CZ282959B6 - Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující - Google Patents

Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ282959B6
CZ282959B6 CZ932918A CZ291893A CZ282959B6 CZ 282959 B6 CZ282959 B6 CZ 282959B6 CZ 932918 A CZ932918 A CZ 932918A CZ 291893 A CZ291893 A CZ 291893A CZ 282959 B6 CZ282959 B6 CZ 282959B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
benzothiazole
derivative
group
compound
Prior art date
Application number
CZ932918A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291893A3 (en
Inventor
Mireille Sevrin
Claude Morel
Michel Mangane
Pascal George
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ291893A3 publication Critical patent/CZ291893A3/cs
Publication of CZ282959B6 publication Critical patent/CZ282959B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Diffracting Gratings Or Hologram Optical Elements (AREA)
  • Weting (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .sub..n.znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo amino-skupinu obecného vzorce -NR.sub.4.n.R.sub.5.n., ve kterém R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.každý nezávisle jeden na druhém atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, allylovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu, nebo také -NR.sub.4.n.R.sub.5 .n.znamená heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, Y znamená thienylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou a X znamená atom vodíku nebo atom halogenu. Tyto sloučeniny mají terapeutické použití. Je popsán způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, obsahující tyto sloučeniny.ŕ

Description

Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové, způsobu jeho přípravy a farmaceutického přípravku, který uvedený derivát obsahuje jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Nové deriváty kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové odpovídají obecnému vzorci I
(I) ve kterém
Ri znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aminoskupinu obecného vzorce -NR4R5, ve kterém R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, allylovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu, nebo také -NR4R5 znamená heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, znamená atom vodíku nebo atom halogenu a znamená thienylovou skupinu obecného vzorce IA nebo IB
(IA)
(IB) ve kterých R2 a R3 každý nezávisle jeden na druhém znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ve stavu volných bází nebo ve stavu adičních solí s kyselinami.
Obecný substituent Ri výhodně znamená methylamino-skupinu.
Tyto sloučeniny mohou být podle vynálezu připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem.
- 1 CZ 282959 B6
Reakční schéma
(i. R, -
-nr4r5)
-2CZ 282959 B6
2-Thienylimidazo/2,l-b/benzothiazoI obecného vzorce II, ve kterém X aY mají výše uvedené významy, se uvede v reakci s Ν,Ν-dimethylglyoxamidem (který se připraví in šitu za použití 2,2diethoxy-N,N-dimethylacetamidu postupem, který je popsán v patentové přihlášce EP-251 859) v protickém rozpouštědle, jakým je kyselina octová, při teplotě 20 až 80 °C.
alfa-Hydroxyacetamidový derivát obecného vzorce III se potom uvede v reakci s polyhalogenidem kyseliny sírové nebo fosforečné, například thionylchloridem nebo oxychloridem fosforečným, nebo s libovolným jiným ekvivalentním činidlem, v inertním rozpouštědle, například v chlorovaném nebo etherovém rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 80 °C, za vzniku odpovídajícího alfa-halogenacetamidového derivátu, načež se tento posledně uvedený derivát uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je jednoduchý nebo komplexní hydrid alkalického kovu, například borhydrid sodný nebo draselný, v protickém rozpouštědle, například v alifatickém alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, nebo v inertním rozpouštědle mísitelném s vodou, jakým je například dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě -40 až 40 °C, nebo se posledně uvedený derivát uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je simatan nebo dithioničitan alkalického kovu, například simatan nebo dithioničitan sodný, nebo také s hydroxymethylsulfoxylátem sodným (Rongalite) v inertním rozpouštědle, například v chlorovaném rozpouštědle, jakým je dichlormethan, případně v přítomnosti inertního korozpouštědla mísitelného s vodou, jakým je například N,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, při teplotě 20 až 40 °C.
Tímto způsobem se získá 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid obecného vzorce IV, který odpovídá obecnému vzorci I, ve kterém R[ znamená skupinu vzorce -N(CH3)2.
Tato sloučenina může být případně převedena na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R] znamená hydroxy-skupinu, hydrolýzou za použití silné báze, jakou je například hydroxid sodný, v protickém rozpouštědle, například v 2-methoxyethanolu, v přítomnosti vody.
V případě, že je zapotřebí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená skupinu obecného vzorce -NR4R5 jinou než je skupina -N(CH3)2, potom se kyselina obecného vzorce I, ve kterém R] = OH, uvede v reakci s Ν,Ν-karbonyldiimidazolem, v inertním rozpouštědle, například v chlorovaném nebo etherovém rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C, za vzniku odpovídajícího imidazolidu a nakonec se tento imidazolid uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR4R5 (ve kterém R4 a R3 mají výše uvedené významy) při teplotě 0 až 25 °C.
Kyselina obecného vzorce I, ve kterém R] znamená hydroxy skup inu, může byl případně převedena o sobě známými způsoby na ester (obecný vzorec I, ve kterém Ri znamená -Oalkylovou skupinu).
Výchozí 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazoly obecného vzorce II mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v Khim. Geterotsikl. Soedin., 9, 12711274(1972).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Tyto příklady zahrnují přípravu některých sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury připravených sloučenin byly potvrzeny výsledky elementární mikroanalýzy a infračervené a nukleární magnetickorezonanční spektroskopie. Čísla uvedená v závorkách u jednotlivých příkladů slouží k identifikaci sloučenin, připravených v příkladech, v dále zařazené tabulce, kde jsou tato čísla uvedena v prvním sloupci této tabulky.
-3 CZ 282959 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č. 5) N,N-Dimethyl-2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
1.1 alfa-Hydroxy-N,N-dimethyl-2-(5-methylthien-2-yl)imidazo-/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
V baňce o obsahu 1000 ml se smísí 30 g (0,171 molu) 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu a 460 ml kyseliny octové, získaný roztok se ohřeje na teplotu 45 až 50 °C a k takto zahřátému roztoku se po kapkách přidá 4,6 ml 36 % kyseliny chlorovodíkové (tj. 1,65 g nebo 0,045 ekv.). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 45 až 50 °C. K reakční směsi se potom přidá 14 g (0,171 molu) octanu sodného a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 45 až 50 °C, načež se k ní v jediné dávce přidá 15,4 g (0,057 molu) 2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,lb/benzothiazolu a směs se ještě míchá při teplotě 50 až 55 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku, pevný zbytek se vyjme vodou a dichlormethanem. Nerozpustný zbytek se oddělí filtrací a oddělí se organická fáze, která se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Získá se 15,6 g požadované sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
1.2 alfa-Chlor-N,N-dimethyl-2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidhydrochlorid
K. 15,6 g (0,0747 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-2(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidu se přidá 34,8 ml (nebo 57,1 g, tj. 0,48 molu) thionylchloridu ve 200 ml dichlormethanu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu odpaří za sníženého tlaku, načež se provede dvojí strhávání toluenem za sníženého tlaku. Izoluje se získaný pevný podíl, který se vysuší za vakua v přítomnosti peciček hydroxidu draselného. Získá se 17,8 g pevné kaštanově hnědě zbarvené látky, která se jako taková použije v následujícím reakčním stupni.
1.3 N,N-Dimethyl-2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
K roztoku 40 g (0,0938 molu) a-chlor-N,N-dimethyl-2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,lb/benzothiazol-3-acetamid-hydrochloridu ve 1200 ml dichlormethanu se přidá 43,6 g (0,283 molu) produktu Rongalite, načež se tato směs míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Získaná suspenze se zfiltruje, pevný podíl se promyje dichlormethanem a organická fáze (pH = 1) se promývá 500 ml 0,N hydroxidu sodného až k dosažení pH vyššího než 10 a potom ještě nasyceným vodným roztokem chloridu sodného k dosažení neutrální reakce. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se béžově zbarvený pevný produkt, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. Získá se 23,9 g pevného produktu bílé barvy.
Teplota tání: 216 až 218 °C.
-4CZ 282959 B6
Příklad 2 (sloučenina č. 11)
Kyselina 2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octová
V baňce o obsahu 1 litru se smísí 23,8 g (0,067 molu) N,N-dimethyl-2-(5-methylthien-2yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidu a 450 ml 2-methoxyethanolu a tato směs se míchá a zahřívá na olejové lázni na teplotu 130 °C až do okamžiku, kdy je již rozpuštěn veškerý pevný podíl. Potom se za tepla opatrně přidá roztok 13,4 g (0,335 molu) pecičkového hydroxidu sodného v 70 ml vody a potom po 30 minutách se přidá další podíl roztoku 13,4 g (0,335 molu) pecičkového hydroxidu sodného v 70 ml vody, načež se uvedené zahřívání udržuje ještě po dobu 7 hodin a 30 minut a průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 20 °C, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, aniž by se překročila teplota 60 °C. Ke zbytku se přidá 1200 ml vody, nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací a k filtrátu se přidá 150 ml kyseliny octové k dosažení pH = 4. Získá se sraženina žluté barvy, která se za chlazení na teplotu blízkou 5 °C míchá po dobu 30 minut. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou a potom ještě diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě blízké 60 °C. Získá se 17,5 g sloučeniny a 1,65 g (0,005 molu) této sloučeniny se přečistí rekrystalizací z 250 ml vroucího methanolu. Izoluje se 1,1 g pevného produktu světležluté barvy.
Teplota tání: 255 až 259 °C.
Příklad 3 (sloučenina č. 1) 2-(5-Methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
Smísí se 1,6 g (0,005 molu) kyseliny 2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové a 0,85 g (0,005 molu) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na ledu, načež se k ní přidá přebytek amoniaku v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -10 °C a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a filtrací se oddělí pevný podíl, který se promývá vodou až do neutrální reakce a potom ještě ethanolem a nakonec diethyletherem. Po rekrystalizací z methanolu se získá 1 g béžové zbarvené sloučeniny.
Teplota tání: 243 až 245 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 4) 2-(5-Methylthien-2-yl)-N-propylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
Smísí se 1,6 g (0,005 molu kyseliny 2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové a 0,85 g (0,005 molu) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut. Ke směsi se potom přidá roztok 3 g (0,05 molu) propylaminu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, sloučenina se oddělí filtrací, promyje vodou do neutrální reakce a potom ještě ethanolem a nakonec diethyletherem a přečistí rekrystalizací z methanolu. Získá se 1,1 g světležlutého pevného produktu.
Teplota tání: 204 až 206 °C.
Příklad 5 (sloučenina č. 12)
Ethyl-2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetát
Z 1,65 g (0,005 molu) kyseliny 2-(5-methylthien-2-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové se zahříváním v ethanolu pod zpětným chladičem k varu po dobu 6 hodin a v přítomnosti kyseliny sírové připraví odpovídající ethylester. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 a po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá pevný produkt béžové barvy.
Teplota tání: 124 až 126 °C.
Příklad 6 (sloučenina č. 18) N,N-Dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
6.1 alfa-Hydroxy-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,1 -b/benzothiazol-3acetamid
V baňce o obsahu 1000 ml se smísí 40,7 g (0,232 molu) 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu a 630 ml kyseliny octové, načež se získaný roztok zahřeje na teplotu 50 °C a k takto ohřátému roztoku se po kapkách přidá 6,3 ml (0,06 molu) 36 % kyseliny chlorovodíkové, načež se vmíchání při teplotě 50 °C pokračuje po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 19 g (0,232 molu) octanu sodného a směs se míchá po dobu 15 minut, načež se v jediné dávce přidá 22 g (0,077 molu) 2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazolu a zahřívání na teplotu 50 °C se udržuje ještě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a při teplotě nižší než 50 °C, zbytek se vyjme dichlormethanem a vodou, pH se nastaví vodným amoniakem na hodnotu 9, oddělí se organická fáze, která se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 31 g olejovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
6.2 alfa-Chlor-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidhydrochlorid
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 31 g (0,077 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-2-(2,5dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidu, 150 ml dichlormethanu a 2 ml N,Ndimethylformamidu a k obsahu baňky se potom zavede roztok 58 ml (0,77 molu) thionylchloridu ve 100 ml dichlormethanu a získaná směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 6 hodin. Potom se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu, načež se provede dvojí strhávání toluenem za sníženého tlaku a rozpouštědla se odpaří za hlubokého vakua až do konstantní hmotnosti rezultujícího produktu, který má formu oleje, který postupně krystalizuje.
Výtěžek: 34 g.
6.3 N,N-Dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,1 -b/benzothiazol-3-acetamid
Smísí se 34 g (0,077 molu) alfa-chlor-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2.1b/benzothiazol-3-acetamidhydrochloridu v 500 ml dichlormethanu s 36,9 g (0,24 molu) produktu Rongalite a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Organická fáze se oddělí dekantací, pevný zbytek se promyje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným
-6CZ 282959 B6 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá 22 g pevného produktu.
Po rekrystalizaci z ethanolu a zpracování rozemletým dřevěným uhlím se nakonec získá 17 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 194 až 195 °C.
Příklad 7 (sloučenina č. 23)
Kyselina 2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octová
Do baňky o obsahu 1000 ml se zavede 14 g (0,0379 molu) N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidu a 350 ml 2-methoxyethanolu, načež se získaný roztok zahřeje na teplotu 100 °C a k takto ohřátému roztoku se přidá 25 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného (0,189 molu), směs se zahřívá na teplotu varu po dobu 30 minut, načež se přidá ještě 25 ml 30 % hydroxidu sodného a uvedené zahřívání se udržuje po dobu 4 hodin. Znovu se přidá 25 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá ještě po dobu 3 hodin. Potom se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 500 ml vody, nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací a pH filtrátu se nastaví na hodnotu 4 kyselinou octovou. Získá se žlutá sraženina, která se oddělí filtraci a promyje vodou a potom diethyletherem. Po krystalizaci z methanolu se získá 9 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 249 až 250 °C.
Příklad 8 (sloučenina č. 14)
2-(2,5-Dimethylthien-3-yl)-N-methylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
Smísí se roztok 1,5 g (0,0044 molu) kyseliny 2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu s 0,85 g (0,005 molu) N,N-karbonyldiimidazolu a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 30 minut. Roztok, který se stal čirým, se ochladí na teplotu 0 °C a takto ochlazeným roztokem se vede proud methylaminu po dobu 30 minut. Reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu okolí a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 10 ml vody a extrahuje dichlormethanem. Oddělí se organická fáze, která se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po krystalizaci zbytku z ethylacetátu se nakonec získá 1 g světležlutých krystalů.
Teplota tání: 238 až 239 °C.
Příklad 9 (sloučenina č. 12)
6-Chlor-N,N-dimethv 1-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid
9.1 6-Chlor-alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,1 -b/benzothiazol-3acetamid
Směs 27 g (0,153 molu) 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu, 4 ml (0,04 molu) 36 % kyseliny chlorovodíkové a 200 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá 12,56 g (0, 153 molu) octanu sodného a v zahřívání se pokračuje po dobu 15 minut, načež se přidá 15 mg (0,0479 molu) 6-chlor-2-(2,5-dimethylthien-3yl)imidazo/2,l-b/benzothiazolu a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 6 hodin. Kyselina octová se odstraní destilací za sníženého tlaku, zbytek se vyjme směsí vody a dichlormethanu a přidá se amoniak, načež se oddělí organická fáze, která se promyje a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 18 g olejovitého produktu, který krystalizuje.
9.2. 6-Chlor-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamid.
Směs 18 g (0,0431 molu) 6-chlor-alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidu, 31 ml (0,43 molu) thionylchloridu, 2 ml N,N-dimethylformamidu a 100 ml dichlormethanu se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme diethyletherem, pevný podíl se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 21 g alfa,6dichlor-N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethylthien-3-yl)imidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidu, který se redukuje 21 g (0,136 molu) produktu Rongalite ve 300 ml dichlormethanu při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Kapalný podíl se oddělí dekantací, pevný podíl se promyje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se olej, který krystalizuje. Získané krystaly se rekrystalizují z acetonitrilu. Nakonec se izoluje 14,4 g žlutých jehliček.
Teplota tání: 202 až 203 °C.
Následující tabulka ilustruje chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. Všechny tyto sloučeniny jsou ve stavu bází.
Tabulka
(IB)
-8CZ 282959 B6
č. Ri Y R2 r3 X T.t. (°C)
1 -nh2 IA -ch3 H 243 až 245
2 -NH-CHj IA -ch3 H 271 až 273
3 -NH-CH2CH3 IA -ch3 H 246 až 248
4 -nh-ch2ch2ch3 IA -ch3 H 204 až 206
5 -N(CH3)2 IA -ch3 H 216 až 218
6 -N(CH3)-CH2CH2CH3 IA -ch3 H 154 až 156
7 -N(CH3)-CH2CH=CH2 LA -ch3 H 146 až 148
8 -N(CH2CH3)-CH2CH2CH3 IA -ch3 H 125 až 127
9 -N(CH2CH3)2 IA -ch3 H 153 až 155
10 1 0 IA -ch3 - H 262 až 264
11 -OH IA -ch3 H 255 až 259
12 -O-CH2CH3 IA -ch3 - H 124 až 126
13 -nh2 IB -ch3 -ch3 H 258 až 259
14 -nh-ch3 IB -ch3 -ch3 H 238 až 239
15 -nh-ch2ch3 IB -ch3 -ch3 H 162 až 163
16 -nh-ch2ch2ch3 IB -ch3 -ch3 H 176 až 177
17 -nh-ch2ch2-o-ch3 IB -ch3 -ch3 H 126 až 127
18 -N(CH3)2 IB -ch3 -ch3 H 194 až 195
19 -nh-ch3 IB -ch3 -ch3 6-C1 233 až 234
20 -nh-ch2ch2ch3 IB -ch3 -ch3 6-C1 217až218
21 -N(CH3)2 IB -ch3 -ch3 6-C1 202 až 203
22 -N(CH3)2 IB -ch3 -ch2ch2ch3 H 194 až 195
23 -OH IB -ch3 -ch3 H 249 až 250
24 -Ό IB -ch3 -ch3 6-C1 >260
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci látek s terapeutickou účinností.
Studium membránové vazby kreceptorům omega! (benzodiazepinové receptory typu 1) a receptorům omega2 (benzodiazepinové receptory typu 2)
Afinita sloučenin k receptorům omegai mozečku a k receptorům omega2 míchy byla stanovena ío za použití varianty metody popsané S. Z. Langerem a S. Arbilla v Fund. Clin. Pharmacol., 2.
159-170 (1988), přičemž se jako radiačně značený ligand použije 3H-flumazenil namísto 3H-diazepamu. Tkáň mozečku nebo míchy se homogenizuje po dobu 60 sekund ve 120 resp. 30 objemech ledově chladného pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KC1), načež se po zředění 1 : 3 získaná suspenze inkubuje s 3H-flumazenilem (specifická aktivita
78 Ci/mmol, New England Nuclear) v koncentraci 1 nM a s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu ve finálním objemu 525 μΐ. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 0 °C se vzorky za vakua zfiltrují přes filtry Whatman GF/B a bezprostředně promyjí ledově chladným pufrem. Specifická vazba 3H-flumazenilu se stanoví v přítomnosti diazepamu, který není radiačně značen a který má koncentraci 1 μΜ. Získané údaje se analyzují obvyklými metodami a vypočte se koncentrace CI50, což je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby 3H-flumazenilu. Hodnoty CL0 sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 1000 nm.
-9CZ 282959 Β6
Studium antikonvulzní účinnosti
Účinnost vůči maximálním konvulzím, indukovaným u myší elektrickým šokem nebo injekcí pentetrazolu
Protokol tohoto testu je popsán E. A. Swinyard-em a J. H. Woodhead-em v Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).
minut po intraperitoneálním podání testované sloučeniny se zaznamená počet myší majících konvulze (natahování zadních tlapek), a to jednak bezprostředně po aplikaci elektrického proudu (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) pomocí transkomeální elektrody a jednak v průběhu 30 minut, které následují po subkutánní injekci pentetrazolu (125 mg/kg). Získané výsledky se vyjádří jako hodnota DA5o, což je dávka, která chrání 50 % pokusných zvířat a která je vypočtena metodou J.
T. Lichtfielda aF. Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) z 3 nebo 4 dávek podaných každé skupině po 8 až 10 pokusných zvířatech. Hodnoty DA50 sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 100 mg/kg (intraperitoneální podání).
Účinnost vůči konvulzím indukovaným u myší isoniazidem
Vlastní účinnost sloučenin podle vynálezu se stanoví na základě doby latence uplynulé před zjištěním konvulzí indukovaných subkutánním podáním isoniazidu (800 mg/kg) provedeným současně s intraperitoneálním podáním testované sloučeniny postupem podle protokolu popsaného G. Perrault-em, E. Morel-em, D. Sanger-em a B. Zivkovic-em v Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (188). Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota DA50, což je dávka, která produkuje 50 % maximálního účinku vzhledem ke kontrolní skupině pokusných zvířat, stanovená ze 3 nebo 4 dávek podaných každé skupině po 8 až 10 myších. Hodnoty DA50 sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 50 mg/kg pro intraperitoneální podání, přičemž u některých sloučenin může maximální účinek dosahovat až hodnoty 350 %.
Studium anxiolytické účinnosti
Anxiolytická účinnost se vyhodnocuje u krys za použití testu známého jako konflikt při přijímání nápoje a provedeného metodou popsanou J. R. Vogel-em, B. Beer-em a D. E-Clody-m v Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Po 48 hodinové vodní dietě se krysa umístí do komůrky izolované od hluku a vybavené pipetou naplněnou vodou, která je spojena s anxiometrem, udělujícím kryse po každých 20 stlačení jazykem lehký elektrický šok. Počet udělených elektrických šoků se automaticky zaznamenává po dobu 3 minut a tento počet umožňuje stanovit anxiolytickou účinnost testovaných sloučenin. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální účinná dávka DEM (dose efficace minimale), což je dávka, která produkuje významné zvýšení počtu udělených šoků vzhledem k počtu šoků zaznamenaných u kontrolní skupiny zvířat. Hodnoty DEM sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 100 mg/kg pro intraperitoneální nebo perorální podání.
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny vytěsňují in vitro 3H-flumazenil z jeho specifických vazebných míst v úrovni mozečku a míchy. Tyto sloučeniny tudíž mají afinitu k místům omegai aomega2 (receptory benzodiazepinového typu 1 a typu 2) situovaných v úrovni makromolekulárního komplexu míst GABAa v rámci chloridových kanálků omega.
In vivo se tyto sloučeniny chovají jako kompletní nebo částeční agonisté nebo jako antagonisté vůči uvedeným receptorům. Tyto sloučeniny mají antikonvulzní a anxiolytickou účinnost a jsou tudíž použitelné pro léčení onemocnění sdružených s poruchami GABA-ergního přenosu, jakými jsou stavy úzkosti, poruchy spánku, epilepsie, spasticita, kontraktura svalů, poruchy poznání, poruchy spojené s odříkáním alkoholu a podobně.
- 10CZ 282959 B6
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány společně s příslušnými pomocnými farmaceutickými látkami do galenických forem vhodných pro enterální nebo parenterální podání, například ve formě tablet, dražé, že latinových tobolek, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí, atd., ve kteiých se sloučeniny podle vynálezu budou nacházet v množství umožňujícím denní podání 1 až 1 000 mg účinné látky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1 -b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce I
    R (I) ve kterém
    Ri znamená hvdroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aminoskupinu obecného vzorce -NR4R5, ve kterém R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, allylovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu, nebo také -NR4R5 znamená heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
    X znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
    Y znamená thienylovou skupinu obecného vzorce IA nebo IB nebo (IB) ve kterých R2 a R3 znamenaj í každý nezávisle přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve stavu volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzthiazol-3-octové podle nároku 1 obecného vzorce Ia
    - 11 CZ 282959 B6 R1 (Ia) ve kterém
    Ri znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aminoskupinu obecného vzorce -NR4R5, ve kterém R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo allylovou skupinu, nebo také -NR4R5 znamená heterocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, ve stavu volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  3. 3. Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená methylamino-skupinu a X a Y mají významy uvedené v nároku I.
  4. 4. Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové podle nároku 2 obecného vzorce Ia, ve kterém Ri znamená methylamino-skupinu.
  5. 5. Způsob přípravy derivátu kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se 2-thienylimidazo/2,I-b/benzothiazol obecného vzorce II (Π) ve kterém X a Y mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s N,N-dimethylglyoxamidem v protickém rozpouštědle při teplotě 20 až 80 °C, načež se takto získaný alfa-hydroxyacetamidový derivát obecného vzorce III (III) uvede v reakci s polyhalogenidem kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 80 °C za vzniku odpovídajícího alfa-halogenacetamidového derivátu, načež se tento posledně uvedený derivát uvede v reakci buď s redukčním činidlem,
    - 12CZ 282959 B6 jakým je jednoduchý nebo komplexní hydrid alkalického kovu, v protickém rozpouštědle, nebo v inertním rozpouštědle mísitelném s vodou, při teplotě -40 až 40 °C, nebo s redukčním činidlem, jakým je simatan nebo dithioničitan alkalického kovu, nebo také s hydroxymethylsulfoxylátem sodným, v inertním rozpouštědle, případně v přítomnosti inertního korozpouštědla mísitelného s vodou, při teplotě 20 až 40 °C za vzniku N,N-dimethyl-2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3acetamidového derivátu obecného vzorce IV (IV) který odpovídá obecnému vzorci I, ve kterém Ri znamená skupinu vzorce -N(CH3)2, načež se případně tato sloučenina převede na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená hydroxyskupinu, hydrolýzou za použití silné báze, a
    a) v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu vzorce -NR4R5 jinou než -N(CH3)2, uvede se kyselina obecného vzorce I, ve kterém R| znamená hydroxy-skupinu, v reakci s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 50 °C za vzniku odpovídajícího imidazolidu, načež se tento posledně uvedený produkt uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR4R5, ve kterém R4 aR5 mají významy uvedené v nároku 1, při teplotě 0 až 25 °C, nebo se
    b) v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxy-skupinu mající význam uvedený v nároku 1, provede esterifikace kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R| znamená hydroxy-skupinu.
  6. 6. Způsob přípravy derivátu kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce la podle nároku 2, vyznačený tím, že se 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol obecného vzorce Ila uvede v reakci s Ν,Ν-dimethylglyoxamidem v protickém rozpouštědle při teplotě 20 až 80 °C, načež se takto získaný alfa-hydroxyacetamidový derivát obecného vzorce lila (lila)
    - 13 CZ 282959 B6 uvede v reakci s polyhalogenidem kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 80 °C za vzniku odpovídajícího alfa-halogenacetamidového derivátu, načež se posledně uvedený derivát uvede v reakci buď s redukčním činidlem, jakým je jednoduchý nebo komplexní hydrid alkalického kovu, v protickém rozpouštědle, nebo v inertním rozpouštědle mísitelném s vodou, při teplotě -40 až 40 °C, nebo s redukčním činidlem, jakým je simatan nebo dithioničitan alkalického kovu, nebo také s hydroxymethylsulfoxylátem sodným, v inertním rozpouštědle, případně v přítomnosti inertního korozpouštědla mísitelného s vodou, při teplotě 20 až 40 °C za vzniku N,N-dimethyl-2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-acetamidového derivátu obecného vzorce IVa, (IVa) který odpovídá obecnému vzorci Ia, ve kterém Ri znamená skupinu vzorce -N(CH3)2, načež se případně tato sloučenina převede na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená hydroxyskupinu, hydrolýzou za použití silné báze, a
    a) v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém Ri znamená skupinu vzorce -NR4R5 jinou než -N(CH3)2, uvede se kyselina obecného vzorce Ia, ve kterém Ri znamená hydroxy-skupinu, v reakci s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 50 °C za vzniku odpovídajícího imidazolidu, načež se tento posledně uvedený produkt uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR4R5, ve kterém R4 aR5 mají významy uvedené v nároku 2, při teplotě 0 až 25 °C, nebo se
    b) v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce IA, ve kterém Ri znamená alkoxy-skupinu mající význam uvedený v nároku 2, provede esterifikace kyseliny obecného vzorce Ia, ve kterém R| znamená hydroxy-skupinu.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 3 buď samotný, nebo ve směsi s pomocnými látkami.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje derivát kyseliny 2-thienyIimidazo/2,l-b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce Ia podle nároků 2 nebo 4 buď samotný, nebo ve směsi s pomocnými látkami.
CZ932918A 1992-12-30 1993-12-29 Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující CZ282959B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9215889A FR2699921B1 (fr) 1992-12-30 1992-12-30 Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291893A3 CZ291893A3 (en) 1994-07-13
CZ282959B6 true CZ282959B6 (cs) 1997-11-12

Family

ID=9437257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932918A CZ282959B6 (cs) 1992-12-30 1993-12-29 Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5418248A (cs)
EP (1) EP0605295A1 (cs)
JP (1) JPH06234770A (cs)
KR (1) KR0140846B1 (cs)
CN (1) CN1036009C (cs)
AU (1) AU666790B2 (cs)
CA (1) CA2112555A1 (cs)
CZ (1) CZ282959B6 (cs)
FI (1) FI935915A (cs)
FR (1) FR2699921B1 (cs)
HU (1) HUT70409A (cs)
IL (1) IL108225A (cs)
NO (1) NO934881L (cs)
NZ (1) NZ250579A (cs)
PL (1) PL301680A1 (cs)
SK (1) SK149393A3 (cs)
TW (1) TW257764B (cs)
ZA (1) ZA939760B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3783497A (en) * 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
EP2218464A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724566D0 (en) * 1987-10-20 1987-11-25 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4896863A (en) * 1988-05-26 1990-01-30 Tim Riplinger System having material dispensing and wind up device with guide
JP2726999B2 (ja) * 1988-06-22 1998-03-11 日研化学株式会社 イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
AP401A (en) * 1992-03-12 1995-08-29 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2699921A1 (fr) 1994-07-01
HUT70409A (en) 1995-10-30
FI935915A (fi) 1994-07-01
NO934881D0 (no) 1993-12-29
TW257764B (cs) 1995-09-21
AU5276293A (en) 1994-07-14
CA2112555A1 (en) 1994-07-01
FR2699921B1 (fr) 1995-02-10
CZ291893A3 (en) 1994-07-13
CN1036009C (zh) 1997-10-01
IL108225A0 (en) 1994-04-12
EP0605295A1 (fr) 1994-07-06
FI935915A0 (fi) 1993-12-29
ZA939760B (en) 1994-08-18
KR0140846B1 (ko) 1998-06-15
CN1096029A (zh) 1994-12-07
PL301680A1 (en) 1994-07-11
NO934881L (no) 1994-07-01
KR940014415A (ko) 1994-07-18
AU666790B2 (en) 1996-02-22
IL108225A (en) 1997-04-15
SK149393A3 (en) 1995-02-08
HU9303785D0 (en) 1994-04-28
US5418248A (en) 1995-05-23
JPH06234770A (ja) 1994-08-23
NZ250579A (en) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2312885C (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
EP2491045B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CA3182595A1 (en) Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof
EP2699581B1 (en) 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
FI62088B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter
JPH05202063A (ja) イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
CZ282959B6 (cs) Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
WO2001003644A2 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
PL118018B1 (en) Process for preparing novel 2,6-bis/aminoacyloamino/-benzo/1,2-d:5,4-d'/-bisthiazoles and 2-amino-6-/aminoacyloamino/-benzo/1,2-d:5,4-d'/-bisthiazoleseh:5,4-deh/-bistiazolejj i 2-amino-6-/aminoaciloamino/-benzo/1,2-deh:5,4-deh/bistiazolejj
DD220307A5 (de) Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen
JP2597731B2 (ja) Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法
AU2012244614B2 (en) 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
FR2700544A1 (fr) Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2707987A1 (fr) Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique .