JPH09500395A

JPH09500395A - ３−アシルアミノベンゾジアゼピン類

Info

Publication number: JPH09500395A
Application number: JP7515222A
Authority: JP
Inventors: ボールドウイン，ジヨン・ジエイ; クレアモン，デビツド・エー; エリオツト，ジエイソン・エム; リバートン，ナイジエル; レミー，デビツド・シー; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 1997-01-14
Also published as: US5428157A; AU1259795A; CA2175217A1; EP0730584A4; AU682562B2; WO1995014676A1; EP0730584A1

Abstract

(57)【要約】３−アシルアミノ−５−アミノベンゾ［１，４］ジアゼピン類は不整脈の治療に有用である。該化合物は構造式（Ｉ）及び（II）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称３−アシルアミノベンゾジアゼピン類発明の要約本発明は抗不整脈剤として有用な構造式Ｉ：により表される新規化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。本発明は該新規化合物の１種を活性成分として含有する医薬製剤にも関する。本発明は更に、不整脈の治療を必要とする患者に該新規化合物又はその製剤の１種を投与して不整脈を治療する方法にも関する。発明の背景不整脈は心筋梗塞や心不全などの心臓病の合併症として生じることが多い。重度症例では、不整脈は心室細動を生じ、突然死の原因となり得る。種々の抗不整脈剤が現在市販されているが、満足な効果と高い安全性とを兼備するものは得られていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によるクラスＩの抗不整脈剤は活動電位の上昇運動の最大速度（Ｖｍａｘ）の選択的抑制をもたらし、心室細動の予防には不適切である。更に、安全性に関する問題もあり、即ちインパルス伝導の抑制により心筋収縮性の低下をもたらし、不整脈を誘発する傾向がある。それぞれクラスII及びIVに属するβアドレナリン受容体遮断薬とカルシウム拮抗薬は、その効果が特定型の不整脈に限られていたり、特定の心血管病患者では心機能抑制特性により禁忌であるという欠点がある。もっとも、安全性についてはクラスＩの抗不整脈剤よりも優れている。クラスIIIの抗不整脈剤はＶｍａｘをさほど低下させずに活動電位の持続時間の選択的延長をもたらす薬剤である。このクラスの薬剤は多くない。例えばソタロールやアミオダロンなどはクラスIII特性をもつことが示されている。しかしながら、ソタロールはクラスIIの効果もあるので、心機能低下をもたらす恐れがあり、所定の感受性患者では禁忌となる。また、アミオダロンは副作用により厳しい制限がある。このクラスの薬剤は心室細動の予防に有効であると期待される。純粋なクラスIII抗不整脈剤は、クラスＩ不整脈剤に認められるような活動電位伝導の抑制による心筋機能低下又は不整脈誘発を生じないものと定義される。発明の詳細な説明本発明の新規化合物は構造式Ｉ：［式中、Ｘは直鎖又は分子鎖Ｃ_1-4アルキレンであり、Ｒ¹は１）非置換又は、クロロ、トリフルオロメチル、ブロモ、フルオロ、Ｃ_1-3アルコキシ、ニトロもしくはヨードから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、２）ナフチル、又は３）Ｃ_5-7シクロアルキルであり、Ｒ²及びＲ³は独立して１）非置換もしくはフェニルで置換された直鎖もしくは分子鎖Ｃ_1-3アルキル、又は２）Ｃ_3-7シクロアルキルであるか、あるいはＲ²とＲ³は一緒になってＣ_4-7メチレン鎖を表し、これらの基が結合している窒素と共に５〜８員アザ環を形成し、Ｒ⁴は１）Ｃ_1-4アルキル、２）フェニル、又は３）ベンジルであり、Ｒ⁵は１）水素、又は２）Ｃ_1-3アルキルである］を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。式Ｉの化合物の医薬的に許容な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成される式Ｉの化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩を含む。本発明の医薬的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から慣用化学法により合成することができる。一般に、これらの塩は適切な溶剤又は種々の併用溶剤中で遊離塩基又は酸を計算量又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。本発明の新規化合物の１態様はＲ²とＲ³が一緒になって５〜８員複素環を形成する化合物である。この態様に該当する化合物の代表例は表Ｉに示す化合物である。本発明の新規化合物の第２の態様はＲ²及びＲ³が独立してＣ_1-3アルキル又はＣ_3-7シクロアルキルである化合物である。この態様の代表例は表IIに示す化合物である。本発明の新規化合物の第３の態様は、Ｒ²及びＲ³が独立してＣ_1-3アルキル又はフェニルで置換されたＣ_1-3アルキルである化合物である。この態様に該当する特定化合物は表IIIに示す化合物である。本発明の化合物の新規製造方法の１例は下記ステップ（ｆ）に概略的に示す方法である。ステップ（ａ）〜（ｅ）は、最後から２番目の中間体の合成方法を示し、これらのステップは当業者に周知であり及び／又は下記実施例に記載する。上記した新規方法では、合成経路のステップ（ｅ）で生成した３−アミノ化合物をＤＭＦなどの極性有機溶剤に溶かす。次に、得られた溶液を所望される３− アミドの種類に依存してフェニルプロピオン酸などのカルボン酸で処理した後、水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで処理する。約１５〜２５℃ 、簡便には室温で約１４〜２４時間後に反応が完了したら、水に注ぎ、溶剤抽出、蒸発及び結晶化により生成物を単離する。本発明の新規化合物はクラスIIIの抗不整脈剤に必要な薬理特性をもち、即ちＶｍａｘをさほど低下させずにｉｎｖｉｔｒｏ心筋活動電位を延長し、麻酔したイヌでＱＴｃ間隔を延長する。これらの化合物は心室及び心房（心室上）不整脈を含むあらゆる型の不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入不整脈を防止し、心室細動に起因する突然死を予防するのに特に有用である。これらの化合物は心臓ポンプ機能不全の治療及び予防にも有効である。本発明による不整脈の新規治療方法では、約０．０００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の１種又は医薬的に許容可能なその塩を１回又は２〜４回に分けて投与する。これらの化合物は単独活性成分として投与してもよいし、他の抗不整脈剤又は他の心血管剤と併用投与してもよい。これらの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を上記用量で経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下又は静脈内投与する。静脈内投与するか、又は例えば当業者に周知の方法により製造された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェファー、チューインガム等の剤形で経口投与するのが好ましい。このような治療的に有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるように選択する。本明細書中に抗不整脈剤として記載する化合物の活性は、下記試験手順により測定されるようなＩＫｓ及びＩＫｒを遮断する能力により測定される。文献（ＳａｎｇｕｉｎｅｔｔｉとＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，ｔｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄａｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣｌａｓｓ III ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ．Ｊ．ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）に詳述されている全細胞電圧固定法を使用して単個モルモット心室筋細胞で外向きカリウム電流を測定する。筋細胞はＬａｎｇａｎｄｏｒｆ潅流心臓の酵素（コラゲナーゼとプロテアーゼ）消化により分離する。次に０．５Ｍグルコン酸カリウム、２５ｍＭＫＣｌ，５ｍＭＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ平方内腔付きピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。ｍＭで表した場合に１３２ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１．２ＭｇＣｌ₂、１０ＨＥＰＥＳ、１０グルコースを含有する溶液（ｐＨ７．２）に温度３５℃で細胞を浸漬する。各細胞を−５０ｍＶの保持電位に維持する。−８５から−５０ｍＶまでの電圧勾配と−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）までのステップとして試験脱分極を適用する。Ｉ［ＫＩ］は電圧勾配中のピーク外向き電流として測定する。Ｉ［Ｋｒ］は−１０ｍＶから−５０ｍＶまで再分極した際のテール電流として測定する。Ｉ［ＫＳ］は＋５０ｍＶまでのパルス中の時間依存性電流として測定する。電流は対照中に測定した後、２種の異なる濃度の薬剤に暴露後に測定する。この試験によると、本発明の化合物はＩＫｓ及び／又はＩＫｒ遮断薬として１０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀をもつ。実施例１（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −３−フェニルプロパンアミドステップＡ：ジクロロメタン２５０ｍＬ中のＰＣｌ₅（６．６ｇ，３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン１５０ｍＬ中の１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌してから、揮発分を蒸発した。形成された泡状物をジクロロメタン２００ｍＬに溶かし、溶液を０℃まで冷却し、ジクロロメタン５０ｍＬ中のＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１１．８ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を蒸発させ、生成物を泡状物として得た。収量６．９ｇ。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７− ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．０（１／２ＡＢ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（１／２ＡＢ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．０−２．０（ｍ，１０Ｈ）。ステップＢ：トルエン１０ｍＬ中の２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ −シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（７７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン２５ｍＬ中のカリウムｔ−ブトキシド（７５０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−３０℃）懸濁液に加えた。−３０℃で３０分間撹拌後、亜硝酸イソアミル（５４０ｐＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で３時間撹拌した。次に混合物を１０％クエン酸溶液／酢酸エチルに注ぎ、１０分間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを７に調整し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、有機相を脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶剤を蒸発させて泡状物を得た。これをＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、イソシアン酸エチル（３９５μＬ，５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７００ｐＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、揮発分を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物７２０ｍｇを泡状物として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ：７−７．６（ｍ，５Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７−３．３（ｍ，５Ｈ），１．１−２（ｍ，１０Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＣ：メタノール３０ｍＬ中のカルバミン酸オキシム（３５５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、３００ｍｇの１０％パラジウム／木炭上で５０ｐｓｉで３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、粗アミンを得た。これをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、フェニルプロピオン酸（３００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５０μＬ，１．８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を蒸発させ、固体を得、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、（±）−Ｎ−［２，３− ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロパンアミドを得た。ｍ．ｐ．１６７−１６８℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・０．７５シクロヘキサンの計算値：Ｃ７３．９；Ｈ８．３４；Ｎ１１．３。実測値：Ｃ７３．７５；Ｈ８．３６；Ｎ１０．７９％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．６５（ｍ，９Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（１／２ＡＢ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（１／２ＡＢ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），０．９−１．９（ｍ，１０Ｈ）。フェニルプロピオン酸を適当な酸に置き換え、実質的に実施例１に記載したような手順を使用して下記化合物を調製した。実施例２（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −２−シクロヘキシルアセトアミドｍ．ｐ．１５８−１５９℃。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・０．８５シクロヘキサンの計算値：Ｃ７２．８６；Ｈ９．３９；Ｎ１１．２９。実測値：Ｃ７２．４６；Ｈ９．４；Ｎ１０．９％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ），０．８−１．９（ｍ，２１Ｈ）。実施例３Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル −Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−フェニルブタンアミドｍ．ｐ．１４０−１４１℃。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０．７Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７０．６２；Ｈ７．７７；Ｎ１２．２。実測値：Ｃ７０．５８；Ｈ７．５４；Ｎ１２．１１％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．６（ｍ，９Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），０．９−１．９（ｍ，１２Ｈ）。実施例４（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −３−シクロヘキシルプロパンンアミドｍ．ｐ．１７０−１７１℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・０．５５ＥｔＯＡｃ・０．５シクロヘキサンの計算値：Ｃ７０．８１；Ｈ９．２２；Ｎ１０．５９。実測値：Ｃ７０．８８；Ｈ９．２；Ｎ１０．５５％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．６５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７−１．９（ｍ，２３Ｈ）。実施例５（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル）フェニルプロパンアミドｍ．ｐ．２２１−２２３℃。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ６４．７９；Ｈ６．２４；Ｎ１１．１９。実測値：Ｃ６４．７３；Ｈ６．１８；Ｎ１１．０７％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６５（ｍ，８Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９−１．９（ｍ，１０Ｈ）。実施例６（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −４−シクロヘキシルブタンアミドｍ．ｐ．１４３−１４５℃。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₂・１．０Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ６８．９；Ｈ９；Ｎ１１．９。実測値：Ｃ６８．８５；Ｈ８．６７；Ｎ１２．０１％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７−１．９（ｍ，２５Ｈ）。実施例７（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドｍ．ｐ．１８４−１８５℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｃ₁₂Ｎ₄Ｏ₂・０．８Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ６０．５３；Ｈ６．１７；Ｎ１０．８６。実測値：Ｃ６０．５；Ｈ５．６１；Ｎ１０．８２％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．６５（ｍ，７Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），０．９−１．９（ｍ，１０Ｈ）。Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにジエチルアミンを使用し、適当な酸を使用することにより、実施例１に記載した方法により下記化合物を調製した。実施例８（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４ −ジクロロフェニル）プロパンアミドｍ．ｐ．１７７−１７８℃。元素分析。Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ５９．８７；Ｈ５．６８；Ｎ１２．１４。実測値：Ｃ６０．２；Ｈ５．６３；Ｎ１１．９１％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９ −３．１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。実施例９（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−５−フェニルペンタンアミドｍ．ｐ．１３４−１３５℃。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７０．６４；Ｈ７．７１；Ｎ１３．１８。実測値：Ｃ７０．７；Ｈ７．９４；Ｎ１３．１６％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．６（ｍ，９Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。実施例１０（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミドｍ．ｐ．１９２−１９３℃。元素分析。Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・０．９Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ６５．９３；Ｈ８．５；Ｎ１３．９８。実測値：Ｃ６５．９１；Ｈ７．９；Ｎ１４．０５％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．６５（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ），０．８−１．７（ｍ，１７Ｈ）。実施例１１（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミドｍ．ｐ．２０９−２１０℃。元素分析。Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ６９．３１；Ｈ８．６；Ｎ１４．０６。実測値：Ｃ６９．３８；Ｈ８．６９；Ｎ１３．６９％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．６５（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７−１．７（ｍ，１９Ｈ）。Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにヘキサヒドロアゼピンを使用し、適当な酸を使用することにより、実質的に実施例１に記載したような方法により下記化合物を調製した。実施例１２Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−フェニルブタンアミンアミドｍ．ｐ．１８２−１８３℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ７２．１９；Ｈ７．４６；Ｎ１２．９５。実測値：Ｃ７１．７９；Ｈ７．３６；Ｎ１２．５７％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２０−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．６２（ｍ，９Ｈ）。実施例１３Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミドｍ．ｐ．２０５−２０７℃。元素分析。Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７０．２１；Ｈ８．３５；Ｎ１３．６５。実測値：Ｃ６９．４４；Ｈ８．３８；Ｎ１３．５０％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９５−２．８３（ｍ，１９Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．６３（ｍ，４Ｈ）。実施例１４（±）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミドｍ．ｐ．１５５−１５７℃。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ−０．１２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ５７．２６；Ｈ５．６５；Ｎ１０．４８。実測値：Ｃ５７．６６；Ｈ５．７５；Ｎ１０．０８％。ＮＭＲδ：８．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６ −１．５６（ｍ，６Ｈ）。実施例１５（±）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミドｍ．ｐ．１００−１０２℃。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏ・０．３０ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ６３．３８；Ｈ８．２；Ｎ１１．２８。実測値：Ｃ６３．３６；Ｈ８．０９；Ｎ１１．３％。 δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ）。実施例１６（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４− シクロヘキシルブタンアミドｍ．ｐ．１８６．５−１８７．５℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ７１．２；Ｈ８．７３；Ｎ１２．７７。実測値：Ｃ７０．１５；Ｈ８．４５；Ｎ１２．３２％。 δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）：０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．８８（ｍ，１３Ｈ），３．３８（ｍ，７Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．６３（ｍ，４Ｈ）。実施例１７（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−５− フェニルペンタンアミドｍ．ｐ．１４０−１４１℃。 δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）：１．６６（ｍ，１２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，７Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５６（ｍ，９Ｈ）。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７２．６２；Ｈ７．６７；Ｎ１２．５５。実測値：Ｃ７１．８８；Ｈ７．７１；Ｎ１２．４２％。実施例１８（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３− ［４−トリフルオロメチルフェニル］プロパンアミドｍ．ｐ．１６９−１７０℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₃の計算値：Ｃ６４．１８；Ｈ６．０１；Ｎ１１．５２。実測値：Ｃ６３．０１；Ｈ５．７７；Ｎ１１．２１％。 δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）：１．６０（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｍ，７Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．６２（ｍ，８Ｈ）。Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにＮ−メチルベンジルアミンを使用し、適当な酸を使用することにより、実質的に実施例１に記載したような方法により下記化合物を調製した。実施例１９（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３− ［２，４−ジクロロフェニル］プロパンアミドｍ．ｐ．１６９−１７０℃。 δ_H（ＤＭＳＯ）：０．８０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，７Ｈ），１．３６（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ）。Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにジメチルアミンを使用し、適当な酸を使用することにより、実質的に実施例１に記載したような方法により下記化合物を調製した。実施例２０（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミドｍ．ｐ．１９７．５−１９８℃。元素分析。Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・０．０５の計算値：Ｃ６８．０８；Ｈ８．１６；Ｎ１５．１２。実測値：Ｃ６７．９１；Ｈ８．１７；Ｎ１４．９５％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．８１−１．７７（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，４Ｈ）。Ｂｏｃｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，１６４４（１９８７）に記載の方法を使用して、無水Ｎ−ベンジルイサト酸（ＴｒａｎｓｗｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ）とグリシンから２，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンを調製した。次に、これを実質的に実施例１に上述した手順でＮ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにジメチルアミン及び適当な酸と反応させ、下記化合物を得た。実施例２１（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［２，４−ジクロロフェニル］プロパンアミドｍ．ｐ．１９３−１９４℃。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ６３．６６；Ｈ５．１４；Ｎ１１。実測値：Ｃ６３．７３；Ｈ５．１１；Ｎ１１．１６％。 δ_H（ＤＭＳＯ）２．５３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），［（３．３１，ｓ），（３．３４，ｓ）６Ｈ）］，４．８０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．７２（ｍ，１２Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ）。実施例２２（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミドｍ．ｐ．１３６−１３７℃。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ７２．６２；Ｈ７．６７；Ｎ１２．５５。実測値：Ｃ７２．３５；Ｈ７．５６；Ｎ１２．６２％。 δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）：０．８４−１．８２（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．６７（ｍ，９Ｈ）。Ｂｏｃｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，１６４４（１９８７）に記載の方法を使用して、無水Ｎ−イソプロピルイサト酸とグリシンから２，３−ジヒドロ −１−イソプロピル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンジアゼピン−２，５−ジオンを調製した。次に、これを実質的に実施例１に記載した手順でＮ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにジメチルアミン及び適当な酸と反応させ、下記化合物を得た。実施例２３（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミドｍ．ｐ．２０９−２１０℃。元素分析。Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０．９５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ６６．４５；Ｈ８．７１；Ｎ１３．４８。実測値：Ｃ６６．３８；Ｈ８．２３；Ｎ１３．５％。実施例２４（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［２，４−ジクロロフェニル］プロパンアミドｍ．ｐ．２１９−２２０℃。元素分析。Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・０．９Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ５７．８４；Ｈ５．８７；Ｎ１１．７３。実測値：Ｃ５７．８３；Ｈ５．５０；Ｎ１１．７２％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，８Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．６１（ｍ，７Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）。Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにジメチルアミン及び適当なカルボン酸を用いて２，３−ジヒドロ−１ −フェニル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンジアゼピン−２，５−ジオン（日本国特許第２１，６１７号）を上述のように反応させ、実施例２５及び２６の化合物を得た。実施例２５（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−フェニル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミドｍ．ｐ．２６４−２６６℃。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７１．１２；Ｈ７．２６；Ｎ１３．２７。実測値：Ｃ７１．１２；Ｈ７．１５；Ｎ１３．２９％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８−１．８（ｍ，１１Ｈ）。実施例２６（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−フェニル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドｍ．ｐ．２５９−２６０℃。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ６２．８６：Ｈ４．８１；Ｎ１１．３５。実測値：Ｃ６３．０４；Ｈ４．８８；Ｎ１１．３１％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．６（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ）。ジメチルアミン又はＮ−メチルシクロヘキシルアミンと適当なカルボン酸を用いて２，３−ジヒドロ−１−プロピル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンジアゼピン−２，５−ジオンを上述のように反応させ、実施例２７〜３０の化合物を得た。実施例２７（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−プロピル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロピオンアミドｍ．ｐ．１４４−１４５℃。元素分析。Ｃ₂₈Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７１．３７；Ｈ９．０９；Ｎ１１．８９。実測値：Ｃ７１．４；Ｈ８．９５；Ｎ１１．８２％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｔ，２Ｈ），０．７−１．９（ｍ，２５Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。実施例２８（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−プロピル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミドｍ．ｐ．１３７−１４０℃。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₂・１．０Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ６８．９；Ｈ９；Ｎ１１．９。実測値：Ｃ６８．８：Ｈ８．９３；Ｎ１１．９８％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６５（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），０．８−２．１５（ｍ，２５Ｈ），０．６５（ｔ，３Ｈ）。実施例２９（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−プロピル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドｍ．ｐ．１６７−１６９℃。元素分析。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ６３．５１；Ｈ６．４７；Ｎ１０．５８。実測値：Ｃ６３．４４；Ｈ６．４４；Ｎ１０．４６％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．６５（ｍ，７Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），０．８−１．９（ｍ，１２Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。実施例３０（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−プロピル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミドｍ．ｐ．１９６−１９７℃。元素分析。Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂の計算値：Ｃ６８．７２；Ｈ８．３９；Ｎ１４．５７。実測値：Ｃ６８．５４；Ｈ８．３１；Ｎ１４．４４％。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：０．５９−２．１２（ｍ，１６Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者クレアモン，デビツド・エーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エリオツト，ジエイソン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者レミー，デビツド・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式Ｉ：［式中、Ｘは直鎖又は分子鎖Ｃ_1-4アルキレンであり、Ｒ¹は１）非置換又は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3 アルコキシもしくはニトロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、２）ナフチル、又は３）Ｃ_5-7シクロアルキルであり、Ｒ²及びＲ³は独立して１）非置換もしくはフェニルで置換された直鎖もしくは分子鎖Ｃ_1-3アルキル、又は２）Ｃ_3-7シクロアルキルであるか、あるいはＲ²とＲ³は一緒になってＣ_4-7メチレン鎖を表し、これらの基が結合している窒素と共に５〜８員アザ環を形成し、Ｒ⁴は１）Ｃ_1-4アルキル、２）フェニル、又は３）ベンジルであり、Ｒ⁵は１）水素、又は２）Ｃ_1-3アルキルである］の化合物、個々のジアステレオマー、エナンチオマー及びその混合物又は医薬的に許容可能なその塩。２．Ｒ²とＲ³が一緒になってこれらの基が結合している窒素と共に５〜８員アザ環を形成する請求項１に記載の化合物。３．下表に示すものから構成される群から選択される請求項２に記載の化合物。４．Ｒ²及びＲ³が独立してＣ_1-3アルキル又はＣ_5-7シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。５．下表に示すものから構成される群から選択される請求項４に記載の化合物。６．Ｒ²及びＲ³が独立してＣ_1-3アルキル又はフェニルで置換されたＣ_1-3アルキルである請求項１に記載の化合物。７．下表に示すものから構成される群から選択される請求項６に記載の化合物。８．医薬的に許容可能なキャリヤーと治療薬として有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む医薬製剤。９．更に別の抗不整脈剤又は心血管剤を含む請求項８に記載の医薬製剤。１０．不整脈の治療を必要とする非ヒト患者に抗不整脈剤として有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する、不整脈の予防又は治療方法。１１．別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を併用投与する請求項１０に記載の方法。