JPH11506748A - 新規５−シクロプロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、不整脈の治療に有用な、構造式（Ｉ）によって表される新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規５−シクロプロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 発明の背景 不整脈は、心筋梗塞や心不全などの心臓疾患の合併症としてしばしば発生する 。重篤の症例では、不整脈は心室細動を生じさせ、突然死を引起す可能性がある 。 現在種々の抗不整脈剤が市販されているけれども、十分な効果と高安全性の両 方を有する薬剤は市販されていない。例えば、Vaughan-Williamsの分類によるク ラスＩの抗不整脈剤は、活動電位の上昇の最大速度（Ｖ_max）の選択的阻害を起 こすが、心室細動の防止には不十分であり、更に安全性に関する問題を有する。 即ち、それらは心筋収縮の抑制を引起し、インパルス伝達の阻害による不整脈を 誘起する傾向を有する。クラスIIとIVにそれぞれ属するベータ−アドレナリンレ セプター遮断剤とカルシウムアンタゴニストは、心臓血管系疾患を有するある種 の患者における心臓抑制性のために、それらの効果がある種の不整脈に限られて いるか、又は禁忌であるという欠陥を有する。しかし、それらの安全性は、クラ スＩの抗不整脈剤の安全 性より大きい。 クラス IIIの抗不整脈剤は、Ｖ_maxの有意の抑制なく、活動電位の持続の選択 的延長を引起す薬剤である。このクラスの薬剤は限られている。ソタロールやア ミオダロンなどの例はクラスIIIの性質を有することが知見されている。ソタロ ールはまた、心臓抑制を引起し、ある種の感受性の高い患者には禁忌である可能 性を有するクラスII効果を有する。又、アミオダロンは副作用により大きく制限 される。このクラスの薬剤は心室細動を防止するのに有効であると期待される。 定義による純粋なクラスIIIの薬剤は、心筋抑制を引起すとも、クラスＩ抗不整 脈剤に見られる活動電位伝達の阻害による不整脈の誘導を引起すとも考えられて いない。発明の概要 本発明は、構造式Ｉ ［式中、 Ｚは、Ｃ_0-6アルキルであり；及び Ｒ¹は、フェニル、又は一置換もしくは二置換のフェニル（置換基はＣｌ及びＣ Ｆ₃である）である］ によって表される新規化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び 結晶形態に関する。それらは抗不整脈剤として有用である。 本発明の化合物は不斉中心を有し得、ラセミ化合物、対掌体の混合物、個々の ジアステレオマー、又は個々の対掌体として存在し得るが、全ての異性体形態は 本発明に含まれる。本発明はまた、活性成分として上記新規化合物の一つを含む 医薬組成物に関する。 本発明はまた、不整脈の治療方法であって、このような治療の必要のある患者 に上記新規化合物の一つ又は組合せあるいはその組成物を投与することを特徴と する上記方法に関する。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は、構造式 ［式中、Ｚは、Ｃ_0-6アルキルであり；及び Ｒ¹は、フェニル、又は一置換もしくは二置換のフェニル（置換基はＣｌ及びＣ Ｆ₃である）である］ を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び結晶形態であ る。それらは抗不整脈剤として有用である。 本発明の化合物は不斉中心を有し得、ラセミ化合物、対掌体の混合物、個々の ジアステレオマー、又は個々の対掌体として存在し得るが、全ての異性体形態は 本発明に含まれる。本発明はまた、活性成分として上記新規化合物の一つを含む 医薬組成物に関する。 本発明はまた、不整脈の治療方法であって、このような治療の必要のある患者 に上記新規化合物の一つ又は組合せあるいはその組成物を投与することを特徴と する上記方法に関する。これらの化合物には、抗不整脈剤である式Ｉを有する化 合物の、 医薬として許容できる結晶形態及び水和物が含まれる。 本発明の新規化合物の一つの具体例は、（＋）−２−（２，４−ジクロロフェ ニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ２−オキソ−５−シクロプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］アセトアミド である。 本発明の別の具体例は、（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［ ２−オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ア セトアミド である。 本発明の更なる具体例は、（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ− ［２−オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル） −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミド である。 本発明の別の具体例は、（＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［ ２−オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロ パンアミド である。 本発明の更なる具体例は、（＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル） −Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イ ル］アセトアミド である。 本発明の更なる具体例は、（＋）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル フェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ ン−３−イル］アセトアミド である。 本発明の更に別の具体例は、（＋）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチ ルフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ ピン−３−イル］アセトアミド である。 本発明の化合物は、以下の実施例で記載した方法と以下のスキームを用いて合 成しうる。 本発明の新規化合物はクラスIIIの抗不整脈剤に要求される薬理学的性質（即 ち、Ｖ_maxの有意の抑制なくして、インビトロで心筋活動電位の延長、及び麻酔 犬におけるＱＴｃ−インターバルの延長）を有する。 これらの化合物は、心室及び心房（上室）不整脈を含む全てのタイプの不整脈 の治療と予防に有効である。本発明の化合物は特に、凹入不整脈（reentrant ar rhythmias）の制御及び心室細動による突然死の予防に有用である。これらの化 合物はまた、心臓ポンプ機能障害の治療及び予防に有効である。 不整脈治療の本発明の新規方法では、上記化合物の一つ又は医薬として許容で きるその塩は、単一投与又は２〜４回の分割投与で、１日当り体重１ｋｇ当り約 ０．０００１〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．００１〜約５．０ｍｇの量を投与 される。 これらの化合物又は医薬として許容できるその塩は、上述の投与量で、経口、 腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下、又は静脈内投与する。好ましくは、それら は、例えば、当業界公知の方法によって製造された錠剤、トローチ、カプセル、 エリキシル剤、懸濁液、エマルション、シロップ、ウエファー、チューインガム などの形態で、静脈内又は経口投与する。このような 治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適切な投与量が得られるよ うなものである。 これらの化合物は、唯一の活性成分として、又はクラスＩ、クラスIIもしくは クラスIV抗不整脈剤、血管拡張剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオ テンシンIIアンタゴニスト、利尿剤、もしくはジギタリスなどの、他の抗不整脈 剤もしくは他の心臓血管系薬剤と組合せて投与できる。 これらの化合物は、体内埋植型除細動器を含む除細動器と共同で抗不整脈及び 心臓ポンプ機能障害を治療する方法として投与できる。これらの化合物は、除細 動器の始動回数を減じる。 クラスＩ抗不整脈剤とは、膜安定化効果を示す化合物を含む、ナトリウムチャ ンネル遮断の薬剤を意味する。キニジン、プロカイナミド、ジソピラミド、リド カン、トカイニド、フレカイニド、及びプロパフェノンはこのクラスの化合物の 典型例である。クラスII抗不整脈化合物とは、交感神経活性を遮断する薬剤を意 味する。プロプラノロールとアセブトロールはこのクラスの化合物の典型例であ る。クラスIII抗不整脈剤とは、静止膜電位又は脱分極速度を変えずに有効不応 期を延長する化合物を意味する。本発明の化合物の他にアミオダロン、ブレチリ ウ ム及びソタロールなどの化合物はこのクラスであると考えられる。クラスIV抗不 整脈剤はカルシウムチャンネル遮断に有効である。ジルチアゼムやベラパミルは このクラスの化合物の典型例である。これらのクラスの更なる説明は、Pharma P rojects,セクションＣ１Ｂ，1993年５月に記載されている（引用により本明細書 に含まれるものとする）。 パパベリンや硝酸イソソルビドなどの化合物は血管拡張剤の典型例である。ア ンジオテンシン変換酵素阻害剤の例には、エナラプリル、リシノプリル及びカプ トプリルがある。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジドやアセタゾラミドがあ る。ここで列挙した医薬は例示であり、本発明で考えられるこれらのクラスの多 数の化合物の完全なリストではない。 抗不整脈剤として本明細書記載の化合物の活性は、以下の試験プロトコルで測 定するＩＫｓ及びＩＫｒ電流の遮断の能力によって測定する。 外向きカリウム電流は、他のところで詳細に記載された全細胞電位固定技術（ SanguinettiとJurkiewicz,1990,Twocomponents of cardiac delayed rectifier K⁺ current:differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents.J.Gen Physiol.96:195-215）を用い、単一モルモット心 室筋細胞で測定する。筋細胞はLangandorf灌流心臓の酵素的消化（コラゲナーゼ 及びプロテアーゼ）によって単離する。次に、０．５Ｍ Ｋグルコナート、２５ ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｋ（２）ＡＴＰを満たした１ｍｍ平方穴ピペットを用い 、単一細胞を電位固定する。１３２ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍ Ｍ ＭｇＣｌ［２］、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコースを含む溶液（ ｐＨ７．２，温度３５℃）に、細胞を浸す。 各細胞をホールディング電位−５０ｍＶに保つ。試験脱分極は、電圧ランプ（ voltage ramp）−８５〜−５０ｍＶ、ステップ−１０ｍＶ（０．５秒）〜＋５０ ｍＶ（１．０秒）として適用される。ＩＫＩは、電圧ランプ中、外向き電流ピー クとして測定する。ＩＫｒは、再分極−１０ｍＶ〜＋５０ｍＶでのテール電流と して測定する。ＩＫｓは＋５０ｍＶまでのパルスの間の時間依存性電流として測 定する。電流は、対照時間中、次に２種の異なる濃度での薬剤への接触後測定す る。 この試験を使用すると、本明細書記載の化合物は、ＩＫｓ遮断剤として１，０ ００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の化 合物は、ＩＫｒ遮断よりもＩＫｓ遮断が少なくとも１０倍強力である。 実施例 実施例１ （＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−シクロプロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセトアミド スキーム１ 工程Ａ：５−シクロプロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン −１０℃のＴＨＦ（１．０Ｌ）中のアントラニロニトリル（８５ｇ，０．７２ ０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの１．６ Ｍ溶液（１．５５Ｌ，２．４８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で一 晩攪 拌し、次にゆっくりと４Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）の−１０℃の溶液中に入れて反 応を停止させた。混合液を室温で１時間攪拌し、ｐＨを１０Ｎ水酸化ナトリウム で７．５に調整した。ＴＨＦ層を取出し、水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗 浄し、有機抽出液を真空濃縮し、黒色の油状物を得た。その油状物を塩化メチレ ン（１．２Ｌ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過した。０℃の塩化メチレン濾液に、臭化ブロモアセチル（１６８．０ｇ， ０．８３６ｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで３Ｎ水酸化ナトリウム（８００ｍ Ｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、混合液のｐＨを濃塩酸で７．５に調整し た。塩化メチレン層を取出し、水層を塩化メチレン（１．０Ｌ）で洗浄した。塩 化メチレン抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。その油状物をエタノール（１．５Ｌ）に 溶解し、エタノール／水酸化アンモニウム水溶液の５０％溶液（６．３Ｌ）に加 え、４８時間攪拌した。反応混合液を真空濃縮し２．７Ｌにし、ｐＨを５０％水 酸化ナトリウムで１２．０に調整した。ｐＨ＝１２で１時間攪拌後、反応ｐＨを 濃塩酸で８．５に調整し、固体を濾過した。ケーキを水（１．０Ｌ）で 洗浄し、吸引乾燥し、４０℃で真空乾燥し、１０２．２ｇ（７１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９ ５（ｍ，１Ｈ），０．９−１．２（ｍ，４Ｈ）。 工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オ キソ−５−シクロプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン（５０ｇ，０．２５０ｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２４４ｇ，０ ．７５０ｍｏｌ）とヨウ化トリフルオロエチル（１５７．５ｇ，０．７５０ｍｏ ｌ）で処理した。混合液を５０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過 した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮し、油状物になるまで希釈し た。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、生成物画 分を濃縮し、油状物４６．２ｇ（６５．５％）を得、それは放置すると固化した 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ ｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｑ，Ｊ＝１５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ） ，３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９− １．２（ｍ，４Ｈ）。 工程Ｃ：３−アジド−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１ ４］ジアゼピンの製造 −７８℃に冷却したＴＨＦ（５２５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１−（２ ，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ ２１ｇ，０．０７４４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２． ０５ｅｑ，０．１５３ｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液１５３ｍＬ）を１５分か けて滴下添加した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルフ ェニルスルホニルアジド（２５．３ｇ，０．０８２ｍｏｌ）の溶液を５分かけて 加えた。この溶液を１０分間攪拌し、酢酸（１８．６ｍＬ，０．３２５ｍｏｌ） を加え、反応液を３０℃に１時間温めた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（ １Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチ ル（２００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発 させ、茶色の泡状物を得た。この泡状物を、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を集め、減圧蒸発させ 、白色粉末２０．１ｇ（８４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｑ，Ｊ＝２４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ， １Ｈ），４．３５（およそｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ ｍ，１Ｈ），０．９−１．４（ｍ，４Ｈ）。 工程Ｃ：３−アミノ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の３−アジド−５−シクロプロピル−１−（２，２， ２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１８． ０ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４４．０ｇ ，０．１６７ｍｏｌ）と水（１０．０ｍＬ，０．５６ｍｏｌ）を加えた。この溶 液を外界温度で一晩攪拌した。次に反応液を減圧濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ ｍＬ）中に入れ、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有 機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした水層を５０％Ｎａ ＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性化した。この溶液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ） で抽出した。一緒にした酢酸エチル分画をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧蒸発させ、 黄褐色固体１５．７ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１． ７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄｔ，Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０ （ｄｑ，Ｊ＝２５，９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１５（およそ ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９ ８（ｍ，１Ｈ），０．９−１．１５（ｍ，４Ｈ）。 工程Ｃ：２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−５−シ クロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−プロピオ ンアミドの製造 ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の、３−アミノ−５−シクロプロピル−１−（２，２ ，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１５ ．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１４．７ｇ，５ ５．５ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（１０．８ｇ ，７０．６ｍｍｏｌ）の混合液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エ チルカルボジイミド（１３．５ｇ，７０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を外界 温度で２時間攪拌した。反応液を濃縮しＤＭＦを除去し、酢酸エチル（１Ｌ） で希釈し、５％クエン酸（４００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び１０％重炭酸 ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発 させ、白色泡状物を得た。精製せずに続行した。０℃の酢酸エチル（５００ｍＬ ）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−５−シク ロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−プロピオ ンアミドの攪拌溶液に、ＨＣｌガスを１時間泡立て通気した。反応液を減圧蒸発 させ、残渣を氷冷飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）及び塩化メチレン（５００ｍ Ｌ）中に入れた。２層を分離し、水層を再度塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出 した。有機抽出液を一緒にし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧蒸発させ、油状物を得 た。この油状物を、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ（９９／１／０．２） で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。高Ｒｆスポットを単離し、 減圧蒸発させ、白色固体を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ 工程Ｄ：（＋）−３−アミノ−５−シクロプロピル−１−（２２，２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプ ロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−プロピオンア ミド（１．７７ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルイソチオシアネ ート（０．５８４ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を外界温度で６時 間攪拌し、真空濃縮し、固体をヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕し、２．３０ｇ（１ ００％）を得た。固体をアルゴン下トリフルオロ酢酸の攪拌−１０℃溶液（４０ ｍＬ）に加え、混合液を溶解するまで−１０℃で攪拌した（１５分間）。溶解後 、反応液を＋４℃で２０時間熟成させた。次に、反応液を０℃未満で真空濃縮し 、残渣に塩化メチレン（２×２０ｍＬ）を加えた。次に残渣を、塩化メチレン： メタノール：酢酸：水（９０：１０：１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラ フィーにかけた。低Ｒｆ（０．３）スポットを集め、飽和ＮａＨＣＯ₃１００ｍ Ｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、減圧蒸発させ、白色粉末０．９８ｇ（８２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１． ７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｑ，Ｊ＝２５，９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ ），４．１５（およそｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２。２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９−１．１５（ｍ，４Ｈ）。 工程Ｅ：（＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２３−ジヒドロ− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−シクロプロピル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセトアミドの製造 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（＋）−３−アミノ−５−シクロプロピル−１−（２， ２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（０ ．１０ｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾ ール水和物（７２ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニル酢酸 （８３ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモル ホリン（０．５２μＬ，０．４７１ｍｍｏｌ）、及び（１−（３−ジメチルアミ ノプロピル−３−エチルカルボジイミド（９０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）を加 えた。この溶液を外界温度で２時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸（２０ｍ Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を１ ０％重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させ、 白色泡状物を得た。この泡状物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリ カゲルクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を集め、減圧蒸発させ、白色泡状 物１４１ｍｇを得、それをシクロヘキサンから沈殿させ、白色粉末１３０ｍｇを 得た。融点＝１０３−１０５℃。［α］_D＝＋１７．９５°（ＣＨＣｌ₃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２− ７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４ ０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（およそｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８． ６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（およそｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３ ．７５（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ， １Ｈ），０．８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂として 計算値Ｃ５４．５６；Ｈ３．７５；Ｎ８．６８ 実測値Ｃ５４．１８；Ｈ３．７８；Ｎ８．５９。 以下の実施例の化合物は、実施例１工程Ｅに記載の方法と同様な方法で製造し た。 実施例２ （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプ ロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド 融点＝１９３−１９４℃；［α］_D＝＋１８．５°（ＣＨＣｌ₃）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｄ ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０ （ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８． ７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８−１． １（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．６Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ５３．３７；Ｈ３．９１；Ｎ８．４９ 実測値Ｃ５３．３７；Ｈ３．７７；Ｎ８．４９。 実施例３ （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプ ロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド 融点＝１５２−１５３℃；［α］_D＝＋１６．０°（ＣＨＣｌ₃）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２− ７．４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），４．１０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ ），２．０（ｍ，１Ｈ），０．８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．１５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ５４．２５；Ｈ３．７９；Ｎ８．６３ 実測値Ｃ５４．２４；Ｈ３．７７；Ｎ８．３６。 実施例４ （＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロプ ロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド 融点＝６４−６６℃；［α］_D＝＋１０．３°（ＣＨＣｌ₃）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）， ６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ，１Ｈ），５．０８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓｅ ｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２ Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８−１．２（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂として 計算値Ｃ５５．４４；Ｈ４．０５；Ｎ８．４３ 実測値Ｃ５５．３９；Ｈ４．２７；Ｎ８．２１。 実施例５ （＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シ クロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼビン−３−イル］アセトアミド 融点＝２２５−２２７℃；［α］_D＝＋４１．８°（ＣＨＣｌ₃）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２０−７．６５（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６９（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・０．０５ヘキサンとして 計算値Ｃ５７．３８；Ｈ４．０７；Ｎ８．６２ 実測値Ｃ５７．５８；Ｈ３．９９；Ｎ８．７２。 実施例６ （＋）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オキ ソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点＝１０６−１０８℃；［α］_D＝＋３２．９°（ＣＨＣｌ₃）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．７−７．８５（ｍ，３Ｈ），７ ．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ Ｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ ｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓeｘtｅt， Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０． ８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｆ₉Ｎ₃Ｏ₂・０．１０ヘキサンとして 計算値Ｃ５２．７６；Ｈ３．４９；Ｎ７．５０ 実測値Ｃ５２．７６；Ｈ３．３６；Ｎ７．７３。 実施例７ （＋）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オキ ソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点＝６６−６８℃；［α］_D＝＋３３．１°（ＣＨＣｌ₃）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５ ４（ｄｔ，Ｊ＝８．６， １．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５． ３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ ，１Ｈ），４．１１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ， ２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 分析 Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｆ₉Ｎ₃Ｏ₂・０．１０ヘキサンとして 計算値Ｃ５２．７６；Ｈ３．４９；Ｎ７．５０ 実測値Ｃ５２．９３；Ｈ３．４２；Ｎ７．６６。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月１０日 【補正内容】 クラスIIIの薬剤は、心筋抑制を引起すとも、クラスＩ抗不整脈剤に見られる 活動電位伝達の阻害による不整脈の誘導を引起すとも考えられていない。発明の概要 本発明は、構造式Ｉ ［式中、 Ｚは、化学結合又はＣ_1-6アルキルであり；及び Ｒ¹は、フェニル、又は一置換もしくは二置換のフェニル（置換基はＣｌ及びＣ Ｆ₃である）である］ によって表される新規化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び 結晶形態に関する。それらは抗不整脈剤として有用である。 本発明の化合物は不斉中心を有し得、ラセミ化合物、対掌体の混合物、個々の ジアステレオマー、又は個々の対掌体として存在し得るが、全ての異性体形態は 本発明に含まれる。本発明 はまた、活性成分として上記新規化合物の一つを含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、不整脈の治療方法であって、このような治療の必要のある患者 に上記新規化合物の一つ又は組合せあるいはその組成物を投与することを特徴と する上記方法に関する。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は、構造式 ［式中、Ｚは、化学結合又はＣ_1-6アルキルであり；及び Ｒ¹は、フェニル、又は一置換もしくは二置換のフェニル（置換基はＣｌ及びＣ Ｆ₃である）である］ を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び結晶形態であ る。それらは抗不整脈剤として有用である。 本発明の化合物は不斉中心を有し得、ラセミ化合物、対掌体の混合物、個々の ジアステレオマー、又は個々の対掌体として存在し得るが、全ての異性体形態は 本発明に含まれる。本発明はまた、活性成分として上記新規化合物の一つを含む 医薬組成物に関する。 本発明はまた、不整脈の治療方法であって、このような治療の必要のある患者 に上記新規化合物の一つ又は組合せあるいはその組成物を投与することを特徴と する上記方法に関する。こ れらの化合物には、抗不整脈剤である式Ｉを有する化合物の、医薬として許容で きる結晶形態及び水和物が含まれる。 本発明の新規化合物の一つの具体例は、（＋）−２−（２，４−ジクロロフェ ニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ２−オキソ−５−シクロプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］アセトアミド 請求の範囲 １． 式Ｉ ［式中、 Ｚは、化学結合又はＣ_1-6アルキルであり；及び Ｒ¹は、フェニル、又は一置換もしくは二置換のフェニル（置換基はＣｌ及びＣ Ｆ₃である）である］ で表わされる化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物及び結晶形態。 ２． （＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−シクロプロビル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセトアミド （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロ プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リバトン，ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、 Ｚは、Ｃ_0-6アルキルであり；及び Ｒ¹は、フェニル、又は一置換もしくは二置換のフェニル（置換基はＣｌ及びＣ Ｆ₃である）である］ で表わされる化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物及び結晶形態。 ２． （＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−シクロプロピル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセトアミド （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロ プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロ プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド （＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シクロ プロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド （＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５− シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド （＋）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オ キソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド 及び （＋）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オ キソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド から選択される請求項１に記載の化合物。 ３． （＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−シクロプロピル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセトアミド である請求項１に記載の化合物。 ４． （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シ クロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド である請求項１に記載の化合物。 ５． （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シ クロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アセトアミド である請求項１に記載の化合物。 ６． （＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−シ クロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド である請求項１に記載の化合物。 ７． （＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２−オキソ− ５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド である請求項１に記載の化合物。 ８． （＋）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２ −オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセト アミド である請求項１に記載の化合物。 ９． （＋）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［２ −オキソ−５−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセト アミド である請求項１に記載の化合物。 １０． 医薬として許容できる担体、及び治療有効量の請求項１に記載の化合物 、又は医薬として許容できるその塩、結晶形態、もしくは水和物を含む医薬組成 物。 １１． 更に、別の抗不整脈剤又は他の心臓血管系薬剤を含む請求項１０に記載 の医薬組成物。 １２． 不整脈の予防又は治療の方法であって、このような治療の必要のある非 ヒト患者に抗不整脈有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とす る上記方法。 １３． 別の抗不整脈剤又は他の心臓血管系薬剤の更なる投与を特徴とする請求 項１２に記載の方法。