NO159170B

NO159170B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazin-forbindelser.

Info

Publication number: NO159170B
Application number: NO840214A
Authority: NO
Inventors: Kathleen Biziere; Jean-Pierre Chambon; Andre Hallot
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-01-20
Publication date: 1988-08-29
Also published as: GR79766B; CA1217490A; DE3464909D1; IL70740A; FI840238A0; EP0114770A2; ZA84342B; PT77966A; DK25684A; KR840007406A; AU563160B2; EG16212A; DK25684D0; ES528921A0; FR2539741B1; KR910000640B1; AU2323684A; NO840214L; IE56569B1; FI79537B

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye diazin-forbindelser som er terapeutisk aktive, nemlig på sentralnervesystemet.

Disse nye heterocykliske forbindelser er representert ved den generelle formel:

i hvilken:

-X.J representerer N eller gruppen -X2 representerer N eller gruppen på betingelse av at og X2 er forskjellige fra hverandre; -R1 og R2 representerer -(CH2)nOH; n = 1 til 4 eller ■

utgjør en mettet monoazotert heterocyklus

med 5 eller 6 kjedeledd som har en substituent i posisjon 3 eller 4 som er valgt blandt:

i) en gruppe -(CH2)mOR6 hvor m = 0,1 eller 2 og

Rg representerer hydrogen eller en gruppe

eller hvor R^ representerer et lavere alkyl, en cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert ved et halogenatom, og Rg og Rg betraktet uavhengig hver representerer hydrogen eller et lavere alkyl; ii) en oksogruppe (=0); iii) en gruppe spiro 1,3-dioksalan-2-yl -Ar representerer: en gruppe

i hvilken

R-j betegner hydrogen, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en hydroksy-gruppe, en nitrogruppe eller en cyanogruppe og R4 betegner hydrogen eller et halogenatom; eller Ar kan være

en naftylgruppe;

R5 betegner hydrogen eller et halogenatom idet det forstås at R^ bare kan være et halogenatom hvis representerer et nitrogenatom.

I den foreliggende oppfinnelse forstår man ved en lavere alkylgruppe en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer. På samme måte forstår man med en lavere alkoksygruppe en lavere O-alkylgruppe.

Mer nøyaktig er de omtalte forbindelser representert ved en av de to følgende formler:

Forbindelsene I gir salter med de organiske eller uorganiske syrer. Disse salter sammen med deres farmasøytisk akseptable syrer fremstilles i henhold til oppfinnelsen.

De karakteristiske trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen

fremgår av det medfølgende krav.

Forbindelsene I blir fremstilt ut fra det tilsvarende ketonderivat fremstilt ved metoder som er beskrevet i litteraturen. Ketonderivatet blir overført til den tilsvarende klorerte aromatiske forbindelse; så blir denne overført til en tilsvarende forbindelse.

Fremstilling av Ia:

3-pyridazinoner blir fremstilt i henhold til metodene beskrevet i: Journal of the American Chemical Society, 1953, s 1117 - 1119 og Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, s 4044 - 4048.

6-aryl-3-kloropyridazinene er kjente forbindelser, de kan særlig fremstilles i henhold til metoden beskrevet i: Journal of Heterocyclic Chemistry, 1973, 38, 881 - 892.

Når en av substituentene R, eller R^ er hydroksyl, må denne bli blokkert, for eksempel ved etylkloroformiat, under fremstil-lingen av 6-aryl-3-kloropyridazin.

Substitueringen i pyridazinet med den hydroksylerte amino-

gjøres ved oppvarming av 6-aryl-3-

kloropyridazin og aminet HNR1R2 i et alkanol ved koketemperatur.

Man kan videre eventuelt forestre produktet ved innvirkning av et syreklorid i nærvær av et tertiært amin idet man varmer opp blandingen i et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.

Man kan eventuelt på samme måte fremstille det N-monosubsti-tuerte karbamat ved tilsetning av et isocyanat til det hydroksylerte amin og oppvarming i et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran.

På samme måte fåes de N,N-disubstituerte karbamater ved virkning av et karbamoylklorid i et løsningsmiddel som dioksan under tilbakeløp og i nærvær av en hydrogensyre-mottager, slik som trietylamin.

Til slutt, når det cykliske amin blir substituert med en oksogruppe, fåes forbindelse I ved syrehydrolyse av det tilsvarende cykliske acetal.

Eksempel 1

3 - ( 4- hydroksy- piperidiric) - 6 - ( 2- nitrof enyl) - pyridazin;

SR 41673.

Idet man anvender metodene beskrevet i litteraturen, fremstiller man 3-klor-6-(2-nitrofenyl)-pyridazin, (smp: 138-140°C). 3 g av dette produkt blir blandet med 3,86 g av 4-hydroksy-piperidin i 60 ml normal butanol og varmet under røring ved 100°C i 5 timer.

Reaksjonsblandingen blir konsentrert til tørrhet under vakuum, deretter blandes resten med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase blir vasket med vann, tørket på natriumsulfat og så konsentrert til tørrhet. Oljeresten blir kromatografert på silisiumgel idet man anvender en blanding av kloroform/metanol (90/10 i volum) som elueringsmiddel. Etter avdamping av løsningsmidlene krystalliserer oljeresten. Man omkrystalliserer i acetonitril for å få 2,6 g av det forventede produkt.

sm.p. : 138 - 139°C.

Eksempel 2

3 - ( 4- hydroksy- piperidino) - 6 ( 2- klor f enyl) - pyridazin.

CM 40907.

Man arbeider i henhold til de anførte metoder for å fremstille 3-klor-6(2-klorfenyl)-pyridazin, (sm.p.: 146 - 147°C). 5 g av dette produkt blir løst i 120 ml normal butanol og blandet med 6,74 g 4-hydroksy-piperidin og deretter varmet opp under til-bakeløp. Idet man følger fremgangsmåten beskrevet i det foregående eksempel, får man etter omkrystallisering i abgsolutt etanol 5 g av CM 40907.

sm.p. : 154 - 155°C.

Eksempel 3

3-(4-butyroyloksy-piperidino)-6(2-klorfenyl)-pyridazin;

SR 41172.

2,9 g av CM 40907 blir oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, man tilsetter 3,5 ml trietylamin og 2,6 g butyrylklorid, deretter varmer man det under tilbakeløp i 3 dager. Man tilsetter på nytt 0,7 ml trietylamin og 0,52 ml butyrylklorid og man varmer det på nytt opp under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsmiljøet blir så

konsentrert til tørrhet og resten blandes med normal hydrogenklorid og vaskes med eter.

Etter tilsetning av natriumkarbonat ekstraherer man med etylacetat. Den organiske fase blir tørket på natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Oljeresten blir kromatografert på silisiumgel idet man anvender etylacetat som elueringsmiddel. Etter konsentrering og omkrystallisering i isopropyleter får man 2,7 g av SR 41172.

sm.p. : 89 - 90°C.

Eksempel 4

3- (4-metylkarbamoyloksy-piperidino) -6 (2-klorf enyl) -pyridazin;_ SR 41820.

Man fremstiller en løsning med 2,7 g av CM 40907 i 50 ml tetrahydrofuran. Man varmer under tilbakeløp i 48 timer i nærvær av 1,65 ml metylisocyanat, etter å ha tilsatt på nytt 1,65 ml metylisocyanat gjentas oppvarmingen i 48 timer.

Reaksjonsmiljøet blir konsentrert under-vakuum, resten blir kromatografert på silisiumgel idet man anvender etylacetat som elueringsmiddel. Etter konsentrering blir produktet omkrystal-lisert i etylacetat. Man får 1 g av SR 41820.

sm.p. : 134 - 136°C.

Eksempel 5

3-(4-dimet ylkarbamoyloksy-piperidino)-6(2,4-diklorfenyl)-pyridazin; SR 42432. a) 3-(4-hydroksy-piperidin^ ;

SR41378.

Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3-klor-6-(2,4-diklor-fenyl)-pyridazin og 4-hydroksy-piperidin.

På samme måte får man det forventede produkt,

sm.p. : 151 - 153°C (etanol).

b) SR42432.

Man løser 4,7 g av produktet fått ovenfor i 60 ml dioksan,

så tilsetter man 6,3 ml trietylamin og 4,1 ml dimetylkarbamoyl-klorid. Man varmer under refluks 7 timer, så avdamper man løs-ningsmidlet til tørrhet under vakuum. Man tar opp resten i en vandig løsning av natriumkarbonat på 10% og ekstraherer med etylacetat. Man skiller fra det organiske laget, tørker på natriumsulfat og avdamper løsningsmidlet til tørrhet under vakuum. Man

kromatograferer resten på silikagel idet man eluerer med etylacetat. Man får et produkt som krystalliserer. Etter omkrystallisering i etylacetat er sm.p. : 196 - 198°C; vekt: 2,8 g.

Eksempel 6

3-[ 1, 4- dioksa- 8- aza-( 4, 5)- spiro- dek- 8- yl]- 6-( 2- klorfenyl)-pyridazin; SR 42487.

Man varmer under refluks i 18 timer en blanding på 4,5 g av 3-klor-6(2-klorfenyl)-pyridazin og 8,2 g T,4-dioksa-8-aza-£4, 5] - spiro-dekan i 100 ml butanol.

Man avdamper butanolen til tørrhet under vakuum og man blander igjen resten med vann. Man ekstraherer med etylacetat og tørker den organiske løsning på natriumsulfat. Man avdamper løsningsmidlet til tørrhet under vakuum og omkrystalliserer resten i etylacetat. Sm.p. : 156 - 158°C; vekt : 5,2 g.

Eksempel 7

3 - ( 4- okso piper idino) - 6- ( 2- klorf enyl) - pyridazin;

SR 42488.

Man varmer under tilbakeløp i 4 timer 4 g av produktet fra eksempel 6 i en blanding av 40 ml maursyre og 60 ml vann. Man heller reaksjonsblandingen i en natriumhydroksyd-løsning med overskudds-tilsetning av is. Man ekstraherer med metylenklorid, skiller fra det organiske lag og tørker på natriumsulfat.

Man avdamper løsningsmidlet til tørrhet under vakuum, omkrystalliserer deretter resten i absolutt etanol. Sm.p.: 1 58 - 160°C; vekt : 3,2 g.

Idet man anvender analoge metoder, fremstiller man forbindelsene i henhold til oppfinnelsen beskrevet i tabell I nedenfor.

6-aryl-2-pyrimidinonene (II b) blir fremstilt i henhold til metoden beskrevet i: Journal of Organic Chemistry, 1953, 18,

s. 588 - 593.

Forbindelsene III b og IV b fåes ved å anvende samme metoder som de man anvendte for de lignende forbindelser i pyridazin-serien.

Hvis Rc er et halogen, blir halogeneringen av det nye pyri-midinet for å få I b utført ved hjelp av N-klorsuksinimid i henhold til metoden beskrevet i: Tetrahedron, 1966, 22, 2401.

Eksempel 8

2- ( 4- hydroksy- piperidinc) - 4 ( 2- kl orofenyl)— pyrimidin;

CM 40724.

a) 4-(^2-klor f enyl) -2-pyrimidinon

2-klorbenzoyl-acetaldehyd blir fremstilt i henhold til

metoden beskrevet i: Berichte der Deutschen Chemischen Gesell-schaft, 1901, 34, 3889 - 3897.

53,6 g av dette produkt blir oppløst i 2,5 1 absolutt alkohol og man tilsetter til dette 17,63 g urea og 29,35 ml konsentrert hydrogenklorid. Etter varming under tilbakeløp i løpet av en natt blir reaksjonsblandingen konsentrert. Resten blir blandet med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase blir vasket med vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert til tørrhet.

Den krystalliserte resten blir kromatografert, så blir

10,1 g oppløst i 500 ml etanol. Man tilsetter 4,54 g kalium oppløst i 50 ml vann og varmer det så under tilbakeløp i 30 minutter. Etter å ha konsentrert reaksjonsblandingen under vakuum blir resten nøytralisert med fortynnet hydrogenklorid.

Den organiske fase blir ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann, tørket på natriumsulfat og så konsentrert. Den krystalliserte resten blir vasket med 50 ml etylacetat for å gi 6 g av det rene produkt.

Sm.p. : 210 - 212°C.

b) 2-klor-4|2=klorf enyl)_-£Y^imidin.

Dette produkt fåes ved virkning av fosforoksygenklorid under

varme i henhold til den angitte metode for fremstilling av I a.

Sm.p. : 100°C (heksan).

c) CM_40724.

Man anvender fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å

tilsette 4-hydroksy-piperidin.

Sm.p. : 102 - 104°C (isopropyleter).

Eksempel 9

5- kloro- 6- ( 2- klorof enyl) 2- ( 4- hydroksy- piperidinc) - pyrimidin-bromhydrat; SR 40858.

2,7 g av CM 40724 blir oppløst i 50 ml kloroform. Man tilsetter 1 ,37 g N-klorosuksinimid og reaksjonsblandingen blir opp-varmet under refluks i løpet av en natt, så konsentrert under vakuum. Resten blir blandet med 50 ml kokende vann, blandingen blir lett avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase blir helt av, tørket på natriumsulfat og så konsentrert. Oljeresten blir kromatografert på silikagel idet man som elueringsmiddel anvender en blanding av cykloheksan-etylacetat 50/50 i volum. Etter fjerning av urenheter forrest i kolonnen blir det beskrevne produkt eluert. Konsentrering av fraksjonene gir 1 ,9 g olje som blander igjen med 100 ml eter.

Etter gjennombobling med bromhydrogengass til en sur pH-verdi krystalliserer bromhydratet av produktet. Man omkrystalliserer i acetonitril.

Sm.p. : 192 - 194°C.

Idet man følger de angitte fremgangsmåter får man forbindelsene i henhold til oppfinnelsen beskrevet i tabell II nedenfor.

Produktene fremstilt ved oppfinnelsen blir vurdert med hensyn på sine hypnotiske og beroligende virkninger, likesom for deres krampestillende virkning.

I - Vurdering av den hypnotiske og beroligende virkning av produktene.

a. Virkning av produktene på den spontane bevegelsesevne.

Den beroligende virkning viser seg i en forminskning av den spontane bevegelsesevne hos dyr. Denne er blitt målt takket være en aktivitetsmålingstest utviklet av Boissier og Simon (1965). Utstyret bestod av aktivitetsmålingsbur, type Apelab (26 x 21,5

x 10 cm), krysset av to lysstråler som påvirker en fotoelektrisk celle. Forsøksdyrene bestod av 12 hunmus Charles River CD1, med vekt mellom 20 og 24 g. Dyrene ble plassert enkeltvis i burene 45 minutter etter oral administrering av produktene i en dose på 250 mg/kg eller i en dose på 100 mg/kg. Hver kryssing av en strålebunt ble tellet av et individuelt telleapparat. Antall kryssinger som svarte til forflytningen av dyrene ble registrert

i 10 minutter og sammenlignet med antall kryssinger utført av en gruppe kontrolldyr som bare var blitt behandlet med bæreren (0,1 N HC1).

Kommentar^

Etter administrering av den orale dose på 100 mg/kg eller 250 mg/kg viser produktene av oppfinnelsen en kraftig beroligende virkning karakterisert ved en betydelig reduksjon av bevegelses-evnen til dyrene.

På den annen side ved en dose på 100 mg/kg forårsakes

CM 41378 et tap av returneringsrefleks karakterisert ved en søvn-induserende virkning hos 60% av de behandlede dyr.

x p 0,05 (Students test)

xx p 0,01

b. Potensialisering av pentobarbital- narkose.

I den hensikt å vurdere den hypnogene evne hos produktene har vi studert deres evne til å potensialisere virkningen av en subnarkotisk dose av pentobarbital hos mus. Gruppen bestod av 10 mus Charles River CD1, med vekt mellom 20 og 24 g. Pentobarbital (20 mg/kg, i.p.) ble administrert 60 minutter etter administrering av produktene. Kriteriet på bevart bedøvelse var tap av returneringsrefleksen. Dyrene som ikke viste denne refleks, ble tellet.

Produktene fremstilt ved oppfinnelsen er egnet til å potensialisere pentobarbitalnarkose ; denne egenskap er forutsigbar ved en hypnogen virkning.

II - Vurdering av den krampestillende virkning av produktene.

Den krampestillende virkning av produktene hos mus er blitt vurdert på en modell for krampe forårsaket ved et elektrisk sjokk, og på en modell for krampe indusert ved et kjemisk stoff ; bicucullin.

a. Antagonisme av krampe indusert ved et elektrisk sjokk.

Forsøket er blitt lett modifisert ut i fra forsøket til Swinyard et al. (1952) og ASAMI et al. (1974). Materialet bestod av en Racia sjokk-generator utstyrt med 2 okkulære elektroder som leverte en strøm på 12,5 volt i løpet av 0,3 sekunder. Gruppen bestod av 10 mus Charles River CD1, med vekt mellom 20

og 24 g. Produktene ble administrert via oral vei 60 minutter før elektrosjokket. Dyrene som ikke viste tonisk ekstensjon av de bakre lemmer ble betraktet som beskyttet mot krampeanfall.

b. Antagonisme til kramper forårsaket av bicucullin.

Gruppen bestod av 10 mus Charles River CD1, med vekt mellom 20 og 22 g. Produktene ble administrert via oral vei 60 minutter før bicucullinet (0,8 mg/kg, i.v.). Tilsynekomsten av toniske kramper ble notert i løpet av de 60 minutter som fulgte etter injeksjonen av bicucullin.

Kommentar:

Etter oral administrering hos mus viser produkter fremstilt ved oppfinnelsen krampestillende egenskaper såvel overfor elektrisk sjokk som bicucullin.

III - Bestemmelse av den letale dose hos mus etter akutt administrering av produktene.

Produktene ble administrert via oral vei til en gruppe på 5 hunmus Charles River CD1 , med vekt mellom 20 og 24 g. De ble oppløst i 0,1 N HC1.

Toksisiteten ble notert i løpet av de 72 timer som fulgte administreringen av produktene. Den letale dose 50 (LD^q) ble regnet ut for to produkter.

Resultatene uttrykt i prosent av dyr som dør i løpet av de 71 timene som følger den orale administrering av produktene er notert i den foregående tabell.

De således utførte forsøk viser at produktene fremstilt ved oppfinnelsen viser interessante farmakologiske egenskaper og eh svak toksisitet. De kan anvendes i human terapi særlig til behandling av psykiske, nevrologiske eller néuromuskulære lidelser.

Spesielt kan de beskrevne produkter anvendes til behandling av sinnslidelser eller adferdsforstyrrelser: nervøsitet, irritabilitet slik som til behandling av angst-til-stander, søvnløshet og epilepsi.

Disse produkter kan administreres via oral vei eller via irljiserbar vei. De farmasøytiske blandinger kan være faste stoffer eller væsker og forekommer for eksempel i form av tabletter, kapsler, finkornede medikamenter, stikkpiller eller injiserbare preparater.

Doseringen kan variere i stor grad, særlig som følge av typen og alvoret av lidelsen som skal behandles og som følge av administrasjonsmåten. Hos voksen via oral vei er den oftest mellom 1 mg og 500 mg om dagen, eventuelt fordelt over flere inntak.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive diazin-forbindelser med formel:

i hvilken: Xi representerer N eller gruppen X2 representerer N eller gruppen

på betingelse av at Xi og X2 er forskjellig fra hverandre; Ri og R2 representerer -(CrhJnOH; n = 1 til 4 eller

danner en monoazotert mettet heterosyklus med 5 eller 6 kjedeledd og som bærer en substituent i posisjon 3 eller 4 valgt mellom i) en gruppe -(CrhimORe hvor m er lik 0, 1 eller 2 og Re representerer hydrogen eller en gruppe

eller

i hvilken R7 representerer lavere alkyl, en cykloalkyl-gruppe eller en fenyl-gruppe, eventuelt substituert med et halogenatom og Re og R9, betraktet uavhengig, hver representerer hydrogen eller lavere alkyl; ii) en okso-gruppe (=0); iii) en gruppe spiro-1,3-dioksolan-2-yl

Ar representerer:

en gruppe

i hvilken

R3 betegner hydrogen, et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe,

en lavere alkoksy-gruppe, en trifluormetyl-gruppe, en hydroksy-gruppe, en nitro-gruppe eller en cyano-gruppe og R4 betegner hydrogen eller et halogenatom, eller Ar er en naftylgruppe,

Ra betegner hydrogen eller et halogenatom, idet det forstås at Rs bare kan være et halogenatom hvis X2 representerer et nitrogenatom;

og de nevnte salter dannet med de farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at man som utgangsprodukt anvender den tilsvarende forbindelse i hvilken radikalet Xi eller X2 som bærer radikalet

er i form av et keton, at man overfører det nevnte keton til det tilsvarende klorderivat, som man så får til å reagere med aminet

et amin hvor Ri og R2 hver representerer gruppen -(CH2)n0H hvor n er 1 til 4,eller med

som utgjør en monoazotert mettet heterocyklus med 5 eller 6 kjedeledd og som bærer en gruppe -(CH2)mOH i posisjon 3 eller 4 hvor m er lik 0, 1 eller 2, eller en gruppe spiro-1,3-dioksolan-2-yl, og at man eventuelt:

forestrer det således oppnådde hydroksyderivat ved omsetning med et syreklorid; eller

omdanner det således oppnådde hydroksyderivat til N-monosubstituert karbamat ved innvirkning av et alkyl-isocyanat; eller

omdanner det således oppnådde hydroksyderivat til N,N-disubstituert karbamat ved innvirkning av et karbamoylklorid; eller

at man til slutt omdanner den oppnådde forbindelse av formel I i hvilken gruppen

utgjør en monoazotert heterocyklisk forbindelse' som er substituert med spiro-dioksolangruppen til det tilsvarende okso-derivat, ved syrehydrolyse, og at man eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse av formel I i hvilken X2 representerer N og Rs representerer H, til den tilsvarende forbindelse av formel I i hvilken Rs representerer et kloratom, og at man til slutt saltdanner de oppnådde forbindelser med organiske eller mineralsyrer.