるベンゾジアゼピン類（ク ロナゼパム及びジアゼパム）の重要性は広く認識されている。実際、ベンゾジア ゼピン類は、「選択薬」であり、実質的に致死率及び罹病率を減少させ、また、 多分、癲癇の状態が確立される前に、連続的な発作が終了する結果となることが 多い［J．Overweg，D．C．Binnie：「ベンゾジアゼピン類」中の「神経病におけ る ベンゾジアゼピン類」、「分子生物学から臨床プラクティスまで」、E．Costa（ 編集）、Ravan Press，New York，pp．339-347，1983］。 ＧＡＢＡ電気伝達性痙攣性病とベンゾジアゼピン類の抗痙攣活性との間の関係 は直接的である［Haefelyら、「ベンゾジアゼピン類の神経薬理学」、「シナプ スの機構及び作用の神経の基礎」、「ベンゾジアゼピン類」中、「分子生物学か ら臨床プラクティスまで」、E．Costa（編集）、Ravan Press，New York，pp．2 1-66，1983参照］。ＧＡＢＡ_A受容体に対するそれらの分子作用のために、ベン ゾジアゼピン類の癲癇における最も顕著な効果は、発作の活性を生じることが証 明されていることがよく知られており、力強いＧＡＢＡ電気性フィードバック回 路を含む体系において起こる。理論上、ベンゾジアゼピン類は、小脳扁桃／海馬 状隆起領域に源を発する異常な放電によって引金を引かれた爆発性精神運動性発 作の傾向を制限する選択薬である。実験上は、ジアゼパム及びクロナゼパムは、 ラットの小脳扁桃の「点火」（周期的な電気的剌激）の結果である発作の進展を 防ぐ強力な試薬である。しかし、迅速に耐性が進展するために、臨床的メインテ ナンス治療に対するクロナゼパム及びジアゼパムの評価は、非常に低い。耐性は 、薬の能力が、経時的に、種々の、既知の及び不知の生物学的理由により、効果 を失うこととして知られている。したがって、同じ効果を達成させるためには、 薬の用量を経時的に増加しなければならない。ベンゾジアゼピン類は、それらの 意図する効果に対する有効性を経時的に減じる耐性の進展が結果として生じるこ とが知られている。本発明は、上記のことを念頭に完成された。従って、低い耐 性傾向を有し、失調症を起こす原因となる鎮静作用が低い、効果的な抗−癲癇ベ ンゾジアゼピン類の探索は、長年、癲癇の処置における重要な目標であった。 米国特許第４，２８０，９５７号は、他の多数の化合物と共に本発明の化合物 を一般的に論じているが、本発明化合物の明確な開示を含まず、それらが抗パニ ック効果に関して予想外に優れているという議論も、低い耐性プロフィールに関 して予想外に優れているという議論も含んでいない。本発明の概要 本発明は、薬理学的に活性な、イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジ アゼピン−３−カルボキサミド化合物に関する。これらの化合物は、高い抗パニ ック指数を有する部分的なアゴニストであり、不安病及び癲癇の処置に有用であ る。 これらの化合物の化学構造式は、次式Ｉ、 （式中、Ｒは、水素、ＣＨ₃ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂−、 で表されるか又はそれらの医薬的に許容される塩である。本発明の好ましい具体 例は、式Ｉ中、Ｒが水素であるか又はＣＨ₃ＣＨ₂−である化合物である。図面の簡単な説明 図１は、６−（２−ブロモフェニル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５ −ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと比較したジアゼパム の抗痙攣効果に対する、慢性投与時の耐性進展を示している。 ・ジアゼパム用量、８８μｍｏｌ／Ｋｇ、経口投与、１日に３回；▽６−（２ −ブロモフェニル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−カルボキサミド）用量２．７μｍｏｌ／Ｋｇ）経口投与、 １日に３回。 ★ｐ＜０．０１ダンネット（Ｄｕｎｎｅｔ）試験対対照。ｙ軸は、試験された 化合物の保護作用を打ち負かすために必要とされるビクカリン（bicucalline） の用量（μｍｏｌ／Ｋｇ i．v．）を示している。Ｘ軸は、処置日数を示してい る。 好ましい具体例の詳しい説明 本発明は、薬理学的に活性な、イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジ アゼピン−３−カルボキサミド化合物に関する。これらの化合物は、高い抗パニ ック指数を有する部分的なアゴニストであり、パニック病及び癲癇の処置に有用 である。 これらの化合物の化学構造式は、次式Ｉ） （式中、Ｒは、水素、ＣＨ₃ＣＨ₂−、ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ−、 で表されるか又はそれらの製薬的に許容される塩である。本発明の好ましい具体 例は、式Ｉ中、Ｒが水素であるか又はＣＨ₃ＣＨ₂−である化合物てある。 この開示において使用される場合には、「低級アルキル」という用語は、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの様な、直鎖の、環状の及び 分枝鎖の（Ｃ₁−Ｃ₄）炭化水素ラジカルを包含する。 「低級アルケニル」という用語は、オレフィン２重結合を含み、３から５の炭 素原子を有する、直鎖の又は分枝した鎖の炭素水素ラジカルを意味する。 「ハロゲン」という用語は、ハロゲンの４つの型の全て、すなわち、塩素、臭 素、フッ素及びヨウ素を含んで使用されている。 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機の及び有機の医薬的に許容され る酸との塩を含んで使用される。式Ｉの化合物と塩を形成できる酸の例としては 、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンス ルホン酸などがある。このような塩は、先行技術及び塩の形態にする化合物の性 質を考慮すれば、本分野の当業者には非常に容易に製造できる。 上記の式Ｉの化合物は、以下の図式的な合成方法が例示である種々の合成ルー トに従って調製できる。 式Ｉの化合物は、図式１に概略された様に合成できる。別に示されていない限 り、Ｒは、上記に述べたのと同じ意味を有する。図式１における反応及び反応条 件と同様のものは周知である［例えば、Sternbachら、J．Org．Chem.，27:3788- 96（1962）及び米国特許第４，２８０，９５７号を参照］。 アミノベンゾフェノン（式II）は、両方とも市販されている４−フルオロアニ リンと２−ブロモベンゾイル クロリドとの、塩化亜鉛の存在下における反応及 びそれに続く酸加水分解によって得られる。 アミノベンゾフェノンは、適切な溶媒中、室温において、ハロアセチル ハラ イドとの反応により、ハロアセチル誘導体（式III）へ転換された。 式IIIの化合物は、既知の工程、例えば、式IIIの化合物を適切な溶媒中にて、 液体アンモニアと還流し、次にエタノール及び酢酸の混合物中にて加熱還流する ことによる環化反応を行うことにより、式IVのジアゼピノンに転換される。 ラクタム（式IV）を、ｔ−ブチルアルコールのアルカリ塩の様な、強塩基の存 在下に、ジエチル クロロホスフェート用いたＯ−ホホリレーション（phophory lation）により活性化し、またｔ−ブチルアルコールのアルカリ塩の様な、強塩 基の存在下に、エチル イソシアノ−アセテートのアニオンと縮合して、イミダ ゾールエステル（式Ｖ）を製造した。このエステルの酸加水分解により、対応す る酸（Ｒ¹＝Ｈ）が得られた。 式Ｉのアミドは、酸（式Ｖ）を、メチレン クロリド中に、ホスホラス ペン タクロリドと反応させ、次にイン ジツ系において、過剰のアンモニア又は適切 なアミンで処理することにより得られた。 図式１ ラクタム（式IV）の合成の別法は、以下の図式２に示される。 アミノベンゾフェノニミン（式VI）は、無水塩化アルミニウム及びボロン ト リクロリドの存在下、４−フルオロアニリン及び２−ブロモベンゾニトリルを、 窒素下に加熱還流して反応させることにより得られた。この反応は、適切な溶媒 、例えば、トルエン及び１，２−ジクロロエタンの混合物中において行うことが できる。 アミノベンゾフェノニミンは、式VIを、メタノール中、グリシン メチル エ ステル ハイドロクロリドと共に還流することにより、グリシン メチル エス テル誘導体（式VII）に変換された。 式VIIの化合物は、式VIIを、トルエンの様な適切な溶媒中、ｐ−トルエンスルホ ン酸モノハイドレートと共に還流することによって、式IVのジアゼピノンに変換 された。 図式２ 式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される付加塩は、抗−不安試薬及び抗 癲癇試薬として有用であり、経口的に、静脈内に又は筋肉内に投与できる。本発 明によって企画される様に、式Ｉの化合物及びはそれらの医薬的に許容される酸 付加塩は、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、最も好ましくは、約０．２ｍｇから約 ２ｍｇを含む、種及び個々の要求に合わせた投与量である、医薬投与剤形として 具体化できる。 式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、内部に、例えば非経口的 に、又は腸に、伝統的な医薬投与剤形において、医薬的に許容される担体と共に 投与できる。例えば、それらは、水、ゼラチン、スターチ、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、植物油などの様な伝統的な液体の又は固体の担体内に、医薬的 に許容されるプラクティスにより、混入して、錠剤、エリキシル剤、カプセル剤 、溶液剤、乳化剤などを製造できる。 以下の実施例は、本発明の例示であり、本発明を限定するものではない。全て の温度は、摂氏度で表されている。室温とは、２０゜−２３℃の間の温度を表す 。 実施例１ （２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブルモフェニル）メタノン 塩化亜鉛２０ｇ（０．１５ｍｏｌ）及び２−ブロモベンゾイル クロリド５０ ｇ（０．２３ｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで加熱した。４−フルオロアニリン １３ｇ（０．１２ｍｏｌ）を、２分以上かけて加え、混合物の温度を１６０℃ま で上げた。次に、この混合物を、加熱し、２１０−２２０℃において３時間撹拌 した。１４０℃まで冷却後、熱い３Ｎ塩酸２００ｍＬを注意して加えた。この混 合物を撹拌し、５分間加熱還流し、水相を残渣から捨てた。この操作を２回繰り 返した。残渣を酢酸２００ｍＬ中に溶解し、３Ｎ塩酸１００ｍＬ及び濃硫酸１０ ｍＬで処理して混合物を生成した。 この混合物を撹拌しながら、４８時間、加熱還流し、次に氷上に注ぎ、エーテ ルで抽出した。得られたエーテル抽出物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し 、乾燥し、蒸発した。この残渣をトルエンを用いて、シリカゲル３００ｇ上のク ロマトグラフィーを行った。黄色の生成物を含むフラクションを集め、蒸発し、 上 記の式を有する黄色のレジン１２．６ｇを得た。分析のために、黄色のレジンの サンプルをエーテル／ヘキサンから結晶化し、エタノール／ヘキサンから再結晶 化して、融点６４−６６℃の黄色結晶を得た。 実施例２ ２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ブロモベンゾイル）−４−フルオロフェニル］ アセトアミド 塩化メチレン５０ｍＬ中の（２−アミノ−５−フルオローフェニル）（２−ブ ロモフェニル）メタノン２．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和重炭酸ナト リウム溶液５０ｍＬを用いて層にした。ブロモアセチル ブロミド１．３５ｍＬ （１５ｍｍｏｌ）をその有機層に加え、混合物を室温において１５分間撹拌した 。有機層を分離し、乾燥し、蒸発した。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化し 、上記の式を有し、融点１１０−１１４℃である生成物３．８５ｇを得た。分析 のために、生成物のサンプルをエーテル／ヘキサンから再結晶化して、融点１１ ３−１１５℃の無色結晶を得た。 実施例３ ５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（２Ｈ）−オン 塩化メチレン１５０ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−［（２−ブロモ−ベンゾイル） −４−フルオロフェニル］アセトアミド１５ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液にアンモ ニア溶液２５０ｍＬを加えた。１８時間、撹拌及び還流した後、アンモニアを蒸 発させた。残渣を水で洗浄し、塩化メチレン層を乾燥し、蒸発した。残渣を、酢 酸７ｍＬを含むエタノール２００ｍＬ中で、２時間、加熱還流した。溶媒を蒸発 し、残渣を塩化メチレン／エタノールから結晶化し、上記の式を有する生成物１ ０ｇを得た。分析のために、生成物のサンプルをテトラヒドロフラン／エタノー ルから再結晶化して、融点１９４−１９６℃を得た。 実施例４ （２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブロモフェニル）メタンイミン トルエン７．２Ｌ及び１，２−ジクロロエタン２．７Ｌの混合物中の４−フル オロ−アニリン６６８．１ｇ（６．０１２ｍｏｌ）の溶液に、窒素下において、 無水塩化アルミニウム４７７．７ｇ（３．５８３ｍｏｌ）を加えた。混合物を１ ５分間、撹拌し、キシレン中のボロン トロクロリドの１．０Ｍ溶液３．０Ｌ（ ３．０ｍｏｌ）を、１５分間以上かけて加えた。次に、トルエン１．０Ｌ中の２ −ブロモベンゾニトリル５４５．１ｇ（２．９９５ｍｏｌ）の溶液を１度に加え た。混合物を窒素下に、２０時間加熱還流し、次に、冷却し、砕いた氷、濃水酸 化アンモニウム６．８Ｌ及び塩化メチレン８．０Ｌの上に注いだ。６．０Ｎ水酸 化カリウム水溶液６．８Ｌを、激しく撹拌しながら、徐々に加えた。有機層を分 離し、水層を、塩化メチレン４．０Ｌで抽出した。合わせた有機抽出物を、イオ ンを除去した水の同量を用いて、２回、洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し 、真空下に、体積が５Ｌになるまで濃縮した。濃縮した混合物を次に、上記と同 じ方法にて得られた第２のバッチの生成物と合わせ、合わせた混合物を、真空下 に、残渣１，５１５ｇを得るまで濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、９： １ヘキサン：酢酸エチルを使用して、シリカゲル４．０Ｋｇ上にてクロマトグラ フィーを行った。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、高真空下に乾燥 して、（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブロモフェニル）メタンイ ミン１，３１３．５ｇを得た。 実施例５ （Ｚ）−Ｎ−［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブロモフェニル ）メチレン］ グリシン メチル エステル） （２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブロモフェニル）メタンイミン １３９．５ｇ（０．４４６ｍｏｌ）、グリシン メチル エステル ハイドロク ロリド６９．９ｇ（０．５５７ｍｏｌ）及びメタノール１．６８Ｌの溶液を、窒 素下に、５時間撹拌し、還流した。次に、溶媒を、真空下に蒸発して除去し、黄 色の残渣の固体を、塩化メチレン１．４Ｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１．４Ｌの 間に分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン０．５Ｌを用いて抽出した 。合わせた有機抽出物を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。 残 渣を塩化メチレン０．５Ｌに再溶解し、濃縮して、暗黄色の半固体（１５６．６ ｇ）を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３、４００ｍＬから再結晶 化して、（Ｚ）−Ｎ−［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブロモフ ェニル）メチレン］ グリシン メチル エステル）７２．８を得た。 実施例６ ５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（２Ｈ）−オン （Ｚ）−Ｎ−［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（２−ブロモフェニル ）メチレン］ グリシン メチル エステル）７２．７ｇ（０．１９９ｍｏｌ） 、トルエン１４５０ｍＬ及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート４２．８ ｇ（０．２２５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下に、３時間加熱還流した。冷却後、生 成物を反応混合物から結晶化した。残渣の懸濁物を濾過し、集めた固体を、トル エン１００ｍＬを用いて、２回洗浄し、その後、ヘキサン１００ｍＬを用いて、 ２回洗浄した。固体を、塩化メチレン１．０Ｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１．０ Ｌとの間に分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン２５０ｍＬを用いて 抽出した。合わせた有機層を、塩水／水、１：１の混合物２５０ｍＬを用いて、 ２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を塩化メ チレン８００ｍＬに再溶解し、濃縮して、５−（２−ブロモフェニル）−７−フ ルオロ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（２Ｈ）−オン５５ ．５ｇを、明るい黄色の固体として得た。 実施例７ ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル エステル テトラヒドロフラン１５０ｍＬ中の、５−（２−ブロモフェニル）−７−フル オロ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（２Ｈ）−オン１０ｇ （０．０３ｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却した。ポッタシウム ターシャリ ー ブトキシド３．７ｇ（０．０３２７ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に、５ 分間撹拌した。次に、ジエチル クロローホスフェート５．２５ｍＬを加え、撹 拌し、温度が１０℃に達するまで、冷却せずに持続した。混合物を再び、−２０ ℃まで冷却し、エチル イソシアノアセテート４．２ｍＬで処理し、次に、ポッ タシウム ｔｅｒｔ−ブトキシド４．０５ｇ（０．０３５８ｍｏｌ）で処理した 。混合物を冷却せずに、１．５時間撹拌した。 混合物を、酢酸１０ｍＬを加えて酸性にし、トルエン及び飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液の間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発し、残渣を、酢酸エチル／エー テル／ヘキサンから結晶化し、上記の式を有する、融点２０９−２１０℃である 生成物８．３ｇを得た。異なる結晶化修飾法によると、塩化メチレン／酢酸エチ ルから結晶化して、融点１９６−１９８℃も観察した。 実施例８ ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸 ６Ｎ塩酸２００ｍＬ中の、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ −イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸 エチ ル エステル８ｇ（１８．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、蒸気浴上で、１８時間加 熱した。溶液を減圧下に、蒸発し、残渣を水５０ｍＬに、加熱しながら溶解した 。酢酸ナトリウム８ｇを加え、溶液から生成物が結晶化するまで、蒸気浴上での 加熱を続けた。氷上で冷却後、生成物を濾別し、水で洗浄し、吸引乾燥した。こ の粗生成物を、テトラヒドロ−フラン／塩化メチレン／エタノール中に溶解した 。この溶液を濾過し、濾液に水５ｍＬ及び酢酸１ｍＬを加えた後、部分的に蒸発 した。上記化学式を有する沈殿した結晶を集め、１００℃にて、真空下に乾燥し て、融点２８０−２８５℃を有する生成物６ｇを残した。第２の収穫物０．９ｇ を、元の濾液及びその母液から回収した。分析のために、生成物のサンプルを、 テトラヒドロ−フラン／エタノールから再結晶して、同じ融点を得た。 実施例９ ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、塩化メ チレン３００ｍＬ及びホスホラス ペンタクロリド２．２５ｇ（１０．８ｍｍｏ ｌ）の混合物を、室温で２時間、撹拌した。次に、その混合物が塩基性になるま で、アンモニア気体を導入した。濃アンモニア水溶液２０ｍＬを用いて、層状に した後、混合物を１５分間撹拌した。塩化メチレンを水で洗浄し、乾燥し、蒸発 した。残渣をエタノール／水から結晶化して、上記の化学式を有する生成物２． ４ｇを得た。母液から第２の収穫物０．４ｇを得て、総収量は２．８ｇとなった 。分析のために、生成物のサンプルを、塩化メチレン／エタノールから再結晶し て、融点２９８−２９９℃を得た。実施例１０ ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［ １，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸０．４ｇ（１ｍＭ）、塩化メチ レン５０ｍＬおよび五塩化燐０．３ｇ（１．４４ミリモル）の混合物を室温で２ ．５時間撹拌した。反応混合物が塩基性になるまでエチルアミンを導入した。こ れに１０％炭酸ナトリウム水溶液を重積し、二層を１５分間撹拌した。有機層を 分離し、乾燥し、蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて前式 を持つ生成物０．３７ｇを得た。分析用にはこれをエタノールから再結晶して、 ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃を持つ無色の結晶を得た。実施例１１ エチルアミンの代わりに対応するアルキルアミンを過剰に添加したこと以外は 実施例１０と同様にして、次の化合物を製造した。 （ａ）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−プロピル−４Ｈ−イミ ダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、ｍ．ｐ ．１８４〜１８６℃、塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化。 （ｂ）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル） −Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミ ド、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃、塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンから結晶 化。 （ｃ）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）− ４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミ ド、ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化。 （ｄ）６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］−８− フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カ ルボキサミド、ｍ．ｐ．１８ ８〜１９０℃）酢酸エチルから結晶化。実施例１２ 湿潤顆粒製剤 成分 ｍｇ／錠剤 １． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ− ４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジ アゼピン−３−カルボキサミド 0.1 0.5 5.0 ２．無水乳糖ＤＴＧ 06.9 106.5 102.0 ３．アビセルＰＨ１０２ 15.0 15.0 15.0 ４．修正澱粉 7.0 7.0 7.0 ５．ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 合計 130.0 130.0 130.0製造操作 ： １）１，６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５ −ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドをアルコールのような 適当な溶媒に溶解する。 ２）この溶液を乳糖上に散布し、乾燥する。 ３）この乾燥粉末にアビセルと修正澱粉を加え、１０分間撹拌する。 ４）この混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、３分撹拌後、圧縮する。実施例１３ カプセル製剤 成分 ｍｇ／カプセル １． ６−（２−ブロモフェニル）−８− フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾベンゾジアゼピン−３− カルボキサミド 0.1 0.5 5.0 ２．無水乳糖ＤＴＧ 168.9 168.5 159.0 ３．アビセルＰＨ１０２ 20.0 20.0 25.0 ４．修正澱粉 10.0 10.0 10.0 ５．ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 合計 200.0 200.0 200.0製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、水乳糖およびコーンスタ ーチを適当な混合機中で３０分間混合する。 ２）この混合物にタルクとステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合する。 ３）適当なカプセルに充填する。実施例１４ 吸入エアロゾル製剤（懸濁剤） 番号 成分 ％ｗ／ｗ １． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ− ４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾ− ジアゼピン−３−カルボキサミド 1.0 ２．トリオレイン酸ソルビタン 0.5 ３．フレオン１２ 64.0 ４．フレオン１１ 18.5 ５．フレオン１１４ 16.0 合計 100％製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと三オレイン酸ソルビタン とをフレオン１１中で混合し、ホモゲナイズする。 ２）この濃縮懸濁液を適当な缶に充填し、栓を取付け、容器を製缶密封する。 ３）フレオン１２とフレオン１１４との８０：２０混合物を圧入する。註 ：適当な栓は容積２５から１００μＬを放出するために用いる。実施例１５ カプセル製剤 成分 ｍｇ／カプセル １． ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル− ８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］− ［１，４］ベンゾジアゼピン−３− カルボキサミド 0.1 0.5 5.0 ２．ハイドラス乳糖 168.9 168.5 159.0 ３．コーンスターチ 20.0 20.0 25.0 ４．タルク 10.0 10.0 10.0 ５．ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 合計 200.0 200.0 200.0製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、ハイドラス 乳糖、コーンスターチを適当な混合機中で３０分間混合する。 ２）この混合物にタルク、ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合する。 ３）適当なカプセルに充填する。実施例１６ 湿潤顆粒製剤 成分 ｍｇ／錠剤 １． ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル− ８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］− ［１，４］ベンゾジアゼピン−３− カルボキサミド 0.1 0.5 5.0 ２．無水乳糖ＤＴＧ 106.9 106.5 102.0 ３．アビセルＰＨ１０２ 15.0 15.0 15.0 ４．修正澱粉 7.0 7.0 7.0 ５．ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 合 計 130.0 130.0 130.0製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドをアルコール のような適当な溶媒に溶解する。 ２）この溶液を乾燥乳糖ＤＴＧ上に散布する。 ３）この組合せにアビセルＰＨ１０２、修正澱粉を加え、１０分間混合する。 ４）この混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合し，圧縮する。実施例１７ 吸入エアロゾル製剤（懸濁剤） 番号 成分 ％ｗ／ｗ １． ６−（２−ブロモフェニル）− Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ− イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］− ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド 1.0 ２．トリオレイン酸ソルビタン 0.5 ３．フレオン１２ 64.0 ４．フレオン１１ 18.5 ５．フレオン１１４ 16.0 合計 100％製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと三オレイン 酸ソルビタンとをフレオン１１中で混合し、ホモゲナイズする。 ２）この濃縮懸濁物を適当な缶に充填し、栓を取付け、容器を製缶密封する。 ３）フレオン１２とフレオン１１４との８０：２０混合物を圧入する。註 ：適当な栓は容積２５から１００μＬを放出するために使用する。実施例１８ カプセル製剤 成分 ｍｇ／カプセル １． ６−（２−ブロモフェニル）− ８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）− −４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］− ［１，４］ベンゾジアゼピン−３− カルボキサミド 0.1 0.5 5.0 ２．無水乳糖ＤＴＧ 168.9 168.5 159.0 ３．アビセルＰＨ１０２ 20.0 20.0 25.0 ４．修正澱粉 10.0 10.0 10.0 ５．ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 合計 200.0 200.0 200.0製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）−４ Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド 、無水乳糖ＤＴＧ、アビセルＰＨ１０２を適当な混合機中で３０分混合する。 ２）混合物に修正澱粉、ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合する。 ３）適当なカプセルに充填する。実施例１９ 湿潤顆粒製剤 成分 ｍｇ／錠剤 １． ６−（２−ブロモフェニル）− ８−フルオロ−Ｎ−（２ −プロペニル）− ４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］− ベンゾジアゼピン−３− カルボキサミド 0.1 0.5 5.0 ２．無水乳糖ＤＴＧ 106.9 106.5 102.0 ３．アビセルＰＨ１０２ 15.0 15.0 15.0 ４．修正澱粉 7.0 7.0 7.0 ５．ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 合計 130.0 130.0 130.0製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）−４ Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド をアルコールのような適当な溶媒に溶解する。 ２）この溶液を乾燥乳糖ＤＴＧ上に散布し、乾燥する。 ３）この組合せにアビセルＰＨ１０２、修正澱粉を加え、１０分間混合する。 ４）この混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合し，圧縮する。実施例２０ 吸入エアロゾル製剤（懸濁剤） 番号 成分 ％ｗ／ｗ １． ６−（２−ブロモフェニル）− ８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）− ４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド 1.0 ２．トリオレイン酸ソルビタン 0.5 ３．フレオン１２ 64.0 ４．フレオン１１ 18.5 ５．フレオン１１４ 16.0 合計 100％製造操作 ： １）６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）−４ Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド と三オレイン酸ソルビタンとをフレオン１１中で混合し、ホモゲナイズする。 ２）この濃縮懸濁物を適当な缶に充填し、栓を取付け、容器を製缶密封する。 ３）フレオン１２とフレオン１１４との８０：２０混合物を圧入する。註 ：適当な栓は容積２５から１００μＬを放出するために使用する。実施例２１ 本発明の化合物の抗恐慌（ａｎｔｉｐａｎｉｃ）作用を検定するため、次の実 験を行った。これらの実験では、本発明化合物の抗葛藤（ａｎｔｉｃｏｎｆｌｉ ｃｔ）および抗プロ葛藤（ａｎｔｉｐｒｏｃｏｎｆｌｉｃｔ）効果を測定する。 これらの値を用いて、抗恐慌活性の予測である抗プロ葛藤指数を算出した。実験 はＧｕｉｓｔｉなど、（１９９１年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、 ２５７（３）巻，１０６２〜１０６８頁に詳記されている。 （ａ）虐待飲水行動 これらの実験のためにＶｏｇｅｌなど、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｌｏｇｙ、 ２１巻：１〜７頁（１９７１年）により開発され、Ｃｏｒｄａなと、Ｐ．Ｎ．Ａ ． Ｓ．、８０巻：２０７０〜７６頁（１９８３年）により修正された虐待行動パラ ダイムを用いた。実験前に動物には７２時間給水しなかった。各ラットは検定直 前に５分間習熟室（検定室と同じ室で水がないもの）に慣れさせ、探求によって 起きる飲水の遅延を避けた。この時間後、ラットを検定室（ステンレス鋼網床を 持ち、２８×２０×２０ｃｍ）に移した。ステンレス鋼給水管（Ｃｏｒｄａなど 、前出参照）で水を与えた。各ラットに１０秒間の舐め時間を与えた後に３分間 の検定時間を開始した。舐め時間の数（各時間は累計飲水３秒間に等しい）を虐 待しないラットについて、および各飲水時間後に飲水管を通して送られた電気シ ョックで虐待したラットについて記録した。検定時間のプログラムはソリッドス テートの規格プログラム器によって制御した。検定室内に置かれてから５分以内 に飲水を始めなかったラットは実験から除外した。 使用した二種の実験パラダイムを葛藤およびプロ葛藤と命名した。葛藤パラダ イムでは、虐待を長さ１秒間０．８ｍＡの強さにセットした。プロ葛藤パラダイ ムでは、虐待を長さ１秒間０．３５ｍＡのショックで行ったが、さらに、ラット を検定１５分前にＰＴＺ（１４５ミリモル／ｋｇ静脈内）で処理した。抗葛藤お よび抗プロ葛藤を用いて葛藤またはプロ葛藤パラダイム各々に対する化合物の保 護作用を示した。 化合物を２．０μＬ／ｋｇの容量で静脈内または３．０μＬ／ｋｇの容量で筋 肉内のいずれかに注射し、各々の容量をマイクロモル／ｋｇで表した。化合物は 検定前１５分に投与した。 （ｂ）抗プロ葛藤指数の算出 化合物の抗葛藤および抗プロ葛藤効果は保護百分率として次のようにして算出 した。 保護＝（Ａ−Ｋ）／（Ｂ−Ｋ）×１００％ ここに、Ａ＝虐待を受けた薬品処理ラットの群での舐め時間の平均値。 Ｂ＝虐待を受けなかった薬品処理ラットの群での舐め時間の平均値。 Ｋ＝虐待を受けた食塩水処理ラットの群での舐め時間の平均値。 検定された化合物の用量において、虐待のない薬品処理ラットの舐め時間の平 均値（Ｂ）は非処理非虐待ラットでの舐め時間の平均値とは違わなかった。葛藤 およびプロ葛藤検定における化合物の相対力価（ＥＤ₅₀＝５０％保護を与える化 合物の用量）はＦｉｎｎｅｙ、プロビット・アナリシス、ケンブリッジ大学出版 （第３版、１９７１年）によるプロビット分析による保護百分率データから誘導 した。ある化合物で抗葛藤および抗プロ葛藤効果の間の並行性を確認した後、同 じ統計学的分析（Ｆｉｎｎｅｙ、前出）を用いて各化合物の抗プロ葛藤指数およ び各化合物の抗葛藤および抗プロ葛藤活性のＥＤ₅₀の対数の間の差として信頼限 界を算出した。これらすべてのパラメータについて、信頼限界はＰ＝０．０１に 対するものである。５０％保護に達しなかった化合物に対する抗ブロ葛藤指数は 算出しなかった。この場合、舐め時間の平均値および標準誤差（ＳＥ）を示し、 対照群との統計的な差はＤｕｎｎｅｔｔ検定法（Ｄｕｎｎｅｔｔ、 Ｂｉｏｍｅ ｔｒｉｃｓ、２０巻：４８２〜９１頁、１９６４年）で評価した。表１は式Ｉで 示される化合物であって実施例２１に記載された実験で得られたものとブレタゼ ニル（Ｈａｅｆｅｌｙ，Ｗ．Ｅ．、ＴＩＰＳ） １１巻：４５２〜４５６（１９ ９１年）およびＫａｔｓｃｈｎｉｇ，Ｈ．など、Ｂｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ・Ｐｓ ｙｃｈｉａｔｒｉｅ、Ｂ．Ｓａｌｅｔｕ編、１６７〜１６９頁、Ｇｅｏｒｇ・Ｔ ｈｉｅｍｅ、Ｎ．Ｙ．、１９８９年記載の抗恐慌薬）；ジアゼパム（抗不安薬） および米国特許第４２８０９５７号に開示された構造類似化合物である８−クロ ロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベ ンゾジアゼピン−３−カルボキサミドとの抗葛藤および抗プロ葛藤効果を比較す る。これらの化合物は力価は異なるが、全て最大抗葛藤作用をそれ自身飲水行動 を変化させない用量で示した。表は種々の化合物について葛藤およびプロ葛藤検 定におけるＥＤ₅₀値および信頼限界を与える。そこで、ジアゼパムは葛藤および プロ葛藤検定において同様な力価を持つが、被検化合物は葛藤パラダイムにおけ るよりもプロ葛藤パラダイムにおいて、より強力であった。それ故、各薬剤につ いての抗葛藤／抗プロ葛藤作用に対するＥＤ₅₀値の比は抗プロ葛藤指数を示す。 この指数（抗恐慌作用の予測値）はジアゼパムの１から抗恐慌薬ブレタゼニルの １２までに分布する。６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミ ダゾ ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、６−（２− ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドおよび６−（２−ブロモフェ ニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドは公知抗恐慌薬ブレタゼニ ルの値より大きい抗プロ葛藤指数を持ち、公知の構造的に類似な８−クロロ−６ −（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジ アゼピン−３−カルボキサミド化合物よりも予期できない程高いことは注目に値 する。従って、これらの化合物は顕著な抗恐慌活性を持つ。 本発明の化合物は部分的な固有の効果を持つＧＡＢＡ_A受容体サブタイプ多数 で作用して、強力な抗プロ葛藤作用を示す。本発明の趣旨において、即ち、本発 明化合物のいくつかは１０より大きい抗プロ葛藤指数を持つ。それ故、これらの 化合物が有用な恐慌疾患の処置のための治療剤の新しい一群を代表するものと予 測することができる。しかし、１０より低い抗プロ葛藤指数も、体内からの排泄 速度が遅い化合物では、望ましい薬理学的作用を持つ。化合物１１（ａ）、１１ （ｂ）および１１（ｄ）は抗プロ葛藤指数＜１０を持つが、ジアゼパム（抗プロ 葛藤指数と比較せよ）より良く、ブレタゼニルと等力価用量を投与した時、作用 時間１５〜４５分間のブレタゼニルからは期待困難なほどに良い３〜６時間の長 い作用時間を持つ。 実施例２２ 本実験例は本発明の化合物の精神運動てんかんの処置における有用性およびそ れらに推測される耐性ライアビリティの低さと作用の長い持続性を証明する。抗 てんかん力価、作用の持続および耐性ライアビリティについて、本発明の化合物 と、もし望ましからざる耐性ライアビリティがこの化合物に付随していなかった らばてんかんの処置のために選択されるべき薬品と考えられたであろう薬品であ る、ジアゼパムとを比較した。 ａ）ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）による化学的キンドリング ２日毎にＰＴＺ３０ｍｇ／ｋｇを９週間腹腔内注射してラットにキンドリング 痙攣を起こさせた。実験の日、ＰＴＺ腹腔内注射の３０分前にラットに本発明の 化合物またはジアゼパムを経口投与し、痙攣の発生について３０分間観察した。 表２はＰＴＺの反復投与で誘発された化学的キンドリング痙彎の検定に対する６ −（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１ ，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの力価をジアゼパムのそれと比較 する。観察できるように、本発明のこの化合物はこの検定についてジアゼパムよ りも約２０倍強力であった。実施例１０の本発明の化合物はジアゼパムよりも１ ２倍強力であるが、実施例１１（ｂ）、１１（ａ）および１１（ｄ）の化合物は ジアゼパムよりも各々２．５、２．２および２倍強力である。 ｂ）ジアゼパムおよび本発明の化合物の抗痙攣効果についての耐性の発現 ビククリン点滴で誘発された痙攣に対するジアゼパムおよび６−（２−ブロモ フェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジ アゼピン−３−カルボキサミドの等効経口用量を用いてこれらの実験を行った。 ビククリン痙攣検定（Ｍａｓｓｏｔｔｉなど、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ ．Ｔｈｅｒ．、２５６巻：１１５４〜１１５６頁、１９９１年参照）ではビクク リン溶液（０．２７μモル／ｋｇ）をラットの尾静脈に定速度（０．４６ｍＬ／ 分）で点滴し、最初の間代性痙動の兆候および完全な間代性筋痙攣を記録する。 これらの反応を誘発するに要したビククリンの用量をシアゼパムおよび本発明の 化合物のＧＡＢＡ源的緊張の減少（Ｍａｓｓｏｔｔｉなど、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６巻．１１５４〜１１６０頁、１９９０年）により誘発 された痙攣に対する効果の指数として把握する。本発明の化合物とジアゼパム（ ８８μモル／ｋｇ）との等力価経口用量が決定したので、ラットにこれらの用量 を毎日３回７０日まで投与した。ビククリン痙攣の拮抗への耐性の発現があるか どうかを本発明化合物での継続的処理の開始後、何日か検査した。図１に示すよ うに、ジアゼパムの抗痙攣作用に対する耐性は処置の２、３日後には発現し、５ から７日後には殆ど完成する。対照的に、６−（２−ブロモフェニル）−８−フ ルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カル ボキサミドはその抗痙攣効果を減少せず、連続処置７０日後にも耐性なしに維持 した。同様に、他の本発明の化合物も７０日までの処置でも抗痙攣耐性を発現し なかった。本発明の化合物はブレタゼニルの等力価用量（１５〜４５分）よりも 作用の持続時間が長い（３〜６時間）ことに注目するのは重要である。表３はイ ミダゾベンゾジアゼピンが４ｇ／ｋｇの用量でマウスに対する毒性はなかったこ とを示す。この結果は本発明の化合物は強力な、効率的な、特異的な抗痙攣剤と して作用することを示す。その上、古典的ベンゾジアゼピン（たとえばジアゼパ ム）とは異なり、これらの化合物は耐性を誘発しない。 それ故、本発明の化合物は精神運動てんかんの処置のための新規で強力で安全 な一群の治療剤を代表すると予測することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ワルサー，アーミン アメリカ合衆国ニュージャージー07006、 ウエスト・キャルドウェル、クレーン・ア ベニュー19番 (72)発明者 ガイドッティー，アレッサンドロ アメリカ合衆国ワシントン・ディー・シー 20016、エヌ・ダブリュ、マコーム・スト リート4434番 (72)発明者 コスタ，アーミニオ アメリカ合衆国メリーランド20815、チェ ビィー・チェイス、ブルックサイド・ドラ イブ6001番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： （式中、Ｒは、水素、ＣＨ₃ＣＨ₂−、ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ− 、 である） で表される化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。 ２． 該化合物が、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミ ダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドである請 求項１に記載の化合物。 ３． 該化合物が、６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ −４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサ ミドである請求項１に記載の化合物。 ４． 該化合物が、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２− プロペニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３ −カルボキサミドである請求項１に記載の化合物。 ５． 該化合物が、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−プロピ ル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキ サミドである請求項１に記載の化合物。 ６． 該化合物が、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（１− メチルエチル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン− ３−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物。 ７． 該化合物が、６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［（シクロブロピル） メチル］−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジア ゼピン−３−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物。 ８． 宿主のパニック病を処置する方法であって、式： （式中、Ｒは、水素、ＣＨ₃ＣＨ₂−、ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ− 、 である） で表される化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の抗パニックに有効な量を 、その様な処置が必要である宿主に投与することを含む方法。 ９． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５ −ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの有効量を投与するこ とを含む請求項８に記載の方法。 １０． ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イ ミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの有効 量を投与することを含む請求項８に記載の方法。 １１． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル ）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキ サミドの有効量を投与することを含む請求項８に記載の方法。 １２． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−プロピル−４Ｈ− イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの有 効量を投与することを含む請求項８に記載の方法。 １３． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチ ル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボ キサミドの有効量を投与することを含む請求項８に記載の方法。 １４． ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］− ８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３ −カルボキサミドの有効量を投与することを含む請求項８に記載の方法。 １５． 宿主の癲癇病を処置する方法であって、式： （式中、Ｒは、水素、ＣＨ₃ＣＨ₂−、ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ− 、 である） で表される化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の抗癲癇に有効な量を、そ の様な処置が必要である宿主に投与することを含む方法。 １６． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１， ５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの有効量を投与する ことを含む請求項１５に記載の方法。 １７． ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−８−フルオロ−４Ｈ−イ ミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの有効 量を投与することを含む請求項１５に記載の方法。 １８． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−プロペニル ）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキ サミドの有効量を投与することを含む請求項１５に記載の方法。 １９． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−プロピル−４Ｈ− イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドの有 効量を投与することを含む請求項１５に記載の方法。 ２０． ６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチ ル）−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボ キサミドの有効量を投与することを含む請求項１５に記載の方法。 ２１． ６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］− ８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ ［１，４］ベンゾジアゼピン− ３−カルボキサミドの有効量を投与することを含む請求項１５に記載の方法。