CS242894B2 - Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core - Google Patents
Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core Download PDFInfo
- Publication number
- CS242894B2 CS242894B2 CS84424A CS42484A CS242894B2 CS 242894 B2 CS242894 B2 CS 242894B2 CS 84424 A CS84424 A CS 84424A CS 42484 A CS42484 A CS 42484A CS 242894 B2 CS242894 B2 CS 242894B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- atom
- hydrogen
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob výroby sloučenin . s diazotovaným heterocyklickým jádrem
Způsob výroby sloučenin s diazotovaným heterocyklickým jádrem vzorce I
(I)
Ar ve kterém X^ znamená atom dusíku nebo skupinu ^Rl' C-N X2 R2 znamená skupinu C-N
/
nebo atom dusíku za podmínky, že Χχ a X/ jsou vzájemně odlišné; a R/ znamenají
(CH-) OH nebo skupina N 'znamená 52 n ^r/ nebo 6-členný heterocyklus,2substituovaný v poloze 3 nebo 4 například skupinou — -(CH-) OŘ,, kde R,‘znamená H nebo acylový 2 m 6 o zbytek nebo zbytek amido, jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozího produktu. použije odpovídající sloučeniny,. ve které zbytek Xj nebo X/, který . ponese ^Rř\ skupinu -N I / je ve formě ketonu, • jR2?
který se převede na odpovídající chlorovaný derivát. který . se . potom uvede v reakci
Vynález se týká způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin, které mají farmaceuticky využitelný terapeutický účinek na centrální nervovou soustavu.
Tyto nové heterocyklické sloučeniny mají následující obecný vzorec I
(I) ve X1 kterém znamená atom dusíku nebo skupinu Ri\
I z Rí x2 znamená atom dusíku nebo skupinu za R1 podmínky, že X^ a X2 jsou a
Ar soli vzájemně odlišné,
R2 znamenají skupinu -(CH2)nOH, kde n je /Rl\ rovno 1 až 4, nebo skupina -n i tvoří R2 nebo 6 členy, nesoucí v poloze 3 nebo 4 R8 , kde znamená alkylovou skupinu s 1 atom vodíku nebo až 5 atomy uhlíku, nasycený monoazotovaný heterocyklus s substituent zvolený z množiny, zahrnující
-skupinu “<CH2^mOR6r kde m rovno θ' 1 nebo 2 a R6 znamená skupinu -C-RII 7 o
nebo skupinu O .
-C-N R9 cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou substituovanou atomem halogenu, a R0 a Rg každý nezávisle znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu
- skupinu oxo (=0) a spiro-1,3-dioxolan-2-ylovou ' Xo°3 skupinu případně znamená
- skupinu
kde R3 R4 -nebo R5 znamená atom vodíku, atom halogenu,' alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormetylovou skupinu, hydroxylovou skupinu znamená atom vodíku i naftylovou skupinu, 1 znamená atom vodíku i atom chloru pouze v ] \,f nitro-skupinu nebo kyano-skupinu, a nebo atom halogenu, která je popřípadě monosubstituovaná atomem halogenu? a nebo atom chloru, přičemž platí, že R5 může znamenat případě, kdy X2 znamená atom dusíku.
Uvedené sloučeniny poskytují s organickými nebo minerálními kyselinami.soli. Tyto odvozené od farmaceuticky přijatelných kyselin spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny uvedeného obecného vzorce I se připraví z odpovídajícího ketonového derivátu, získaného o sobě známými metodami popsanými v literatuře. Tento ketonový derivát se převede na odpovídající chlorovanou aromatickou sloučeninu, která se potom převede na odpovídající aminovou sloučeninu.
t
Předmětem vynálezu je způsob výroby výše uvedených sloučenin a diazotovaným heteroI, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného cyklickým jádrem vzorce II obecného vzorce (II) ve kterém
Ar znamená NH nebo skupinu C=0, znamená NH nebo skupinu C=0 za podmínky, má výše uvedený význam, že Xj a Xj jsou vzájemně odlišné, v reakci s uvede se takto získaný přebytkem oxychloridu fosforečného při teplotě varu reakční směěi, načež produkt obecného vzorce III
(III) ve kterém
Ar
Ar znamená N nebo skupinu C-CC,' znamená N nebo skupinu C-Cl· za podmínky, má výše uvedený význam, že xj a xJ jsou vzájemně odlišné, uvede v reakci s aminem obecného vzorce
IV
HN, /
R2 (IV) ve kterém Rj a r2 každý znamená skupinu (C^) OH, kde rovno 1 až 4 neto skupina -N } poloze 3 nebo 4 n je rovno 0, 1 nebo tvoří nasycený monooaotovaný heterocyklus s 5 nebo 6 členy, který v nese tubstituent zvolený ze skupiny zahrn^ící skupinu -(CH2) ΟΗ, kde 2, nebo spiro-l^-dioxalan^-ylovou skupinu, zahříváním uvedených složek v alkoholu při obecného vzorce I, teplotě varu reakční směěi za vzniku sloučeniny ve kterém X1 znamená N nebo skupinu
C-N, , kde Rj a Rj maaí výše uvedený význam,
X2 znamená N nebo skupinu
C-N.
^R2 že Xj a X2 jsou vzájemně odlišné,
,.kde Rj a Rj mají výše uvedený význam, za
Ar podmínky, má výše uvedený význam a znamená vodík, R5 načež
- takto získaný hydroxylovaný leterocykliiký derivát případně ridem kyseliny,
- uvedený hydroxylovaný derivát případně převede na N-moonosussituovaný karbamát působením alkylšookyanátu při zahřívání reakční směěi v aprotíckém rozpouštědle,
- uvedený hydroxylovaný derivát převede na Ν,Ν-dituSttiUoovaný karbamát působením karba- moolchloriiu v rozpouštědle zahříváním na teplotu varu reakční směěi a v příOomnooti akceptoru kyseliny chlorovodíkové, nebo · .
- se heterocyklus substiuuovaný s^p-ro-1,3-dioxol^any;^o^v^ou skupinou převede na odpooííijíií oxo-ddeivát hydrolýzou v kyselém prostředí, se esteeifikuje reakcí s cHo242894 načež se takto získaný produkt obecného vzorce I
| ve kterém | /Rl\ skupinu -C-N^2 } Rí | , kde Ry a R2 mají výše uvedený význam, | |
| X1 | znamená | ||
| X2 | znamená | N, | |
| Ar | má výše | uvedený význam a | |
| R5 | znamená | H, | |
| uvede případně v | reakci s N-chlorsukciimidem za vzniku produktu obecného vzorce I, ve |
kterém R znamená chlor, přičemž takto získané sloučeniny mohou být případně převedeny na odpovídající sůl reakcí s organickými nebo minerálními kyselinami.
Přerušovaná čára ve výše uvedených vzorcích znamená případné spojení' odpovídajících obecných substituentů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zahrnout pod jeden ze dvou následujících podrobněji rozkreslených vzorců Ia a lb
Ar
(lb) (Ia)
Příprava produktů obecného vzorce Ia
Cl
Ar
Ar
Ar (Ia)
3-pyridazinony se připravují metodami popsanými v:
a) Journal of the Američan Chemical Society, 1953, str. 1 117 až 1 119;
b) Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, str. 4 044 až 4 048.
6-aryl-3-chlorpyridaziny jsou známými sloučeninami, které mohou být zejména připraveny metodou popsanou v Journal of Heterocyclic Chemistry,. 1978, 15, 881 až 892.
Když jeden z obecných substituentů R nebo R znamená hydroxylovou skupinu, potom musí být tato hydroxylové skupina blokována, například chloromravenčanem etylnatým, během přípravy 6-aryl-3-chlorpyridazinu.
Substituce pyridazinu hydroxylovanou aminovou skupinou
se provádí zahřátím 6-aryl-3-chlorpyridazinu a aminu obecného vzorce NHRR2 v alkanolu při teplotě varu.
Potom je případně možné esterifikovat získaný produkt působením chloridu kyseliny v příoomnooSi terciárního aminu zahříváním reakční směsi v aprotCkkém rozpouUtědle, například v tetrahydrof uranu.
Rovněž je případně možné připravit N-monoouussttuovaný karbamát přidáním isokyanatanu hydroxylovanému aminu a zahřátím vz^i.klě smmsi v aprotCkéém rozpouutSdle, nappíklvd tetrahydrofuranu.
Stejně tak se získají Ν,Ν-disubsttUovvaně karbamáty působením karbammolcChoridU prostředí rozpouštědla, jakým je dioxan, zahřátím reakční sm^^s. k varu pod zpětným v
chladičem v přítomno^i akceptoru kyseliny, jakým je nap^^id trielyVamin.
Konečně jestliže je cyklický amin substiuuován skupinou oxo, potom se sloučenina obecného vzorce I získá odp^vídaící kyselou hydrolýzou · přísuněněho cykicckého acetátu.
Příprava produktů obecného vzorce lb:
Ar (iib)
Ar (Illb)
Ar (IVb)
6-vryl-2-řyrimid0nool obecného vzorce lib se připraví metodou popsanou v: Journal of Organic Chemissry, 1953, £8, str. 588 až 593.
Sloučeniny obecného vzorce Illb a IVb se připraví pobitím stejných metod, kterých se používá k získání obdobných sloučenin p^:r:^da^zň^c^\^é^ho typu.
V případě, že R5 znamená chlor, potom se chlorice p^:r:^mi^č^ň^c^\^é^ho jádra za účelem získání, sloučeniny Ib provádí působením N-chlnrtukcioimidu, přčeemž tato metoda je popsána v Tetrahedron, 1966, £2, 2 401.
Za účelem bližšího objasnění způsobu podle vynálezu je v nássedující čássi popisu uvedeno někcoik příkladů provedení. Příklady 1 až 7 se týkají přípravy sloučenin vzorce Iv, zatímco příklady 8 a 9 se týkají přípravy sloučenin vzorce Ib.
P Pí
v
3-(4-hyduonχyřpřerdinn)-6-(2-nitrofenyl^yridvzin SR 41673
Za poiužtí metod popsaných v lttevvtuře se připraví 3-chlol-6-(2-nitrnfenll)řlriUlzin 4-hy d r o x у p i.p e e idi n u míchání při teplotě (te^ota tání: 138 vž 140 °C). 3 g tototo produktu se smísí s 3,86 g v 60 ml normmáního butanolu, načež se takto získaná směs zahřívá zv 100 °C po dobu 5 hodin.
Reakční směs se odpálí zv vvkuv k suchu, načež se zbytek vyjme vodou a extrahuje uetvmem etylnvtým. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nvd síranem sodným a znovu o^I^c^j^ří k suchu. Rezzduuání olej se potom chromaVoorafuje nv silíVagelu zv použtí směěi chloroform/metanol v objemovém poměru 90/10 jakožto eluční soustavy. Po odpaření rozpouštědel zbytkový olej vykrystalizuje. Tento produkt se ^Krystalizuje z a^cZtlO:ti.lu k získaní 2,6 g požadovaného produktu.
Teplotv tání produktu je I38 vž I39 °C.
Příklad 2
3-(4-hydroxypiperidino)-6-(2-chlorfenyl)pyridazin
CM 40907 ’
Postupuje sr v souladu s metodami popsanými prx přípravu 3-c)^h<^i^-6-(2-ch.oifen^]L)pyrirazinu (teplota tání: 146 až 147 °C. 5 g tahxtx produktu sr rozpustí vr 120 ml butanolu, k tomuto rxztxku ·se přidá 6,74 g 4-hydroxyppppeirinu, načež se získaná směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se postupuje stejně, jako je tx popsáno v předchháeří“ cím příkladu, přieemž se po re^i^j^s^t^<^liza^:P z absolutního etanxlu získá 5 g produktu CM 40907.
Teplota tání produktu je 154 až 155 °C.
Příklad 3
3-(4-butyryloyypiperirino)-6- (2-chlorfrnyl)pyrirazin
SR 41172
2,9 g produktu CM 40907 se rxzpussí ve 100 ml trtrahyrrxfuranu, k získanému roztoku se přidá 3,5 ml treePilaminu a 2,6 butyrylchlxričlu, načež se takto získaná směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem px dobu 3 dnů. K reakční směěi se potom přidá 0,7 ml ^^Ρι^ηιίπυ a 0,52 ml butyrylcHoričlu a směs se opět zahřívá k varu pod zpětným chladičem px dobu 24 hodin. Reakční směs se pxtxm zahustí k suchu a zbytek se vyjme nxrmáání kyselinou chlorovodíkovou a promyje éterem.
Px přidání shliiilans sodného se směs extrahuje octanem etylnatým. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným a zahnusí k suchu. Reesduáání olej se potom chrxmatografuje na ^l^g^u za iOySití octanu etylnatého jako chrxmaltχgalické soustavy. Px zahuštění eluátu a ^krystaliz^! z psoprxpyl·étrrs se získá 2,7 g produktů SR 41172. Teplota tání získaného prxduktu je 89 až 90 °C.
Příklad 4
3- (4-meryPklrbamoylooyyipiridiπx)-6- (2-chlorfrnyl·)iprprlZPΠ
SR 41820
Připraví se roztok 2,7 g produktu CM 40907 v 50 ml trtlalpriofuraπs. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem px dobu 48 hodin v přítomnoosi 1,65 ml isokyanatanu meeylnatéhx, načež se přidá · opět 1,65 ml isokyanatanu meeylnatéhx a směs se zahřívá k varu pxd zpětným chladičem dalších 48 hodin.
Reakční směs se potom zahuusí za vakua a zbytek se chrxmaloχgafuje na til·ilagrls za poi^ití octanu rtylnltély jekxžtx eluční^ho činidla. Px zahuštění eluátu se produkt ^krystalizuje z octanu rtplnltélx, iřieemi se získá 1 g produktu SR 41820.
Teplota tání získaného produktu je 134 až 136 °C.
Příklad 5
4- (dpmeeylkarbumyl--4-oypipiridiπo)-6-(2,4-dicllyrfrπpl·)iprirlziπ
SR 42432 ;
a) 3- (4-lydroyypipiririπy) -6-(2, 4-dicllyrfrπyl) pyr^^in
SR 41378
Pystupuje se stejně, jako je tx uvedeno v případě 1, p^eemž se však vychází ze .
3-chloy‘-б-(2,4-dicllУifrπpl)ipirdlziπs a 4-lydryyypipiririπs.
Stejným způsobem se získá požadovaný produkt.
Teplota tání získaného produktu je 151 až 153 °C (etanol).
b) SR 42432
Rozpustí se 4,7 g výše uvedeným způsobem získaného produktu v 60 ml dioxanu, načež se к takto získanému roztoku přidá 6,3 ml trietylaminu a 4,1 ml dimetylkarbamoylchloridu. Reakční směs se potom zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 7 dní, načež se rozpouštědlo odpaří к suchu za vakua. Zbytek se vyjme 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje octanem etylnatým. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem sodným, načež se rozpouštědlo odpaří к suchu za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije octanu etylnatého. Získá se produkt, který krystalizuje. Po rekrystalizaci v octanu etylnatém se získá produkt, jehož teplota tání činí 196 až 198 °C. Hmotnost získaného produktu je 2,8 g.
Příklad 6
3-[l,4-dioxa-8-aza-spiro-8-dec(4,5) yl]-6-(2-chlorfenyl)-pyridazin
SR 42487
Směs 4,5 g 3-chlor-6-(2-chlorfenyl)pyridazinu a 8,2 g 1,4-dioxy-8-azaspiro ^4,5]dekanu a 100 ml butanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin.
Butanol se odpaří к suchu za vakua a zbytek se vyjme vodou a potom extrahuje octanem etylnatým. Organický roztok se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří к suchu za vakua a zbytek se rekrystalizuje z octanu etylnatého, přičemž se získá 5,2 g požadovaného produktu majícího teplotu tání 156 až 158 °C.
Příklad 7
3-(4-oxopiperidino)-6-(2-chlorfenyl)pyridazin
SR 42488 g produktu z příkladu 6 ve směsi 40 ml kyseliny mravenčí a 60 ml vody se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs se potom nalije do roztoku uhličitanu sodného, ve kterém je přebytek ledu. Potom se provede extrakce metylenchloridem, načež se oddělí organická vrstva, která se vysuší nad síranem sodným.
Rozpouštědlo se odpaří к suchu za vakua a zbytek se rekrystalizuje z absolutního etanolu, přičemž se získá 3,2 g požadovaného produktu majícího teplotu tání 158 až 160 °C.
Za použití analogických metod lze připravit sloučeniny podle vynálezu popsané v následující tabulce I.
Tabulka I
Ar
| Tabulka 1 | (pokračování) |
| Číslo produktu | Teplota tání (°C) -Ν’ i Ar (krystalizační 7 rozpouštědlo) R2 |
| CM 40957 | 130 (octan etylnatý) -O-0H <) |
| CM 40857 | 134 (octan OH Cl etylnatý) -<5 Ъ |
| CM 41127 | 174-176 (absolutní etanol) _ Νζ^>—он —^~y~ci |
| SR 41155 | 150-152 (octan etylnatý) Cl — IR — 0 Η q | |
| SR 41171 | 150 (acetonitril) -M0-OH H0 |
| SR 41173 | C| 142-144 O \ (acetonitril) -€>-o-= -b Cl |
| SR 41174 | 88-90 (metylen- C| chloridisopropyl- |
| SR 41175 | 0 CH3 Cl 145 (aceto- II 1 . nitril) _iO~0~c_? 3 —fA CH3 \=/ |
| Tabulka 1 | (pokračování) | ||
| Číslo produktu | -N i | Ar | Teplota tání (OC) (krystalizační rozpouštědlo) |
| SR 41184 | -ζ^ΟΗ | -O-f | 162-164 (etyl- alkohol) |
| SR 41185 | -i(2^-oh | -^h-0CH3 | 182-184 (etyl- alkohol) |
| SE 41188 | -t£y0H | Cl | 152-154 (octan- etylnatý) |
| SR 41254 | -R OH | ъ | 170-172 (etyl- alkohol) |
| SR 41259 | -R исн2он | ъ | 136-138 (etylalkohol-isopropyléter) |
| SR 41261 | — —CH2CH2OH | ъ | 88-90 (isopropylalkohol-isopropyléter) |
| SR 41558 | -О-0И | ъ | 132-134 (etanol-isopropyléter) |
| SR 41559 | —OH | ъ | 141-143 (acetonitril) |
| SR 41673 | ~Ooh | ъ | 138-139 (acetonitril) |
| SR 41900 | 0 —OCNHCH3 | CI —CI | 168-170 (acetonitril) |
242894 10
| Tabulka 1 | (pokračování) | ||
| Číslo produktu | Ar | Teplota tání (°C) (krystalizaČní rozpouštědlo) | |
| SR 41915 | 0 -nQ-О^НСНз | O-ci | 216-218 (acetonitril) |
| SR 41917 | 0 —N^2^—0CNHCH3 | 170-172 (acetonitril) | |
| SR 41930 | —OH | —OH | 230 (etanol) |
| SR 41931 | - <V°h | no2 | 165 (acetonitril) |
| SR 41935 | /—\ —N OCNHCH3 | Cl | 164-166 (etylacetát) |
| SR 41965 | /—\ fl —N V-OCNHCH3 | ъ | 166-167 (etylacetát) |
| SR 41932 | -0-он | Cl Cl | 172-173 (etanol) |
| SR 42087 | — O-CO-NH (CH2)3 CH3 | 4>ci | 156-158 (etylacetát) |
SR 42093
O—CO—NH <сн3)3 сн3
154-155 (etylacetátisopropylester) /CH3 xch3
SR 42095
131 (etylacetát-isopropyléter)
Teplota tání (°C) (krystalizační rozpouštědlo)
Tabulka 1 (pokračování)
Číslo produktu
Ar
Cl • SR 42399
148-150 (etylacetát)
Příklad 8
2-(4-hydroxypiperidino)-4-(2-chlorfenyl)pyrimidin CM 40724
a) 4- (2-chlorfenyl)-2-pyrimidinon
2-chlorbenzoylacetaldehyd se připraví metodou popsanou v: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1901, 34, 3889-3897.
53,6 g tohoto produktu se rozpustí ve 2,5 1 absolutního alkoholu, ke kterému se přidá 17,63 g močoviny a 29,35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po zahřívání к varu pod zpětným chladičem přes noc se reakční směs zahustí. Zbytek se vyjme zředěným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí к suchu.
Zbytek se nechá vykrystalizovat, načež se chromatografuje. 10,1 g získaného produktu se rozpustí v 500 ml etanolu. К takto získanému roztoku se přidá 4,54 g uhličitanu draselného rozpuštěného v 50 ml vody, načež se získaná směs zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po zahuštění reakční směsi za vakua se zbytek neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.
Organická fáze se extrahuje metylenchloridem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí. Krystalický zbytek se promyje 50 ml etylacetátu к získání 6 g bílého produktu.
Teplota tání získaného produktu je 210 až 212 °C.
b) 2-chlor-4-(2-chlorfenyl)pyrimidin
Tento produkt se získá působením oxychloridu fosforečného za tepla metodou, která již byla popsána pro přípravu produktu obecného vzorce la.
Teplota tání získaného produktu je 100 °C (hexan)
c) CM 40724
Použije se postupu, který byl popsán v příkladě 1 pro přidání 4-hydroxypiperidinu. Teplota tání získaného produktu je 102 až 104 °C (isopropyléter).
Příklad 9
Bromhydrát 5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-2-(4-hydroxypiperidino)pyrimidinu
SR 40853
2,7 g produktu CM 40724 se rozpustí v 50 ml chloroformu. К takto získanému roztoku se přidá 1,37 g N-chlorsukcinimidu a reakční směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem přes noc, načež se zahustí za vakua. Zbytek se vyjme 50 ml vroucí vody a mírně ochlazená směs se extrahuje etylacetátem. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí. Reziduální olej se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50/50.
Po odstranění nečistot v hlavě kolony se popsaný produkt eluuje. Zahuštění frakcí poskytné 1,9 g oleje, který se vyjme 100 ml éteru.
Po probublání plynným bromovodíkem к dosažení kyselé hodnoty pH se nechá vzniklý bromhydrát vykrystalizovat. Produkt se potom rekrystalizuje z acetonitrilu.
Teplota tání získaného produktu je 192 až 194 °C.
Použitím uvedených preparačních metod lze získat sloučeniny podle vynálezu popsané v následující tabulce II.
Tabulka II
-O0H
Cl
Oci
SR 41556
144 (isopropyléter)
Tabulka II (pokračování)
V následující části popisu budou sloučeniny podle vynálezu vyhodnoceny se zřetelem na jejich hypnogenní, sedativní a antikonvulsívní účinnost.
I) Stanovení hypnogenní a sedativní účinnosti sloučenin podle vynálezu
a) Účinek sloučenin podle vynálezu na spontánní pohyblivost
Sedativní účinek se obecně projevuje snížením spontánní pohyblivosti testovaných zvířat. Tato snížená spontánní pohyblivost zvířat se měří aktimetrickým testem, vyvinutým Boissierem a Simonem v roce 1965. Vybavení pro tento test je tvořeno klecí o rozměrech 26 x 21,5 x 10 cm), přičemž napříč touto klecí svítí dva světelné paprsky, které dopadají na fotobuňku. Pokusné ' skupiny zvířat byly tvořeny 12 myšími samičkami druhu Charles River CDI o tělesné hmotnosti mezi 20 a 24 g. Tato zvířata byla individuálně umístěna do uvedených klecí 45 minut po perorální aplikaci testovaného produktu podle vynálezu v dávce 250 mg/kg nebo v dávce 100 mg/kg. Každé protnutí světelného paprsku myším tělem se zaznamenává na individuálním počítači. Počty světelných paprsků odpovídající přemísťování zvířat v kleci se zaznamenávají během 10 minut a tyto počty se srovnávají s počty protnutí světelných paprsků získané za stejnou dobu pro skupinu referenčních zvířat, kterým bylo aplikováno pouze vehikulum (0,1 N Hel).
Komentář:
Po podání perorální dávky 100 mg/kg nebo 250 mg/kg vykazují produkty podle vynálezu silný sedativní účinek charakterizovaný významnou redukcí pohyblivosti zvířat.
Kromě toho dávka 100 mg/kg produktu CM 41378 vyvolává u 60 % testovaných zvířat spánek.
Tabulka III
Číslo produktu
Perorální dávka (mg/kg)
Pohybová aktivita (v procentech, vztaženo na skupinu referenčních zvířat)
| CM 40857 | 100 | -87 % | |
| CM 40907 | 100 | -66 % | |
| CM 41127 | 100 . | -68 % | |
| SR 41155 | 100 | -82 % | |
| SR 41171 | 100 | -34 % | |
| SR 41172 | 100 | -32 % | |
| SR 41184 | 100 | -91 % | |
| SR 41188 | 100 | -77 % | |
| SR 41254 | 100 | -34 % | |
| SR 41259 | lpo | -19 % | |
| SR 41261 | 100 | -27 % |
Pohybová aktivita (v procentech, vztaženo na skupinu referenčních zvířat)
Perorální dávka (mg/kg)
Tabulka III (pokračování)
Číslo produktu
| CM | 40858 | 250 | -20 | % |
| SR | 41185 | 250 | -78 | % |
| SR | 41554 | 250 | -26 | % |
| SR | 41556 | 250 | -29 | % |
| SR | 41558 | 250 | -93 | % |
| SR | 41559 | 250 | -66 | % |
| SR | 41654 | 250 | -57 | % |
| SR | 41673 | 250 | -61 | % |
| SR | 41174 | 100 | -15 | % |
| SR | 41932 | 150 | -59 | % |
| SR | 42095 | 10 | -28 | % |
| SR | 42487 | 100 | -42 | % |
b) Potencializace narkózy pentobarbitalem
Za účelem stanovení hypnogenního účinku produktů podle vynálezu byla studována schopnost těchto produktů potencializovat účinky subnarkotické dávky pentobarbitalu u myší. Skupiny testovaných zvířat byly tvořeny skupinami vždy 10 myší druhu Charles River CDI s tělesnou hmotností mezi 20 a 24 g. Pentobarbital byl podáván (intraperitoneálně 20 mg/kg) 60 minut po aplikaci produktů podle vynálezu. Kritériem trvalého uspání je zde ztráta zvratového reflexu. Zvířata, která tento.reflex postrádají se sečtou.
Číslo produktu
Potencializace pentobarbitalu DE
(mg/kg, p.o.)
| CM | 40907 | 96 |
| SR | 41155 | 20 |
| SR | 41378 | 21 |
| SR | 41554 | 66 |
| SR | 42095 | 7 |
| SR | 42488 | 67 |
Z tohoto testu je zřejmé, že produkty vyrobené způsobem podle vynálezu jsou schopné potencializovat narkózu pentobarbitalem; tato vlastnost předurčuje hypnogenní účinek.
II) Stanovení antikonvulsivní účinnost produktů podle vynálezu
Antikonvulsivní účinek produktů podle vynálezu u myší byl stanoven na modelu křeče vyvolané elektrickým šokem a na modelu křeče vyvolané chemickým činidlem (bikukullin).
a) Antagonismus křečí vyvolaných elektrickým šokem
Při tomto testu bylo použito mírně modifikované metody popsané Swinyardem et al. (1952) a Asamim et. al. (1974). Přitom bylo použito generátoru šoků typu Racia, vybaveného dvěma elektrodami poskytujícími proud o napětí 12,5 V po dobu 0,3 sekundy. Bylo použito skupin tvořených vždy po 10 myších druhkj Charles River CDI s tělesnou hmostností mezi 20 a 24 g.
Produkty podle vynálezu byly podívány perorálně 60 minut před elektrickým šokem. U zvířat, u kterých nedošlo к tonické extenzi zadních končetin bylo konstatováno, že jsou chráněna proti křečím.
b) Antagonismus křečí vyvolaných bikukullinem
Bylo použito skupin 10 myší druhu Charles River CDI s tělesnou hmotností mezi a 22 g. Produkty podle vynálezu byly podávány perorálně 60 minut před aplikací bikukullinu (0,8 mg/kg, intravenózně). Potom bylo sledováno objevení tonických křečí po dobu 60 minut po injekci bikukullinu.
Komentář:
Po perorální aplikaci produktů podle vynálezu myším vykazují tyto produkty antikonvulsivní účinnost při elektrickém šoku a při kontaktu s bikukullinem.
Tabulka IV
| Číslo produktu | Střední účinná dávka | (DE5Q) (mg/kg, p. o.) |
| Antagonismus křeče vyvolané elektrickým šokem | Antagonismus křeče vyvolané bikukullinem | |
| CM 40857 | 63 | |
| CM 40858 | 49 | |
| CM 40907 | 16 | 38 |
| CM 41127 | 28 | 98 |
| SR 41171 | 86 | 83 |
| SR 41172 | 28 | 39 |
| SR 41184 | 48 | |
| SR 41188 | 45 | |
| SR 41378 | 30 | 5,7 |
| SR 41554 | 145 | 147 |
| SR 41558 | 115 | 30 |
| SR 41673 | 27 | 81 |
| SR 41820 | 10 | 13 |
| SR 41174 | 92 | |
| SR 41932 | 30 | 131 |
| SR 42095 | 2 | 1,6 |
| SR 42399 | 38 | |
| SR 42487 | 57 | |
| SR 42488 | 40 | 35 |
III) Stanovení letální dávky u myší po aplikaci produktů podle vynálezu
Produkty podle vynálezu byly podávávny perorálně skupinám 5 myších samiček druhu
Charles River CDI s tělesnou hmotností mezi 20 a 24 g. Tyto produkty byly rozpuštěny v 0,1 N kyselině chlorovodíkové.
Toxicita se sleduje po dobu 72 hodin po podání produktů podle vynálezu. Letální dávka byla vypočtena pro dva produkty.
Tabulka V
| Číslo produktu | Tooicita v procentech nebo DL^q | |||
| 250 mg/kg, p. o. | 500 mg/kg, p. | o. | 1 000 mg^g, p. o. | |
| CM 40858 | 0 | 0 | 0 | |
| CM | DLcn = 807 | |||
| CM 41127 | 0 | 0 | ||
| SR 41155 | 0 | 100 | 100 | |
| SR 41171 | 0 | 0 | 100 | |
| SR 41172 | 0 | 0 | 100 | |
| SR 41184 | 0 | 60 | 100 | |
| SR 41185 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 41188 | 0 | 0 | 60 | |
| SR 41254 | 0 | 0 | 20 | |
| SR 41378 | DL50 = 423 | |||
| SR 41554 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 41556 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 41558 | 0 | 0 | 80 | |
| SR 41559 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 41590 | 0 | 0 | 40 | |
| SR 41591 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 41654 | 0 | 0 | 60 | |
| SR 41673 | 0 | 0 | 20 | |
| SR 41932 | 0 | 0 | 100 | |
| SR 42094 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 42399 | 0 | 0 | ||
| SR 42487 | 0 | 0 | 0 | |
| SR 42488 | 0 | 0 | 0 |
Výsledky jsou vyjádřeny v procentickém podílu zvířat, která zemřou během 71 hodin po perorální aplikaci produktu, ktcrk jsou uvedeny v předcházzjící tabulce.
Výše uvedenk testy tedy prokázaly, že produkty podle vynálezu mjjí využitelnk farmakologickk vlastnosSi a slabou toxicitu. Mohou být tedy použity v humánním lkkařství, zejmkna při lkčení psychických, neurologických nebo neuromuukcUárnícá onemooněěí.
Produkty podle vynálezu mohou být zejména ponuky při lkčení chorobnk nervooity a podrážděěnost, stejně jsko při lkčení úzkostných stavů, nespaavoti a epilepsie.
Tyto produkty mohou být podávány bud perorálně nebo ineekcemi. OděPoVdějící farmaceutické komplice mohou mt pevnou nebo kapalnou formu a mohou být formulovány ěapl·ÍClaě jako tablety, ielatňnovk tobolky, granule, čípky nebo injekční roztoky.
Dá v ková n í těchto produktů se může mčěčt v širokých meeích v z^v^ií^l(^t^:Í na typu a závažnc^si onemocnění a na způsobu podáváni. Neecčastji činí u dospělkho pacienta denní perorální dávka 1 až 500 mg, přčeemi tato denní dávka může být rozdělena do několika parciálních dávek. *
Claims (3)
1 až 4, nebo skupina -N I
5 nebo 6 členy, nesoucí v poloze
0, 1 nebo 2 a Rg znamená atom vodíku
Ar tvoří nasycený monoazotovaný heterocyklus s
1. Způsob výroby oioučerňn 5 diazotovaným hhrerocyyiickým 5ádrrm obbcného vzooce 5
Ar (I) ve kterém
X^ znamená atom dusíku nebo skupinu
X2 znamená atom dusíku nebo skupinu za podmínky, že Xχ a X2 jsou vzájemně odlišné,
R^ a R2 znammenjí skupinu -(CH2)nOH, kde n je rovno 1 až 4 nebo skupina *voří nasycený íobooaotbvaný heterocyklus s 5 nebo 6 členy, nesoucí v poloze 3 nebo 4 subssitumt zvolený z mnošiny zahhnující
- skupinu -(CH^^ORg, kde m je rovno 0,1 nebo 2 a Rg znamená atom vodíku nebo skupinu -C-RII 7 o
nebo skupinu O
II ^θ\
-C-N f , kde R? znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy
R< 7 uhlíku, cyklbalkylovsu skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo ^nylo^ou skupinu případně substituovanou atomem halogenu, a Rg a Rg každý nezávisle znamená atom vodíku nebo nižší al-kylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, oxo (=0) a spůrs-1,3-dibXblau-2-ySovbu / |
- skupinu
- skupinu
Ar znamená
- skupinu r4 kde
R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alk/lovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkbxylovbt skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, tritlsorπlrtySovst skupinu, hydroxylovou skupinu, uitsosktůiut nebo kyanoskupinu, a
R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
- nebo oaftySovbt skupinu, která je popřípadě íObnsutstitubvVoa atomem halogenu, a
Rj. znamená atom vodíku nebo atom chloru, př^emž platí, že X χ může znamenat atom chloru pouze v případě, kdy X2 znamená atom dusíku, jakož i solí uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II , (II)
Ar ve kterém xí
XAr znamená znamená má výše
NH nebo NH nebo uvedený skupinu C=O, skupinu C=0 za podmínky, význam, že X^ а X' jsou vzájemně odlišné, a uvede načež reakci s přebytkem oxychloridu fosforečného v
se takto získaný produkt obecného vzorce III při teplotě varu reakční směsi,
Ar (III) ve kterém xí x··
Ar znamená N nebo skupinu C-Cl, znamená N nebo skupinu C-Cl za podmínky, má výše uvedený význam, že XÍj a X2 jsou vzájemně odlišné, a uvede aminem obecného vzorce IV
I / Rť
HN, (IV) ve kterém Ri a R2 každý tvoří Rl\ í •Rí nasycený monoazotovaný heterocyklus s 5 nebo 6 členy, který v poloze znamená skupinu -(CH2)nOH, kde n je rovno 1 až 4, nebo skupina -N
3 nebo 4 nese substituent zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -(СИ^^ОН, kde m je rovno 0, 1 nebo 2, nebo spiro-1,3-dioxolan-2-ylovou skupinu, zahříváním uvedených reakčních složek v alkoholu při teplotě varu reakční směsi za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená N nebo skupinu kde Rí a R' mají výše znamená N nebo skupinu uvedený význam,
Ar kde Rj a r' mají výše uvedený význam, za podmínky, že Xj a x2 jsou vzájemně odlišné, má výše uvedený význam a znamená vodík, načež se
- takto získaný hydroxýlovaný heterocyklický derivát případně esterifikuje reakcí s chloridem kyseliny,
- uvedený hydroxylovaný derivát případně převede na N-monosubstituovaný karbamát alkylisokyanátu v aprotickém rozpouštědle,
- uvedený hydroxylovaný derivát převede na Ν,Ν-disúbstituovaný karbamát působením karbamoylchloridu v rozpouštědle zahříváním na teplotu varu reakční směsi a v přítomnosti akceptoru kyseliny chlorovodíkové, nebo
- se heterocyklus substituovaný spiro-1,3-dioxolanylovou skupinou převede na odpovídající охо-derivát hydrolýzou v kyselém prostředí, načež se takto získaný produkt obecného vzorce I, ve kterém
X. znamená skupinu -C-N i , ^Rí kde Rr a R2 mají výše uvedený význam,
X2 znamená N, Ar má výše uvedený význam a
Rg znamená H, uvede případně v reakci s N-chlorsukcinimidem za vzniku produktu obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená chlor, přičemž takto získané sloučeniny mohou být případně převedeny na odpovídající soli reakcí s organickými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1 výroby sloučenin vzorce I, s diazotovaným heterocyklickým jádrem obecného ve X1 kterém znamená atom dusíku nebo skupinu
X2 znamená atom dusíku nebo skupinu za podmínky, že Xr a X2 jsou vzájemně odlišné R1 a R, znamenají skupinu -(CH2>nOH, kde n je rovno /Ri\
3 nebo 4 skupinu -(CH2)mORg, kde m je rovno nebo skupinu -C-R-,
II 7 o
nebo skupinu 0
II
-C-NH------Rg, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu a Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu znamená s 1 až 5 atomy uhlíku skupinu kde R3 R4 R5 přičemž atom dusíku, znamená xylovou znamená znamená atom vodíku, atom halogenidu, trifluormetylovou skupinu, hydroskupinu a nitroskupinu a atom vodíku nebo atom halogenu a atom vodíku nebo atom chloru, platí, že Rg může znamenat atom chloru pouze v případě, kdy X2 znamená jakož že se solí uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, sloučenina obecného vzorce II, ve kterém xí X2
АГ znamená NH znamená NH má v.tomto nebo nebo bodu skupinu C=0, skupinu C=0 za podmínky, že Xj a X2 jsou vzájemně odlišné, a uvedený význam, uvede reakci s přebytkem oxychloridu fosforečného při teplotě varu reakční směsi, načež v
se takto získaný produkt obecného vzorce III, ve kterém
x] znamená N nebo skupinu C-Cl,
X“ znamená N nebo skupxnu C-Ci za podmínk, , že X' a X' jsou vzájemně odliánl , a
Ar má v tomto bodu uvedený význam, uvede v reakci s aminem obecného vzorce IV, (IV) ve kterém
R] a R? každý znamená skupinu -(-H^OH, kde n je rovno 1 až 4, nebo skupina -N } tvoří nasycený monoazotovaný heterocykCus s 5 nebo 6 členy, který v poloze 3 nebo 4 nese skupinu -(CRROH, kde m je rovno 0, 1 nebo 2, zahříváním uvedených reakčních složek v alkoholu při teplotě varu obecného vzorce I, X| znamená význam, reakční směsi za vzniku sloučeniny X2 znamená a r; mají v tomto bodě uvedený
R, mají v tomto bodu uvedený význam,
Ar .
R5 načež se ve kterém ___'K
N nebo skupinu --N | , kde R.
\Rf /L.
N nebo skupinu --N. I , kde R, a \r?'1 za podmínky, že X1 a X; jsou vzájemně odlišné, má v tomto bodu uveddený význam a · * znamená vodk,'
- takto získaný hydroxylovaný heterocyklický derivát případně esterifikuje reakcí s chloridem kyseliny,
- uvedený hydroxylovaný derivát případně převede na N-monosubstituovaný karbamát působením alkkCisikkanátu v aprotickém rozpouštědle, načež se takto získaný produkt obecného vzorce I, ve kterém
Xj znamená skupinu
X2 znamená N,
Ar má v tomto bodu
R_ znamená H, □
uvede případně v reakci s N-chlorsukcinimidem za vzniku produktu obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená chlor, přičemž takto získané sloučeniny ' mohou být případně převedeny na odpovídající soli reakcí s organickými nebo minerálními kyselinami.
-C-N ) , kde R. a R? mají v tomto bodu uvedený význam,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8300954A FR2539741A1 (fr) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS42484A2 CS42484A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242894B2 true CS242894B2 (en) | 1986-05-15 |
Family
ID=9285183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84424A CS242894B2 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-19 | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4624952A (cs) |
| EP (1) | EP0114770B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59137469A (cs) |
| KR (1) | KR910000640B1 (cs) |
| AT (1) | ATE28453T1 (cs) |
| AU (1) | AU563160B2 (cs) |
| CA (1) | CA1217490A (cs) |
| CS (1) | CS242894B2 (cs) |
| DD (1) | DD216014A5 (cs) |
| DE (1) | DE3464909D1 (cs) |
| DK (1) | DK25684A (cs) |
| EG (1) | EG16212A (cs) |
| ES (1) | ES8407040A1 (cs) |
| FI (1) | FI79537C (cs) |
| FR (1) | FR2539741A1 (cs) |
| GR (1) | GR79766B (cs) |
| HU (1) | HU191586B (cs) |
| IE (1) | IE56569B1 (cs) |
| IL (1) | IL70740A (cs) |
| MA (1) | MA20007A1 (cs) |
| NO (1) | NO159170C (cs) |
| NZ (1) | NZ206906A (cs) |
| OA (1) | OA07638A (cs) |
| PH (1) | PH21060A (cs) |
| PL (1) | PL143224B1 (cs) |
| PT (1) | PT77966B (cs) |
| SG (1) | SG2189G (cs) |
| SU (1) | SU1342415A3 (cs) |
| YU (1) | YU10384A (cs) |
| ZA (1) | ZA84342B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| DE3517617A1 (de) * | 1985-05-15 | 1986-11-20 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Neue pyridaziniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide und algizide mittel |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| FI895821A7 (fi) * | 1988-12-07 | 1990-06-08 | The Wellcome Foundation Ltd | Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| WO2008096746A1 (ja) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | スピロ化合物およびその用途 |
| HK1246294A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2018-09-07 | 广东衆生药业股份有限公司 | 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2511366A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
-
1983
- 1983-01-21 FR FR8300954A patent/FR2539741A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-12 AU AU23236/84A patent/AU563160B2/en not_active Ceased
- 1984-01-12 CA CA000445186A patent/CA1217490A/en not_active Expired
- 1984-01-13 MA MA20228A patent/MA20007A1/fr unknown
- 1984-01-16 US US06/570,832 patent/US4624952A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-16 GR GR73515A patent/GR79766B/el unknown
- 1984-01-16 PT PT77966A patent/PT77966B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-17 ZA ZA84342A patent/ZA84342B/xx unknown
- 1984-01-17 ES ES528921A patent/ES8407040A1/es not_active Expired
- 1984-01-18 EP EP84400101A patent/EP0114770B1/en not_active Expired
- 1984-01-18 AT AT84400101T patent/ATE28453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 IE IE102/84A patent/IE56569B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 DE DE8484400101T patent/DE3464909D1/de not_active Expired
- 1984-01-19 CS CS84424A patent/CS242894B2/cs unknown
- 1984-01-19 DD DD84259497A patent/DD216014A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 HU HU84246A patent/HU191586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 DK DK25684A patent/DK25684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-20 PL PL1984245836A patent/PL143224B1/pl unknown
- 1984-01-20 IL IL70740A patent/IL70740A/xx unknown
- 1984-01-20 NZ NZ206906A patent/NZ206906A/en unknown
- 1984-01-20 YU YU00103/84A patent/YU10384A/xx unknown
- 1984-01-20 FI FI840238A patent/FI79537C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 KR KR1019840000249A patent/KR910000640B1/ko not_active Expired
- 1984-01-20 SU SU843696574A patent/SU1342415A3/ru active
- 1984-01-20 PH PH30134A patent/PH21060A/en unknown
- 1984-01-20 NO NO840214A patent/NO159170C/no unknown
- 1984-01-20 OA OA58210A patent/OA07638A/xx unknown
- 1984-01-21 JP JP59009383A patent/JPS59137469A/ja active Pending
- 1984-01-21 EG EG40/84A patent/EG16212A/xx active
-
1989
- 1989-01-11 SG SG21/89A patent/SG2189G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| FI112477B (fi) | Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| CA2053640C (en) | Quinoline derivatives | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CS242894B2 (en) | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core | |
| JPS6136282A (ja) | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| PL152117B1 (en) | Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives | |
| EP1023291B1 (en) | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| PL118308B1 (en) | Process for preparing novel 6-aryl-s-triazolo/4,3-a/-pyrido/2,3-f/-1,4-diazepinesdo/2,3-ehf/-1,4-diazepinov | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| US4499092A (en) | Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| US4104385A (en) | Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| JPH05230008A (ja) | ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体 | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2747991C1 (ru) | Тетрагидропиранил амино-пирролопиримидинон и способы его применения | |
| US4010159A (en) | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines and methods for their preparation | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| US4321377A (en) | Substituted-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| JP2597731B2 (ja) | Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法 | |
| CZ282959B6 (cs) | Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující |